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FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS. Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade –alucinações –ilusões –delírios –transtornos do pensamento.

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1 FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

2 Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade –alucinações –ilusões –delírios –transtornos do pensamento formal Psicose

3 Esquizofrenia - diagnóstico - século XIX - tragédia clássica - ficar louco - Hamlet - loucura de Ofélia - Rei Lear III - Poor Tom filho de Gloucester - diagnóstico - século XIX - tragédia clássica - ficar louco - Hamlet - loucura de Ofélia - Rei Lear III - Poor Tom filho de Gloucester Principal causa de psicose crônica Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental

4 Esquizofrenia distúrbios da percepção e integração da realidade casos severos - prejuízo da cognição e motivação Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente Sintomas Negativos:: isolomento social, redução da produção e fluência do pensamento (alogia) e da produção da fala, anedonia, avolição, embotamento afetivo recentemente - prejuízo da cognição

5 Esquizofrenia primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens –25% somente um episódio agudo –25 % estado permanente –50% episódios recorrentes ao longo da vida prevalência de 1% na população geral fator hereditário –prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos –40% de concordância entre gêmeos monozigóticos

6 Abordagem neuroanatômica –aumento do tamanho ventricular –diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo - diminuição do tamanho do neurônio –cérebros de esquizofrênicos % de diminuição na expressão de mielina no córtex pré- frontal e hipocampo TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA

7 Abordagem neuroquímica

8 Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina produzia efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson anfetamina –exacerba os sintomas da esquizofrenia –administração prolongada em doses elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva) ensaios de interação fármaco-receptor - correlação entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsicótico ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese dopaminérgica

9 Aumento da atividade dopaminérgica Esquizofrenia

10 Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2a) Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT 2A > D2 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese serotoninérgica

11 Aumento da atividade serotoninérgica Esquizofrenia

12 Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante à esquizofrenia aumento da concentração de glutamato no LCR de pacientes esquizofrênicos estudos pos mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré- frontal e estruturas subcorticais ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese glutamatérgica

13 Diminuição da atividade glutamatérgica Esquizofrenia

14 Vários loci genéticos conferem susceptibilidade à esquizofrenia –deleção 22q % de incidência de esquizofrenia 22q11 - catecol - O - metil transferase –13q32 - receptor 5-HT2A –1q42 - proteína DISC-1 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA ABORDAGEM GENÉTICA

15 Antipsicóticos Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão. Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão.

16 Antipsicóticos - histórico efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina prometazina - tratar agitação de pacientes psiquiátricos Charpentier - clorpromazina Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - hibernação artificial Paraore & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas 1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina

17 CLASSIFICAÇÃO Antipsicóticos Típicos –FENOTIAZÍNICOS: alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperazínicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina piperidínicos: tioridazina, mesoridazida –BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol –TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno –INDOLONA: molindona –DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida

18 LIMBICO ESTRIATO NÚCLEO ACUMBENS TUBÉRCULO OLFATIVO CÓRTEX FRONTAL EMINÊNCIA MÉDIA NÚCLEO ARCUATO ÁREA TEGMENTAr VENTRAL

19 Farmacodinâmica Receptores Bloqueados D1 D2 5HT2A H1 Musc Fenotiazínicos Alifáticos (Clorpromazina) Piperazínicos (Flufenazina) Piperidínicos (Tioridazina) Butirofenonas (Haloperidol)+++++/-+++/- Tioxantinas (Clorprotixene)

20 Receptores dopaminérgicos Receptores D1 - subtipos D1 e D5 Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4 Receptores D1 - subtipos D1 e D5 Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4

21 AC s + AMPc Receptores D1 e D5 CREB DNA PO 3 PKA Transcrição gênica Fosforilação de vários substratos

22 AC i/o - AMPc Receptores D2, D3 e D4 CREB DNA PO 3 PKA Transcrição gênica Fosforilação de vários substratos + K+K+

23 Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2 Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2

24 D2 Dopamine receptors

25 –clozapina –risperidona –quetiapina –olanzepina –ziprazidona –sertindol –clozapina –risperidona –quetiapina –olanzepina –ziprazidona –sertindol Antipsicóticos Atípicos

26 Afinidade D2 Afinidade 5-HT2A Antagonistas dos receptores: - serotoninérgicos 5-HT2A - dopaminérgicos D1 e D2 - colinérgicos muscarínicos - adrenérgicos alfa1 e alfa2 - histaminérgico H1 Antagonistas dos receptores: - serotoninérgicos 5-HT2A - dopaminérgicos D1 e D2 - colinérgicos muscarínicos - adrenérgicos alfa1 e alfa2 - histaminérgico H1 Efeito antipsicótico baixa relação

