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Avanços da Nanotecnologia Farmacêutica-2 Prof. Dr. Nelson Durán MSc. Priscyla D. Marcato MSc. Zaine Teixeira IQ-UNICAMP aula-3 (22/08/07)

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Apresentação em tema: "Avanços da Nanotecnologia Farmacêutica-2 Prof. Dr. Nelson Durán MSc. Priscyla D. Marcato MSc. Zaine Teixeira IQ-UNICAMP aula-3 (22/08/07)"— Transcrição da apresentação:

1 Avanços da Nanotecnologia Farmacêutica-2 Prof. Dr. Nelson Durán MSc. Priscyla D. Marcato MSc. Zaine Teixeira IQ-UNICAMP aula-3 (22/08/07)

2 Sistemas de Liberação Sustentada Nanopartículas poliméricas Nanopartículas lipídicas sólidas Lipossomas Cristais líquidos

3 Nanopartículas Polimérica

4 Materiais Solvente Orgânico (clorofórmio, acetona etc) Polímero Tensoativo Fase Aquosa

5 Óleo na fase orgânica Estruturas Schaffazick et al. Quim Nova 26, 726 (2003).

6 Métodos de preparação Emulsificação e evaporação de solvente Emulsificação espontânea/difusão de solvente Salting out Nanoprecipitação Polimerização in situ etc Reis et al. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2, 8 (2006)

7 ESCOLHA DO PRINCÍPIO ATIVO HIDROFÍLICO LIPOFÍLICO A SOLUBULIDADE DO ATIVO DETERMINA O MÉTODO DE PREPARAÇÃO DAS PARTÍCULAS

8 Lavadas com água por centrifugação a rpm Secas por Liofilização Ativos Lipofílicos H 2 O + Tensoativo Solvente Orgânico+ Polímero + Ativo Emulsão O/W Agitação Tewes et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 66, 488 (2007)

9 Dupla Emulsão W/O/W Ativos Hidrofílico Agitação Fase Aquosa 2 1% de PVA Fase aquosa 1 H 2 O + Ativo Solv. Orgânico Polímero Tewes et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 66, 488 (2007)

10 Técnicas de Secagem

11 Liofilização Congela-se a amostra em nitrogênio líquido Coloca no Liofilizador por 12 horas para que ocorra a sublimação da água coletando apenas as partículas

12 Técnicas de Caracterizações

13 TÉCNICAS MICROSCOPICAS Microscopia Eletrônica de Transmissão (TEM) Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) Microscopia de Força Atômica (AFM)

14

15 Aplicações

16 Shi et al., Journal of Controlled Release 80, 309 (2002)

17 Nanopartículas Lipídicas Sólidas Formadas por lipídios sólidos à temperatura ambiente e corporal Wissing et al., Advanced Drug Delivery Reviews 56, 1257 (2004)

18 Vantagens Maior estabilidade Menor toxicidade Fácil escalonamento da produção Fácil esterilização Atuam como oclusivos - Aumenta a hidratação da pele em 32% (outros produtos aumentam em 24%). Üne et al., Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, American Scientific Publishers, vol. 10, 43 (2007).

19 Homogeneização à alta Pressão

20 Solução de tensoativo (quente) (sob alta agitação) Homogeneizado à alta Pressão Ativo + Lipídio fundido Moído (micropartículas lipídicas) Micro-suspensão Solução de tensoativo (fria) Agitação Pré-emulsão Homogeneização a quente Solidificação (nitrogênio líquido) Homogeneização a frio

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22 Rápido e Fácil Fácil escalonamento - 99% de reprodutibilidade em escala industrial Evita contaminação no processo de homogeneização

23 500 bar 3 ciclos Sakulkhul et al., Proceedings of the 2nd IEEE International ( 2007)

24 Estrutura das Partículas Matriz Homogênea (solução sólida) Homogeneização a frio Parede Rica em Ativo Núcleo Rico em ativo Souto e col., International Journal of Pharmaceutics 278, 71 (2004)

