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Produtosestéreis: S ão formasfarmacêuticas isentas de microorganismos viáveis. Todos os componentes eprocessosenvolvidosno preparo devem ocorrer de modo.

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1 Produtosestéreis: S ão formasfarmacêuticas isentas de microorganismos viáveis. Todos os componentes eprocessosenvolvidosno preparo devem ocorrer de modo a eliminar contaminações. „Parenterais(Injetáveis):Soluções(SPGV e SPPV), emulsões, suspensões, pós estéreis, pós liofilizados. „ Preparaçõesoftálmicas: Soluções e suspensões (Colírios), Semi-sólidos (Pomadas e emulsões). Partículas < 10µm „ Implantes: Sólidos

2 Luiz Fernando Chiavegatto

3 Definição: Medicamentos aplicados nos olhos para produzirem efeitos localizados sobre a superfície ou em seu interior. Tipos: 1. Soluções Aquosas 2. Suspensões 3. Pomadas 4. Implantes de liberação contínua

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5 Classificação Gotas oftálmicas: Soluções aquosas ou oleosas ou suspensão para a instilação no saco conjuntival. Loções oculares: Soluções aquosas para banho ocular nos 1 os socorros e em casa. Soluções para lentes de contato: Lubrificação, lavagem e hidratação. Pomadas oftálmicas: Pomadas para a colocação no saco conjuntival ou aplicadas nas margens do olho.

6 Anátomo fisiologia Córnea Transparente Não vascularizada Regeneração rápida Com enervação Caráter anfifílico

7 Conjuntiva Fina membrana que recobre a esclera (parte branca do olho) Mucosa que forma a junção entre as pálpebras e a córnea Ricamente vascularizada São duas folhas Reveste o interior das pálpebras; Branco dos olhos

8 Absorção Via transcorneana Via conjuntival Pode levar a absorção sistêmica

9 PROCEDIMENTOS DE FABRICAÇÃO Os seguintes fatores devem ser observados na manipulação de gotas oftálmicas: a) a) Esterilidade b) b) Partículas Estranhas c) c) Tonicidade e pH d) d) Concentração em PA e) e) Viscosidade f) f) Tensoativos

10 a) a) Esterilidade Considerações: As gotas oftálmicas contaminadas causam sérios danos. Proteção Epitélio da córnea Lágrimas (contém lisozima, enzima antibacteriana e levam contaminantes da superfície do olho para a cavidade nasal via duto lacrimal) Se o epitélio da córnea estivar inteiro, as infecções são confinadas à conjuntiva. Danos acidentais ou cirúrgicos tornam a córnea uma rota de invasão para o tecido não vascular que tem baixa resistência para ataque de microorganismo e portanto pode ser terrivelmente ulcerado

11 MO potencialmente perigosos: Bactérias: Stafilococcus aureus ; Proteus vulgaris ; Bacillus subtilis ; Pseudomonas aeruginosa. Fungos: Aspergilus fumigatus Virus: Adenovirus Nota: O mais perigoso. Pode desenvolver-se em soluções salinas e em água destilada mal armazenada. Produz severa ulceração da córnea-perda da visão (produção de enzima de destruição da córnea)

12 Procedimento exigido 1. Esterilização final pelo calor 2. O uso de substância conservadora por se tratar de multidose 3. Filtração esterilizante - Filtros de acetato de celulose 4. Manipulação asséptica - Uso de fluxos laminares A esterilidade é um procedimento obrigatório e o mais importante em colírios

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14 Conservadores utilizados em colírios Rapidamente efetivo frente a um largo espectro de bactérias (incluindo P. aeruginosa) e fungos a temperatura ambiente. Fisiologicamente compatível com a mucosa não produzindo nem dor ou irritação. Compatível com os medicamentos e outros excipientes tais como espessantes ou estabilizantes. Estável durante a esterilização e estocagem Solúvel. Evitar cristalização em baixa temperatura.

15 Conservadores sugeridos pela literatura: Cloreto de benzalcônio a 0,01 % é o mais utilizado não é tóxico, não é irritante, não volátil e estável em solução sua ação é rápida deve ser associado ao quelante EDTA que aumenta a permeabilidade da membrana ao bactericida É um composto catiônico e não pode ser usado com medicamentos aniônicos ( fluoresceína e sulfonamida) também é incompatível com: Nitrato e salicilato (pilocarpina e fisostigmina) É adsorvido e parcialmente inativado por suspensões de acetato de hidrocortisona.

16 Acetato de clorhexidine 0,01 % p/v é um bactericida não irritante de baixa toxicidade a toxicidade para Proteus e Pseudomonas é baixa mas pode aumentar na presença de EDTA altíssima atividade é mostrada em pH neutro ou fracamente alcalino sais pouco solúveis são formados com bicarbonatos, carbonatos, cloretos, citratos, fosfatos e sulfatos nesta concentração ocorre a precipitação com sulfatos sulfato de atropina, neomicina, fisostigmina e zinco O aquecimento causa lenta degradação para 1,4 cloroanilina (irritante). Este deve ser feito em temperaturas de 100 o C por 30

17 Hidroxibenzoatos atividade bactericida baixa nipagin 0,02 % nipazol 0,01 % Tiomersal - 0,01 % o baixa atividade o alta absorção pela borracha.

