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Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica - HIAE Centro de Hematologia de São Paulo - CHSP Síndromes Hemorrágicas CURSO DE RESIDÊNCIA.

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1 Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica - HIAE Centro de Hematologia de São Paulo - CHSP Síndromes Hemorrágicas CURSO DE RESIDÊNCIA MÉDICA E PÓS-GRADUAÇÃO ONCOLOGIA - HEMATOLOGIA HIAE

2 SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA Hemodinâmico Vascular Plaquetário Coagulação Fibrinolítico Inibidores

3 Hemodinâmico Fator Vascular Plaquetário Coagulação Fibrinólise Inibidores Anticoagulantes Hemorragia Equilíbrio (Hemostasia ) Trombose SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA

4 Fator Va PDGF Fibrinogenio Heparinase Tromboxane A2 FvW Fibronectina 1. ADESÃO 3. AGREGAÇÃO 2. ATIVAÇÃO/SECREÇÃO HEMOSTASIA PRIMÁRIA Formação do Trombo: adesão ativação agregação

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7 Célula que expressa FT Fase de propagação Va VIIIa Xa XII IIa VVa VIII/ FvW VIIIa plaqueta II IIaXI Xla X Xa IX Plaqueta ativada IXa TF Vlla Fase de Iniciação

8 Figure 1 Clotting cascade: calcium ions; phospholipids (PL); and a substrate SYMBOL. TF, tissue factor; PK, prekallikrein; HMWK, high- molecular-weight kininogens. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February End'othelium F XI F IX F XIIF XIIa F Xla PK HMWK TF F Vlla F Vll Ca++ PL Ca++ PL Extrinsic X-ase Complex Intrinsic X-ase Complex F lXa F VlIlaF Vlll F Xa F X F V F Va Ca++ PL Prothrombin Thrombin F Xlll Prothrombinase Complex Fibrinogen Fibrin polymer Crosslinked Fibrin F Xllla TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR

9 Figure 2 Clotting pathway inhibitors and fibrinolytic system. SYMBOL, inhibitors; activators. FPA, fibrinopeptide A; FPB, fibrinopeptide B; tPA, tissue plasminogen activator; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; PAI-2, plasminogen activator inhibitor 2; TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February SYMBOL F Vllla F Va Prothrombin Thrombin Thrombomodulin Antithrombin III Heparan Sulfate Fibrinogen Fibrin monomer FPA FPB Fibrin polymer Fragment X.Y.D.E Fragment X.Y.E Crosslinked Fibrin D-Dimer Plasmin Alpha-2-antiplasmin TAFI Plasminogen Urokinase t-PA PAI-2 PAI-1 Protein S Protein C

10 Outras Causas Transfusão Maciça Hiperesplenismo Destruição Destruição Produção Produção Deficiência da MO Eritropoiese Ineficaz Não Imunológica Imunológica AplasiaQTRTInfecçãoToxinaDrogasInfiltração Anemia Megaloblástica CIVDPTTSHUVasculitesCEC Drogas(TIH) AloImune Auto Imune P Neonatal PPT PTILESLPHIVHCV TROMBOCITOPENIA Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina. Trombocitopenias Hereditárias

11 Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia Em amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46 casos (0,1%). A avaliação microscópica do esfregaço a fresco (sem anticoagulante) é útil para identificar a PTCP. –Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7):

12 A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa contagem de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela aglutinação in vitro das plaquetas na presença de auto- anticorpos plaquetários e anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha no reconhecimento desta alteração pode resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos inapropriados. - Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3): Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia

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16 Trombocitopenia Imune Diagnóstico de exclusão Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias Exame físico normal exceto sinais de sangramento PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Infecção

17 Trombocitopenia Imune secundária Auto-imune: Lupus (LES) Sindrome do anticorco anti- fosfolípides (SAFI) Dç. Tireoidiana Imune (Graves) Sindrome de Evans Dçs. Linfoproliferativas: LLC LÑH Macroglobulinemia de Waldenstron Infecções: HIV HCV H.Pylori Dengue

18 References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16: McMillan R, et al. Blood. 2004;103: As plaquetas são prematuramente destruídas sendo fagocitadas no baço Os receptores Fc dos macrófagos ligam-se a anticorpos na superfície das plaquetas Autoanticorpos (imunoglobulinas) revestem a superfície das plaquetas Produção inadequada das Plaquetas 1-4 Destruição das Plaquetas 1,2 Patogênese da PTI O turnover das plaquetas pode estar diminuído, mesmo com níveis de TPO normais Os megacariócitos são destruído ou apresentam maturação prejudicada Autoanticorpos se ligam a megacariócitos na medula óssea.