27 Gq PCL PIP 2 DAG IP3 Retículo endoplasmático Ca 2+ : calmodulina CaMK fosforilação PKC Receptor 5- HT 2A fosforilação

28 Antipsicóticos Atípicos menor risco de efeitos neurológicos melhor eficácia em relação aos sintomas negativos eficaz em pacientes que não respondem aos típicos

29 Farmacocinética Absorção –alguns antipsicóticos - absorção errática –administração intra-muscular distribuição –lipossolibilidade –ligação às proteína plasmáticas

30 Biotransformação –processos oxidativos no sistema P450 olanzepina - CYP1A2 fenotiazinas - CYP2D6 risperidona - CYP2D6 quetiapina - CYP3A4 –conjugação Excreção – renal e biliar Farmacocinética

31 T 1/2 = horas administração intra-muscular de formas de liberação lenta - aumenta o T1/2 –flufenazina oral - T1/2 = 20 horas –forma de liberação lenta - T1/2 = dias Farmacocinética

32 Efeitos adversos

33 Efeitos neurológicos Distonia aguda –sintomas - espasmos musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas –risco máximo dias –tratamento - fármacos anti-parkinsonianos

34 Acatisia –sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento –risco máximo dias –tratamento redução da dose anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e propranolol Efeitos neurológicos

35 Parkinsonismo –sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha arrastada –risco máximo dias –incidência - 15 % dos pacientes –tratamento ajuste da dose fármacos anti-parinsonianos Efeitos neurológicos

36 Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade) –sintomas - catatonia, estupor, febre, pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase –tratamento suspender o fármaco tratmento de suporte dantrolene e bromocriptina Efeitos neurológicos

37 Tremor perioral –variante tardia do parkinsonismo –tratamento fármacos anti-parkinsonianos Efeitos neurológicos

38 Discinesia tardia –prevalência % –incidência anual % –sintomas movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades atetose lenta posturas distônicas sustentadas Efeitos neurológicos

39 Discinesia tardia –prevenção utilizar a dose mínima tempo de tratamento adequado uso de atipicos –tratamento suspensão do fármaco fármacos anti - parkinsonianos agravam Efeitos neurológicos

40 amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libído e ginecomastia aumento do apetite e obesidade boca sêca, perda da acomodação visual e constipação hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação Efeitos adversos

41 Discrasias sanguíneas –clorpromazina leucopenia (1: pacientes) –clozapina agranulocitose (1 - 2% dos pacientes) Icterícia Efeitos adversos

42 Pele –clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos pacientes) –fotossensibilidade Efeitos adversos

43 USOS CLINICOS ESQUIZOFRENIA COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida) DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA SENIL

44 USOS CLINICOS DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos movimentos involuntários CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS (clorpromazina) PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos) NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)

45 Perspectivas de desenvolvimento de novos fármacos Intervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgica Intervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgica

46 Receptor NMDA glutamato glicina Mg 2+ PCP Ca 2+ Na +

47 Perspectivas

48 Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA –CX516 X placebo (19 pacientes) melhora do desempenho em testes de atenção e memória (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol., 2001)

49 Bibliografia CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitter interactions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry, v. 46: , ANDREASEN, N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res. Rev., v. 31, p , SAWA, A. ; SNYDER, S.H. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science, v. 296, p. 692, HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 10 th ed. New York: Pergamon, p.. NESTLER, E.J.; HYMAN, S.E.; MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular Pharmacology:a foundation for clinical neuroscience. MacGraw-Hiil, p. GOFF, D.; COYLE, J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment od schizophrenia. Am. J. Psychiatry, v. 158, p , 2001.

50 Referências HERESCO-LEVY, U.; JAVITT,D.C.; ERMILOV, M.; MORDEL, C.; SILIPO, G.; LICHTENSTEIN, M. Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, v.56, p.29-36, GOFF, D.C.; LEAHY, L.; BERMAN, I.; POSEVER, T.; HERZ, L.; LEON, A.C.; A placebo-controled pilot study of the ampakine CX516 added to clozapine in schizophrenia. J.Clin. Psychopharmacol., v. 21, p , GOFF, D.C.; HENDERSON, D.C.; EVINS, ªE.; AMICO, E. A placebo controlled crossover of d-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry, 45: , van BERCKEL, B.N.; HIJMAN, R.; van der LINDEN, J.A.; WESTENBERG, H.G.; van REE, J.M.; KAHN, R.S. Efficacy and tolerance of d-cycloserine in drug-free schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, v.40, p


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