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FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS. Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade –alucinações –ilusões –delírios –transtornos do pensamento.

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1 FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

2 Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade –alucinações –ilusões –delírios –transtornos do pensamento formal Psicose

3 Esquizofrenia - diagnóstico - século XIX - tragédia clássica - ficar louco - Hamlet - loucura de Ofélia - Rei Lear III - Poor Tom filho de Gloucester - diagnóstico - século XIX - tragédia clássica - ficar louco - Hamlet - loucura de Ofélia - Rei Lear III - Poor Tom filho de Gloucester Principal causa de psicose crônica Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental

4 Esquizofrenia distúrbios da percepção e integração da realidade casos severos - prejuízo da cognição e motivação Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente Sintomas Negativos:: isolomento social, redução da produção e fluência do pensamento (alogia) e da produção da fala, anedonia, avolição, embotamento afetivo recentemente - prejuízo da cognição

5 Esquizofrenia primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens –25% somente um episódio agudo –25 % estado permanente –50% episódios recorrentes ao longo da vida prevalência de 1% na população geral fator hereditário –prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos –40% de concordância entre gêmeos monozigóticos

6 Abordagem neuroanatômica –aumento do tamanho ventricular –diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo - diminuição do tamanho do neurônio –cérebros de esquizofrênicos - 30 - 50% de diminuição na expressão de mielina no córtex pré- frontal e hipocampo TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA

7 Abordagem neuroquímica

8 Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina produzia efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson anfetamina –exacerba os sintomas da esquizofrenia –administração prolongada em doses elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva) ensaios de interação fármaco-receptor - correlação entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsicótico ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese dopaminérgica

9 Aumento da atividade dopaminérgica Esquizofrenia

10 Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2a) Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT 2A > D2 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese serotoninérgica

11 Aumento da atividade serotoninérgica Esquizofrenia

12 Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante à esquizofrenia aumento da concentração de glutamato no LCR de pacientes esquizofrênicos estudos pos mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré- frontal e estruturas subcorticais ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese glutamatérgica

13 Diminuição da atividade glutamatérgica Esquizofrenia

14 Vários loci genéticos conferem susceptibilidade à esquizofrenia –deleção 22q11 - 20 - 25% de incidência de esquizofrenia 22q11 - catecol - O - metil transferase –13q32 - receptor 5-HT2A –1q42 - proteína DISC-1 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA ABORDAGEM GENÉTICA

15 Antipsicóticos Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão. Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão.

16 Antipsicóticos - histórico 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina 1940 - prometazina - tratar agitação de pacientes psiquiátricos 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - hibernação artificial 1951 - Paraore & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas 1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina

17 CLASSIFICAÇÃO Antipsicóticos Típicos –FENOTIAZÍNICOS: alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperazínicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina piperidínicos: tioridazina, mesoridazida –BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol –TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno –INDOLONA: molindona –DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida

18 LIMBICO ESTRIATO NÚCLEO ACUMBENS TUBÉRCULO OLFATIVO CÓRTEX FRONTAL EMINÊNCIA MÉDIA NÚCLEO ARCUATO ÁREA TEGMENTAr VENTRAL

19 Farmacodinâmica Receptores Bloqueados D1 D2 5HT2A H1 Musc Fenotiazínicos Alifáticos (Clorpromazina)+++++++++++++ Piperazínicos (Flufenazina)+++++++++++ Piperidínicos (Tioridazina)++++++++-++ Butirofenonas (Haloperidol)+++++/-+++/- Tioxantinas (Clorprotixene)+++++++++++++

20 Receptores dopaminérgicos Receptores D1 - subtipos D1 e D5 Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4 Receptores D1 - subtipos D1 e D5 Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4

21 AC s + AMPc Receptores D1 e D5 CREB DNA PO 3 PKA Transcrição gênica Fosforilação de vários substratos

22 AC i/o - AMPc Receptores D2, D3 e D4 CREB DNA PO 3 PKA Transcrição gênica Fosforilação de vários substratos + K+K+

23 Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2 Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2

24 D2 Dopamine receptors

25 –clozapina –risperidona –quetiapina –olanzepina –ziprazidona –sertindol –clozapina –risperidona –quetiapina –olanzepina –ziprazidona –sertindol Antipsicóticos Atípicos

26 Afinidade D2 Afinidade 5-HT2A Antagonistas dos receptores: - serotoninérgicos 5-HT2A - dopaminérgicos D1 e D2 - colinérgicos muscarínicos - adrenérgicos alfa1 e alfa2 - histaminérgico H1 Antagonistas dos receptores: - serotoninérgicos 5-HT2A - dopaminérgicos D1 e D2 - colinérgicos muscarínicos - adrenérgicos alfa1 e alfa2 - histaminérgico H1 Efeito antipsicótico baixa relação