19 P P P P Medula Óssea Sangue Periférico Megacariócito Plaqueta SRE Autoanticorpo plaquetário Macrófago Fisiopatologia da PTI

20 MO – PTI X 10

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22 MO – PTI X 50

23 MO – PTI X 100

24 Achados Clínicos e Evolução da PTI References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: George JN, et al. Blood. 1996;88: Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78: Cines DB, et al. Blood. 2005;106: Adultos 1-5 Crônica na maioria dos pacientesGeralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%) Não possue relação direta com outras patologias Frequentemente após infecção viral ou imunização Remissão espontânea <10%Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas Refratário em 30 – 50%Refratário em 15 – 30% Mortalidade 8 -16% (refratário); 5% de hemorragia fatal (aguda) Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo Crianças 1-5

25 Sinais e sintomas de trombocitopenia Purpura (manchas roxas) equimoses nas pernas 1 cm2 cm3 cm Escala atual: Petequias

26 RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa Sangramento anormal de mucosa Sangramento anormal e hemorragia Sinais e sintomas de trombocitopenia

27 PTI – TRATAMENTO CRIANÇA Resolução espontânea na maioria dos casos Sangramento severo é incomum (KÜhne et al, Lancet 2001) Frequência de PTI crônica 20-25% Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5% (Blanchette, 2002)

28 PTI – TRATAMENTO ADULTO Geralmente é uma condição crônica 2 Incidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, Europa 3 Afeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultas 1,3 Remissão espontânea: % Sangramento severo é incomum com cont. de plaq. > /mm 3 (Cortelazzo et al, Blood 1991) Risco de hemorragia fatal – cont. plaq. < /mm 3 0,4% ao ano em pacts < 40 anos 1,2% ao ano em pacts anos 13% ao ano em pacts > 60 anos (Cohen et al, arch Intern Med 2000) References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Chang M, et al. Blood. 2003;102: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.

29 TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO 1,2 References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Weaver CH RISCO DE HEMORRAGIA NÚMERO DE PLAQUETAS 20–50,000/mm 3 10–20,000/mm 3 <10,000/mm % 10% 21% 20

30 PTI – TRATAMENTO QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?

31 Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > /mm 3 Drogas de 1 a linha: Corticosteróides Imunoglobulina Anti-D Ig Tto. de 2 a linha: Esplenectomia Pacientes refratários: Rituximab Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol Terapias experimentais: Receptores agonistas de trombopoetina PTI – TRATAMENTO ADULTO

32 PTI – TRATAMENTO ADULTO DOSES Doses de corticoesteróides: Alta: metilprednisolona (30mg/Kg/dia)-3 dias Standard : (4 mg/kg/dia)- 7 dias ??? Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ??? Dose de IgIV: Baixa (0,8 g/kg/dia) Alta (1 g/kg/dia) Regimes de 1 a 2 dias Duração da resposta 2-4 semanas Anti-D Ig IV: Dose de mcg/kg Duração da resposta 1-5 semanas

33 Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas HEMOFILIA A: FVIII B: FIX C: FXI Severa: fator abaixo de 1% do normal. Moderada: fator entre 1 a 5% do normal. Leve: fator entre 5 a 40% do normal. Hemofilia C A hemofilia C, também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é decorrente da falta do fator XI, envolvido na via intrínseca da cascata de coagulação. É um tipo de hemofilia que costuma ser leve, mas pode assemelhar-se à hemofilia clássica. Acomete ambos os sexos. É achado frequente entre famílias judias descendentes de linhagens de judeus Asquenazi.fator XIjudeusAsquenazi Difere da hemofilia A e B pois não leva a sangramentos nas juntas. Costuma cursar com sangramentos tardios em pós-operatório. É uma doença de herança autossômica dominante.

34 Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas HEMOFILIA Alterações Laboratoriais TTPA e do fator Pesquisa de anticoagulante circulante negativa TTPA nl deficiência TTPA inibidor

35 Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO deficiência isolada de qualquer fator fibrinogênio, TP, TTPA e TT FVII : TP deficiência múltipla FV e FVIII

36 Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas Doença de von Willebrand autossômica QC variável disfunção plaquetária TS, TTPA, FVIII agregação com ristocetina FvW e do cofator da ristocetina

37 Doença de Von Willebrand Doença Autossômica Dominante; Alteração no fator VIII da coagulação, pois a subdivisão pró-coagulante é carreada pelo fator de von Willebrand (adesão plaquetária);

38 Sintomas Sangramentos de leve a moderado que variam com a intensidade da doença; Hematomas; sangramentos menstruais prolongados; sangramentos nasais; sangramentos excessivos após pequenos cortes; Gengivorragia, equimoses facéis.