25 Diâmetro e Potencial Zeta Eficiência de encapsulamento Expulsão do ativo Via de administração Liberação do Ativo Estabilidade - Aglomeração Eficiência de encapsulamento Cristalinidade Difração de Raio-X Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) Microscopia Eletrônica de Transmissão (TEM) Distribuição do Ativo nas partículas Ressonância Magnética Nuclear de Prótons Morfologia das Partículas Técnicas microscópicas (MEV, TEM, AFM) Espectroscopia de correlação de fótons

26 Aplicações

27 Concentração no plasma Pandey e col., Tuberculosis 85, 415 (2005)

28 Ativo livre- 48 horas não foi mais detectados nestes órgãos Nível de ativo nos tecidos depois de 10 dias Pandey e col., Tuberculosis 85, 415 (2005)

29 Atividade Quimioterápica Pandey e col., Tuberculosis 85, 415 (2005)

30 Podofilotoxina (POD) POD inibi o crescimento de células epiteliais infectadas pelo vírus papiloma humano (HPV) Absorvido até a corrente sanguínea Chen et al., Journal Controlled Release 110, 296 (2006)

31 NLS-POD (aumento) POD

32 10 µm 75 µm 135 µm 275 µm

33 NANOPARTICULAS METALICAS

34 Preparação Método Químico – Oxido- Redução – Citrato de sódio Problemas Resíduos na dispersão final Estabilização das partículas Larga Faixa de diâmetro de Partículas Método Biológico – Fungos- Fusarium Oxysporium

35 Duran et al., Journal of Nanobiotechnology, 1 (2005) 24 h

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37 Sintese quimica e fungica De Conti et al., Nanotechnology, submitted (2007) CLIN

38 Refrigerador Purificador de Ar Durán et al., Journal of Biomedical Nanotechnology 3, 203 (2007)

39 Tecido de Algodão Teste da atividade antibacteriana ControleTecido com Ag Durán et al., Journal of Biomedical Nanotechnology 3, 203 (2007)

40 VANCOMICINA EM NANOPARTICULAS PARA AUMENTAR SUA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA Gu et al. Nano Lett. 3, (2003)

41

42 VANCOMICINA EM NANOPARTICULAS PARA AUMENTAR SUA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA Gu et al. Nano Lett. 3, (2003)

43 Gimenez et al. J. Biomed. Nanotechnol. 1, 1-7 (2005)

44 NANOCOSMÉTICOS

45 Economia do setor de cosméticos Euromonitor Zaine: trajetória ascendente independente de turbulências econômicas como desaquecimento da economia e barreiras tarifárias Zaine: trajetória ascendente independente de turbulências econômicas como desaquecimento da economia e barreiras tarifárias COSMÉTICOS

46 Economia do setor de cosméticos Brasil ABIHPEC Zaine: bastante sedimentad o: pequenas e médias empresas, convivendo com empresas de atuação munidal COSMÉTICOS

47 Balança comercial Zaine: Em relação ao comércio exterior, observa-se déficit comercial apenas em 2001 COSMÉTICOS

48 Zaine: Sob o aspecto do emprego, o setor também apresentou índices superiores para a média geral da indústria paulista COSMÉTICOS

49 Escassez de mão-de-obra qualificada (pouquíssimos cursos na área cosmética) Importações de grande parte dos insumos, deixando de gerar empregos no mercado doméstico e afetando negativamente a balança comercial Zaine: O setor de cosméticos poderia crescer ainda mais! Obstáculos (segundo ABIHPEC) COSMÉTICOS

50 maior participação da mulher no mercado de trabalho; utilização de tecnologia de ponta consequente aumento na produtividade; aumentos de preços inferiores aos índices da economia em geral; lançamento constante de novos produtos; elevação da expectativa de vida da população. Zaine: despertand o necessidad e de se conservar impressão de juventude Fatores de crescimento (segundo ABIHPEC) (Associação Brasileira da Indústria de Higiene Pessoal Perfumaria e Cosméticos)- COSMÉTICOS

51 Produtos cosméticos de cuidado para a pele Cosmecêuticos Vitaminas A, C e E flavonóides (escutelária, uva, soja) polifenóis (chá-verde) carotenóides (tomate, melância) taninos (hamamélis, malva) ácidos oleicos, linoleicos e palmítico (amêndoas doce) COSMÉTICOS

