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FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

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Apresentação em tema: "FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS"— Transcrição da apresentação:

1 FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

2 Psicose Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade alucinações ilusões delírios transtornos do pensamento formal

3 Esquizofrenia Principal causa de psicose crônica
- diagnóstico - século XIX - tragédia clássica - “ficar louco” - Hamlet - “loucura” de Ofélia - Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental

4 Esquizofrenia distúrbios da percepção e integração da realidade
casos severos - prejuízo da cognição e motivação Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente Sintomas Negativos:: isolomento social, redução da produção e fluência do pensamento (alogia) e da produção da fala, anedonia, avolição, embotamento afetivo recentemente - prejuízo da cognição

5 Esquizofrenia primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens
25% somente um episódio agudo 25 % estado permanente 50% episódios recorrentes ao longo da vida prevalência de 1% na população geral fator hereditário prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos 40% de concordância entre gêmeos monozigóticos

6 TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
Abordagem neuroanatômica aumento do tamanho ventricular diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo - diminuição do tamanho do neurônio cérebros de esquizofrênicos % de diminuição na expressão de mielina no córtex pré-frontal e hipocampo

7 Abordagem neuroquímica

8 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese dopaminérgica
Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina produzia efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson anfetamina exacerba os sintomas da esquizofrenia administração prolongada em doses elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva) ensaios de interação fármaco-receptor - correlação entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsicótico

9 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese dopaminérgica
Aumento da atividade dopaminérgica Esquizofrenia

10 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese serotoninérgica
Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2a) Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT2A > D2

11 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese serotoninérgica
Aumento da atividade serotoninérgica Esquizofrenia

12 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese glutamatérgica
Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante à esquizofrenia aumento da concentração de glutamato no LCR de pacientes esquizofrênicos estudos pos mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré-frontal e estruturas subcorticais

13 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese glutamatérgica
Diminuição da atividade glutamatérgica Esquizofrenia

14 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA ABORDAGEM GENÉTICA
Vários loci genéticos conferem susceptibilidade à esquizofrenia deleção 22q % de incidência de esquizofrenia 22q11 - catecol - O - metil transferase 13q32 - receptor 5-HT2A 1q42 - proteína DISC-1

15 Antipsicóticos Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou
outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão.

16 Antipsicóticos - histórico
efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina prometazina - tratar agitação de pacientes psiquiátricos Charpentier - clorpromazina Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - “hibernação artificial” Paraore & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas 1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina

17 CLASSIFICAÇÃO Antipsicóticos Típicos
FENOTIAZÍNICOS: alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperazínicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina piperidínicos: tioridazina, mesoridazida BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno INDOLONA: molindona DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida

18 ÁREA TEGMENTAr VENTRAL
CÓRTEX NÚCLEO ACUMBENS LIMBICO ESTRIATO FRONTAL ÁREA TEGMENTAr VENTRAL NÚCLEO ARCUATO TUBÉRCULO OLFATIVO EMINÊNCIA MÉDIA

19 Farmacodinâmica Receptores Bloqueados D1 D2  5HT2A H1 Musc
Fenotiazínicos Alifáticos (Clorpromazina) Piperazínicos (Flufenazina) Piperidínicos (Tioridazina) Butirofenonas (Haloperidol) / /- Tioxantinas (Clorprotixene)

20 Receptores dopaminérgicos
Receptores D1 - subtipos D1 e D5 Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4

21 + Receptores D1 e D5 AC as AMPc PKA Fosforilação de vários substratos
Transcrição gênica PO3 PO3 CREB DNA

22 - + K+ Receptores D2, D3 e D4 AC ai/o AMPc PKA Fosforilação de
vários substratos PKA Transcrição gênica PO3 PO3 CREB DNA

23 Potência clínica correlaciona-se com a afinidade
pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2

24 D2 Dopamine receptors

25 Antipsicóticos Atípicos
clozapina risperidona quetiapina olanzepina ziprazidona sertindol

26 Antipsicóticos Atípicos
Antagonistas dos receptores: - serotoninérgicos 5-HT2A - dopaminérgicos D1 e D2 - colinérgicos muscarínicos - adrenérgicos alfa1 e alfa2 - histaminérgico H1 Efeito antipsicótico baixa relação Afinidade D2 Afinidade 5-HT2A

27 . . . . . . . : : : : Receptor 5-HT2A Gq IP3 PKC fosforilação CaMK
DAG PCL PIP2 Gq IP3 Retículo endoplasmático . . : : . : : Ca 2+ . . . . PKC fosforilação CaMK calmodulina fosforilação