39 Classificação a) Tipo 1 É o tipo mais comum, entre 60-80% dos casos; É um defeito quantitativo onde a concetração do FvW fica entre 20-50% do valor normal; Causa sangramentos de leve a moderado.

40 b) Tipo 2 É um defeito qualitativo e acomete entre 20-30% dos casos. 2A: subtipo mais comum neste caso o FvW tem dificuldade de unir-se às plaquetas e há diminuição da presença de grandes multímeros. Classificação

41 2B: o FvW tem grande afinidade de união às plaquetas, por isso diminui a circulação livre do FvW. 2M: não há ausência dos grandes multímeros porém eles não tem a mesma capacidade de ligação às plaquetas. 2N: o FvW perde a capacidade de ligação com o Fator VIII. Classificação

42 c) Tipo 3 É o tipo mais grave caracterizado pela deficiência total do FvW. O paciente tem sangramentos severos. Classificação

43 Diagnóstico Levar em conta a presença dos sintomas; História familiar; Estudo laboratorial.

44 FVIII CoagFvW: AgFvW: RcoAgregação 1/N 2A/N 2B/N 2M/N/N 2NNNN 3<5%

45 Testes específicos Dosagem de antígeno de von Willebrand é feita por ensaio imunológico (boa sensibilidade para os tipos 1 e 3 ); Agregação induzida pela ristocetina; Determinação dos múltimeros.

46 Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO ADQUIRIDAS insuficiência hepática deficiência da vitamina K F II, VII, IX e X anticoagulantes sangramento maciço inibidores

47 Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas ANTICOAGULANTES heparina antagonistas da vitamina K venenos

48 Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas HEMOFILIA ADQUIRIDA hemofílicos doenças auto-imunes gestantes idosos

49 Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas DEFEITOS QUALITATIVOS DOS FATORES Hereditários disfibrinogenemia Adquiridos CIVD

50 Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas CONCLUSÕES importante história pessoal e familiar quadro clínico: tipo de sangramento comorbidades seqüência laboratorial de investigação com aprofundamento gradativo

51 EXAME ALTERADO T.T.P.A. (alterado) T.T.P.A. (normal) Erro de Laboratório Prolongado (mistura com PN) CORRIGENÃO CORRIGE Deficiência Anticoagulante circulante > a incubação 2, 5, 10 CORRIGE PROLONGADO Anticoagulante FaseVIII lúpiconão lupico Contato (verificar IX trombose) hemorragia XIantifosfolipideos XII

52 EXAME ALTERADO T. P. PROLONGADO (Fora ) T. P. NormalProlongado Erro Laboratorial Mistura CORRIGE NÃO CORRIGE Deficiência Anticoagulante F. VII Anti Vit. K inibidor

53 T.P. e T.T.P.A. ALTERADOS REPETIDOS NORMALPROLONGADO Mistura CORRIGE NÃO CORRIGE I Anticoagulante Circulante Baixo Normal Lúpico Não Lúpico X, V, II CID Fibrinólise Hipo Disfibrinogenemia

54 Alterações da Coagulação 1.TTPA Prolongadodeficiência de XII, XI, IX, VIII TP Normal 2.TP Prolongadodeficiência de VII TTPA Normal 3.TTPA Prolongadodeficiência de X, V, II, I TP Prolongado 4.TTPA Normalpaciente normal e deficiência XIII TP Normal

55 TPTTPATTPLAQTSCONDIÇÕES NNN Consumo: PTI, CIVD Produção: leucemia, aplasia, drogas NNNNN Deficiência F XIII NNNN Alteração da função plaquetária: hereditária ou adquirida NNNN Deficiência vit. K, FVII, hepatopatia, ACO, inibidor N NNN Deficiência pré-calecreína, CAPM, FXII, FXI, FIX, FVIII, Dç.vW, hepatopatia, anticorpo circulante, heparina NNN Deficiência congênita FX, FV, hepatopatia NN Def./disfunção fibrinogênio, dç. hepática aguda, heparina Interpretação dos testes de triagem nos distúrbios hemostáticos

56 ESTUDO DA FUNÇÃO CAPILAR E PLAQUETÁRIA Prova do Laço TS de IVY Agregação Plaquetária Platelet Function Analyser - PFA100

57 TS- Tempo de Sangramento

58 Agregação Plaquetária ADP – ADN – Ácido Aracdônico - Colágeno

59 PFA Fluxo com alto shear stress (pressão do deslocamento da lâmina de sangue circulante)

60 Tromboelastograma

61 DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo F I M


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