52 Prevage (Allergan): US$100 (29 g) Happylog (Guerlain): R$ 250 (30mL)Happyder, (Lóreal): R$ 50,00 (50 mL) Akinésine Happyskin (Anna Pegova): R$ 360 (20 mL) Sisleÿa Global Anti-Age: R$ 1200 (50mL) Zaine: Prevage = Idebenone Happlog e Happyderm pré- endorfinas estimuland o a felicidade da pele e com isso a hidratação Happyskin fungos e ômega 3. SisleŸa ácidos de semente de maçã, óleos essenciais, hormônios vegetais e extrato de cogumelo Zaine: Prevage = Idebenone Happlog e Happyderm pré- endorfinas estimuland o a felicidade da pele e com isso a hidratação Happyskin fungos e ômega 3. SisleŸa ácidos de semente de maçã, óleos essenciais, hormônios vegetais e extrato de cogumelo Valor agregado do Produto Conceito O segmento anti-rugas dobra o seu faturamento todos os anos desde 1998 (no Brasil 500 mil reais/ano) COSMÉTICOS

53 Zaine: Mesmo quando comprovad o in vitro a eficácia de um ativo Ativos devem alcançar os sítios alvos em concentrações e períodos de tempo adequados NANOPARTÍCULAS COMO VEÍCULOS CARREADORES DE COSMÉTICOS COSMÉTICOS

54 Zaine: Epiderme = germinativa ou basal, malphiana e córnea células de queratinócito surgem na camada basal e sofrem modificações até se tornarem anucleadas na camada córnea. Unem entre si por lipídiosintercelulares =cimento A camada córnea é a mais espessa Nos fibroblastos: + numeros sos tipos de células na derme colágeno elastina e reticulares Zaine: Epiderme = germinativa ou basal, malphiana e córnea células de queratinócito surgem na camada basal e sofrem modificações até se tornarem anucleadas na camada córnea. Unem entre si por lipídiosintercelulares =cimento A camada córnea é a mais espessa Nos fibroblastos: + numeros sos tipos de células na derme colágeno elastina e reticulares Rotas de permeação: folículos pilosebáceos ductos sudoríparos camada córnea Mecanismo transcorneal: através das paredes da camada córnea via intercelular (tijolos e cimento). PERMEAÇÃO CUTÂNEA

55 ESTUDOS DE PERMEAÇÃO

56 Partículas de TiO 2 : 0,5 a 1 m = atingindo ocasionalmente a derme; 3 a 8 m = somente uma limitada absorção folicular. Penetração de nanopartículas na pele PERMEAÇÃO CUTÂNEA

57 40 nm tiveram maior permeação do que as de 130 nm apenas em linhagens com pelos. PERMEAÇÃO CUTÂNEA

58 Partículas de PLGA em vacinas tópicas: quanto menor o tamanho, mais partículas foram direcionadas às células de Langerhans presentes na epiderme. PERMEAÇÃO CUTÂNEA

59 Lipossomas: 272 nm (epiderme e parte da derme), 116 e 71 nm (atingem em alta concentração a derme). PERMEAÇÃO CUTÂNEA Hoet et al., J. Nanobiotech., 2, (2004).

60 Partículas de PLGA em vacinas tópicas: quanto menor o tamanho, mais partículas foram direcionadas às células de Langerhans presentes na epiderme. PERMEAÇÃO CUTÂNEA Gu and Roy, J. Drug Deliv. Sci. Technol., 14, (2004)

61 Látex de 50, 100, 200 e 500 nm carregados: somente os negativos de 50 e 500 nm permearam a pele. Seriam formados canais temporários devidos a repulsão lipídeos- partículas. PERMEAÇÃO CUTÂNEA Kohli and Alpar, Int. J. Pharm., 275, 13-7 (2004)

62 Partículas de Nile penetração na camada córnea, visualizada por CLSM. PERMEAÇÃO CUTÂNEA Alvarez-Román et al., J. Control. Release, 99, (2004)