28 Antipsicóticos Atípicos
menor risco de efeitos neurológicos melhor eficácia em relação aos sintomas negativos eficaz em pacientes que não respondem aos típicos

29 Farmacocinética Absorção distribuição
alguns antipsicóticos - absorção errática administração intra-muscular distribuição lipossolibilidade ligação às proteína plasmáticas

30 Farmacocinética Biotransformação Excreção
processos oxidativos no sistema P450 olanzepina - CYP1A2 fenotiazinas - CYP2D6 risperidona - CYP2D6 quetiapina - CYP3A4 conjugação Excreção renal e biliar

31 Farmacocinética T1/2 = 20 - 40 horas
administração intra-muscular de formas de liberação lenta - aumenta o T1/2 flufenazina oral - T1/2 = 20 horas forma de liberação lenta - T1/2 = dias

32 Efeitos adversos

33 Efeitos neurológicos Distonia aguda
sintomas - espasmos musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas risco máximo dias tratamento - fármacos anti-parkinsonianos

34 Efeitos neurológicos Acatisia
sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento risco máximo dias tratamento redução da dose anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e propranolol

35 Efeitos neurológicos Parkinsonismo
sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha arrastada risco máximo dias incidência - 15 % dos pacientes tratamento ajuste da dose fármacos anti-parinsonianos

36 Efeitos neurológicos Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade)
sintomas - catatonia, estupor, febre, pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase tratamento suspender o fármaco tratmento de suporte dantrolene e bromocriptina

37 Efeitos neurológicos Tremor perioral variante tardia do parkinsonismo
tratamento fármacos anti-parkinsonianos

38 Efeitos neurológicos Discinesia tardia prevalência - 15 - 35%
incidência anual % sintomas movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades atetose lenta posturas distônicas sustentadas

39 Efeitos neurológicos Discinesia tardia prevenção tratamento
utilizar a dose mínima tempo de tratamento adequado uso de atipicos tratamento suspensão do fármaco fármacos anti - parkinsonianos agravam

40 Efeitos adversos amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libído e ginecomastia aumento do apetite e obesidade boca sêca, perda da acomodação visual e constipação hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação

41 Efeitos adversos Discrasias sanguíneas Icterícia clorpromazina
leucopenia (1: pacientes) clozapina agranulocitose (1 - 2% dos pacientes) Icterícia

42 Efeitos adversos Pele clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos pacientes) fotossensibilidade

43 USOS CLINICOS ESQUIZOFRENIA COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA
SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida) DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA SENIL

44 USOS CLINICOS DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos movimentos involuntários CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS (clorpromazina) PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos) NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)

45 Perspectivas de desenvolvimento de novos fármacos
Intervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgica

46 Receptor NMDA glutamato Ca2+ Na+ PCP Mg2+ glicina

47 Perspectivas

48 Perspectivas Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA
CX516 X placebo (19 pacientes) melhora do desempenho em testes de atenção e memória (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol., 2001)

49 Bibliografia CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitter
interactions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry, v. 46: , 1999. ANDREASEN, N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res. Rev., v. 31, p , 2000. SAWA, A. ; SNYDER, S.H. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science, v. 296, p. 692, 2002. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, p.. NESTLER, E.J.; HYMAN, S.E.; MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular Pharmacology:a foundation for clinical neuroscience. MacGraw-Hiil, p. GOFF, D.; COYLE, J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment od schizophrenia. Am. J. Psychiatry, v. 158, p , 2001.

50 Referências HERESCO-LEVY, U.; JAVITT,D.C.; ERMILOV, M.; MORDEL, C.; SILIPO, G.; LICHTENSTEIN, M. Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, v.56, p.29-36, 1999. GOFF, D.C.; LEAHY, L.; BERMAN, I.; POSEVER, T.; HERZ, L.; LEON, A.C.; A placebo-controled pilot study of the ampakine CX516 added to clozapine in schizophrenia. J.Clin. Psychopharmacol., v. 21, p , 2001. GOFF, D.C.; HENDERSON, D.C.; EVINS, ªE.; AMICO, E. A placebo controlled crossover of d-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry, 45: , 1999. van BERCKEL, B.N.; HIJMAN, R.; van der LINDEN, J.A.; WESTENBERG, H.G.; van REE, J.M.; KAHN, R.S. Efficacy and tolerance of d-cycloserine in drug-free schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, v.40, p


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