27 Gq PCL PIP 2 DAG IP3 Retículo endoplasmático Ca 2+ :....... calmodulina CaMK fosforilação PKC Receptor 5- HT 2A fosforilação

28 Antipsicóticos Atípicos menor risco de efeitos neurológicos melhor eficácia em relação aos sintomas negativos eficaz em pacientes que não respondem aos típicos

29 Farmacocinética Absorção –alguns antipsicóticos - absorção errática –administração intra-muscular distribuição –lipossolibilidade –ligação às proteína plasmáticas

30 Biotransformação –processos oxidativos no sistema P450 olanzepina - CYP1A2 fenotiazinas - CYP2D6 risperidona - CYP2D6 quetiapina - CYP3A4 –conjugação Excreção – renal e biliar Farmacocinética

31 T 1/2 = 20 - 40 horas administração intra-muscular de formas de liberação lenta - aumenta o T1/2 –flufenazina oral - T1/2 = 20 horas –forma de liberação lenta - T1/2 = 7 - 10 dias Farmacocinética

32 Efeitos adversos

33 Efeitos neurológicos Distonia aguda –sintomas - espasmos musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas –risco máximo - 1 - 5 dias –tratamento - fármacos anti-parkinsonianos

34 Acatisia –sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento –risco máximo - 5 - 60 dias –tratamento redução da dose anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e propranolol Efeitos neurológicos

35 Parkinsonismo –sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha arrastada –risco máximo - 5 - 30 dias –incidência - 15 % dos pacientes –tratamento ajuste da dose fármacos anti-parinsonianos Efeitos neurológicos

36 Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade) –sintomas - catatonia, estupor, febre, pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase –tratamento suspender o fármaco tratmento de suporte dantrolene e bromocriptina Efeitos neurológicos

37 Tremor perioral –variante tardia do parkinsonismo –tratamento fármacos anti-parkinsonianos Efeitos neurológicos

38 Discinesia tardia –prevalência - 15 - 35% –incidência anual - 3 - 5% –sintomas movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades atetose lenta posturas distônicas sustentadas Efeitos neurológicos

39 Discinesia tardia –prevenção utilizar a dose mínima tempo de tratamento adequado uso de atipicos –tratamento suspensão do fármaco fármacos anti - parkinsonianos agravam Efeitos neurológicos

40 amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libído e ginecomastia aumento do apetite e obesidade boca sêca, perda da acomodação visual e constipação hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação Efeitos adversos

41 Discrasias sanguíneas –clorpromazina leucopenia (1:10.000 pacientes) –clozapina agranulocitose (1 - 2% dos pacientes) Icterícia Efeitos adversos

42 Pele –clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos pacientes) –fotossensibilidade Efeitos adversos

43 USOS CLINICOS ESQUIZOFRENIA COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida) DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA SENIL

44 USOS CLINICOS DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos movimentos involuntários CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS (clorpromazina) PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos) NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)

45 Perspectivas de desenvolvimento de novos fármacos Intervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgica Intervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgica

46 Receptor NMDA glutamato glicina Mg 2+ PCP Ca 2+ Na +

47 Perspectivas

48 Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA –CX516 X placebo (19 pacientes) melhora do desempenho em testes de atenção e memória (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol., 2001)

49 Bibliografia CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitter interactions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry, v. 46:1388-1395, 1999. ANDREASEN, N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res. Rev., v. 31, p. 106-112, 2000. SAWA, A. ; SNYDER, S.H. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science, v. 296, p. 692, 2002. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 10 th ed. New York: Pergamon, 2001. 2148p.. NESTLER, E.J.; HYMAN, S.E.; MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular Pharmacology:a foundation for clinical neuroscience. MacGraw-Hiil, 2001. 539p. GOFF, D.; COYLE, J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment od schizophrenia. Am. J. Psychiatry, v. 158, p.1367-1377, 2001.

50 Referências HERESCO-LEVY, U.; JAVITT,D.C.; ERMILOV, M.; MORDEL, C.; SILIPO, G.; LICHTENSTEIN, M. Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, v.56, p.29-36, 1999. GOFF, D.C.; LEAHY, L.; BERMAN, I.; POSEVER, T.; HERZ, L.; LEON, A.C.; A placebo-controled pilot study of the ampakine CX516 added to clozapine in schizophrenia. J.Clin. Psychopharmacol., v. 21, p.484-487, 2001. GOFF, D.C.; HENDERSON, D.C.; EVINS, ªE.; AMICO, E. A placebo controlled crossover of d-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry, 45:512-514, 1999. van BERCKEL, B.N.; HIJMAN, R.; van der LINDEN, J.A.; WESTENBERG, H.G.; van REE, J.M.; KAHN, R.S. Efficacy and tolerance of d-cycloserine in drug-free schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, v.40, p.1298-1300.


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