63 20 e 200 nm: não tiveram permeação através da camada córnea, mas se acumulam nos folículos pilossebáceos, principalmente as de tamanhos menores. No trabalho de Nile ocorresse uma maior eficiência de liberação na camada córnea pela formação de filme e não maior penetração das partículas PERMEAÇÃO CUTÂNEA Alvarez-Román et at., Pharm. Res.; 21, (2004)

64 A investigação da rota de permeação (folicular ou via camada córnea), ou se permite a formação de um filme na superfície, reduzindo a perda de água transepidermal e favorecendo a penetração da droga na pele Nossa Proposta

65 Palmitato de retinila Zaine: Prevage = Idebenone Happlog e Happyderm pré- endorfinas estimuland o a felicidade da pele e com isso a hidratação Happyskin fungos e ômega 3. SisleŸa ácidos de semente de maçã, óleos essenciais, hormônios vegetais e extrato de gogumelo Zaine: Prevage = Idebenone Happlog e Happyderm pré- endorfinas estimuland o a felicidade da pele e com isso a hidratação Happyskin fungos e ômega 3. SisleŸa ácidos de semente de maçã, óleos essenciais, hormônios vegetais e extrato de gogumelo armazenamento da vitamina A (retinol) Manutenção da diferenciação epitelial prevenção da carcinogênese propriedade antioxidante Emissão em 514nm ESTUDO DE UM CASO ESPECÍFICO Polímero funcionalizado com azul do nilo Emissão = 630 nm

66 Zaine: Foi empregado etanol com a finalidade de se remover o surfactante liipofílico Zaine: Foi empregado etanol com a finalidade de se remover o surfactante liipofílico Br NC %Encapsulamento = 99 Diâmetro = 250 nm Potencial zeta = -20 mV

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69 Microscopia Confocal (Palmitato) (Vermelho do Nilo)

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71 Seguro para aplicação cosmética Atinge o alvo de atuação Teixeira et al. 2007

72 Produtos no Mercado

73 Zaine: Prevage = Idebenone Happlog e Happyderm pré- endorfinas estimuland o a felicidade da pele e com isso a hidratação Happyskin fungos e ômega 3. SisleŸa ácidos de semente de maçã, óleos essenciais, hormônios vegetais e extrato de cogumelo Zaine: Prevage = Idebenone Happlog e Happyderm pré- endorfinas estimuland o a felicidade da pele e com isso a hidratação Happyskin fungos e ômega 3. SisleŸa ácidos de semente de maçã, óleos essenciais, hormônios vegetais e extrato de cogumelo Aplicações

74 Zaine: Prevage = Idebenone Happlog e Happyderm pré- endorfinas estimuland o a felicidade da pele e com isso a hidratação Happyskin fungos e ômega 3. SisleŸa ácidos de semente de maçã, óleos essenciais, hormônios vegetais e extrato de cogumelo Zaine: Prevage = Idebenone Happlog e Happyderm pré- endorfinas estimuland o a felicidade da pele e com isso a hidratação Happyskin fungos e ômega 3. SisleŸa ácidos de semente de maçã, óleos essenciais, hormônios vegetais e extrato de cogumelo Olay Complete Nanopartículas de óxido de zinco L`Oreal Kerastase Nanoemulsão Vitactive Nanoserum anti-sinais (O Boticário) L `Oreal Revitalife Lipossomas Brumas (Natura) Nanoemulsão Radical Sponge (BioResearch) Fulereno Serge Lutens Blusher (Barneys New York) Nanodispersão

75 Zaine: Muito provavelme nte pode ocorrer absorção sistêmica ou mesmo geração de radicais livres e danos ao DNA em camadas mais profundas da pele devido a reações fotocatalític as ocasionada s por dioxido de titanio e de zinco Aplicações

76 Little bits The cosmetics industry already puts nano- particles in lotions, creams and shampoos. Nano-sized zinc oxide particles are used in suncreams. The particles are particularly good at absorbing ultra-violet rays, but make the lotion transparent and smooth instead of sticky and white.

77 Zaine: Prevage = Idebenone Happlog e Happyderm pré- endorfinas estimuland o a felicidade da pele e com isso a hidratação Happyskin fungos e ômega 3. SisleŸa ácidos de semente de maçã, óleos essenciais, hormônios vegetais e extrato de cogumelo Zaine: Prevage = Idebenone Happlog e Happyderm pré- endorfinas estimuland o a felicidade da pele e com isso a hidratação Happyskin fungos e ômega 3. SisleŸa ácidos de semente de maçã, óleos essenciais, hormônios vegetais e extrato de cogumelo Aplicações COSMÉTICOS

78 Zaine: Aplicações COSMÉTICOS Radical Sponge® (Fullerene) by Vitamin C60 BioResearch Corporation Eliminação de radicais livres

79 Zaine: Aplicações COSMÉTICOS

80 Zaine: Aplicações COSMÉTICOS

81 Zaine: Aplicações COSMÉTICOS

82 Zaine: Aplicações COSMÉTICOS

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85 O sensorial diferenciado com hidratação intensa das Brumas de Leite foi obtido através de uma tecnologia pioneira na Natura, a Nanotecnologia, que através de um processo de fabricação especial, diminui o tamanho de partículas da emulsão.

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87 FARMACOS APROVADOS PELA FDA (10)

88 Com Ambisome (1300 dólares por dia) Tratamento Anfotericina B livre ( 24 dólares por dia) Anfoterecina B

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90 LIBERAÇÃO INTRANASAL

91 HEPATITE C

92 Paclitaxel Injetável

93 Abraxane é uma versão nanotecnológica de Taxol –o fármaco anticâncer derivado da corteça da árvore do Tejo, patentado pela Bristol-Meyers Squibb. Quando a patente do Taxol Expirou em 2000, uma versão genérica, o Paclitaxel, foi posto a disposição do público por US $150 cada dose. Abraxane é diferente porque está formulado na nanoescala e encapsulado numa coberta de albumina. Como as coberturas de albumina são proteína natural, os pacientes tem poucas reações alérgicas, o que não sucede com o Paclitaxel (ou Taxol), que produz terríveis efeitos secundários. A empresa cobra US $4.200 por dose de Abraxane, 28 vezes mais caro que o Taxol genérico. Não esta ainda definido o lançamento no Brasil.

94 Doxorubicina Lipossoma furtivo

95 Caelyx 2 mg R$ 2.395,34 (Schering-Plough) Doxorrubicina 10 mg R$ 30,34 Roche Farma Brasil: 25 mg R$ 5.829,48 Avastin contem a substancia ativa bevacizumab, que é um anticorpo monoclonal humanizado. Rapamune (Sirolimo) 1 mg R$ 1.665,91 Macugen: 0,3 mg R$ 3.348,94 (Pfizer)

96 Quais são os riscos da nanobiotecnologia para o ser humano? Quais os danos ambientais da nanotecnologia? Impactos sócio-econômicos? Impactos da NanoBioTecnologia

97 A inalação de nanopartículas, tais como nanotubos e partículas metálicas, pode gerar danos aos pulmões. Aplicação Dérmica: Partículas podem permear a pele e atingir a corrente sanguínea se espalhando pelo corpo e podendo atingir até o cérebro. Ingestão: Partículas menores que 300 nm podem atingir o sistema linfático e entrar na corrente sanguínea.

98

99 O desenvolvimento de produtos com tecnologia nano pode criar mudanças significativas nos planos social e econômico. Haverá criação de empregos em novas áreas, mas outros irão desaparecer. O avanço da nanotecnologia pode possibilitar que países em desenvolvimento entrem em compasso com países desenvolvidos, mas pode também aumentar as diferenças entres estes: Impactos Sociais

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101 A nanobiotecnologia é uma promissora e atual tecnologia, mas seus riscos precisam ser analisados.

102 AGRADECIMENTOS

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104 Materiais de cobertura Poly(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerate) ou PHBV Poli(acido lactico) ou PLA OCHC n O CH 3 C O (CH 2 ) 5 O n Poli ( -caprolactona) ou PCL


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