18 b) b) Partículas Estranhas O olho inflamado é muito sensível a partículas, pois causam desconforto e podem abrasar o epitélio córneo, facilitando a contaminação As soluções oftálmicas serão clareadas para a remoção de fibras e outras partículas A melhor filtração é obtida por filtração Milipore GS 0,22 u Medicamentos em suspensão deverão estar em estado ultrafino (90% não deve exceder 5 u)

19 c) c) Tonicidade e pH Soluções com pressão osmótica e pH desfavoráveis podem causar dor e irritação O fuido lacrimal é isosmótico com a solução a 0,9 % p/v de cloreto de sódio A isotonia é um problema relativo pois o olho suporta variações na faixa de 0,5 a 2%. A BPC ignora este procedimento em colírios.

20 Se a membrana semipermeável estiver separando soluções de concentrações diferentes, o solvente permeará, atravessará, a membrana na direção da solução menos concentrada.

21 A pressão osmótica de uma solução relaciona-se com o número de partículas do soluto em solução. (para não eletrólitos como sacarose) Se o soluto for um eletrólito (NaCl) o número de partículas que contribui para pressão osmótica dependerá da concentração das moléculas presentes e do grau de ionização Quanto mais ionizada for à substância química, maior será o número de partículas em solução

22 Hipotônica – Solução com pressão osmótica inferior a dos fluidos corporais ou a da solução de NaCl 0,9%. Uma solução hipotônica induz a hemólise dos eritrócitos. Hipertônica - Solução com pressão osmótica maior que a dos fluidos corporais Uma solução hipertônica pode ocasionar crenação (plasmólise)

23 Propriedades coligativas – Conjunto de fenômenos físicos que dependem do número de partículas, moléculas ou íons dissolvidas num determinado volume de solvente Pressão osmótica (x) Abaixamento do ponto de congelamento ou abaixamento crioscópico (Tc) Aumento do ponto de ebulição (Te) Princípio : Qualquer solução que apresente as mesmas propriedades coligativas que os líquidos orgânicos (soro, líquido lacrimal, muco nasal) será isotônica com os mesmos.

24 Ajustamento da Tonicidade 1) 1) Diminuição do ponto de congelamento ou abaixamento crioscópico. Temp. de congelamento do plasma = - 0,52 Toda substância com este valor de T também é isotônica com a lágrima. Soluções hipotônicas tem um ponto de congelamento mais alto que a lágrima. Para ajustar teríamos que verificar a diferença. Procaína HCl a 1% - T = -0,122 o C 0,52 - 0,122= 0,398 o C Conc. de subst. necessária com este T Cálculo: Sol a 1 % de NaCl = 0,58 o C x = 0,398 x 1 / 0,58 = 0,69% x = 0,52- A / B Fórmula de Lumière e Chevrotier

25 Colírio de Dexametasona Fosfato de sódio e dexametasona ,02 g Fosfato dissódico ,03 g Edetato dissódico ,001g Agente isotonisante qs Água destilada qsp mL

26 Fosfato de sódio e dexametasona (Tc 1% = 0,095 ) Fosfato dissódico (Tc 1% = 0,126 ) Edetato dissódico (Tc 1% = 0,132 )

27 Fosfato de sódio e dexametasona ,02 g ,095 = 0,019 Fosfato dissódico ,03 g ,126 = 0,0375 Edetato dissódico ,001g ,132 = 0, , , ,00132 = 0, ,52 – 0,05782 = 0,46218 o C

28 Calculo do Na Cl necessário para isotonizar o colírio Tc 1% do NaCl = 0,576º 1 g NaCl ,576º x g ,46218º x = 0,8 g (100 mL)

29 2) 2) Pelo Equivalente em Cloreto de Sódio É o peso de NaCl que produzir á a mesma pressão osm ó tica que uma unidade de peso da droga Eq.NaCl p/ ác. bórico = 0,50 0,50 g de NaCl = 1 g de ác. bórico Ex: Epinefrina HCl g Clorobutanol ,5 g Cloreto de Sódio q.s Água destilada qsp ml 2 x 0,3 = 0,6 / 0,5 x 0,24 = 0,12 0,6 + 0,12 = 0,72 0,9 - 0,72 = 0,18g

30 Ajustamento do pH O pH de colírios pode ser ajustados por três razões a) reduzir o desconforto b) manter a estabilidade química c) aumentar a resposta clínica Soluções tampões de fosfatos isotônicos não são irritantes para a faixa entre 7.4 e 9.6 O líquido lacrimal corrige para 7,4 - 3,5 a 10,5 (s/sist.tam)

31 d) d) Concentração em PA Mecanismo de absorção por difusão passiva e) e) Viscosidade agentes viscosos viscosidade ideal = 25 a 55 cp aumento do tempo de contacto = aumento da atividade i) Fabricação de lágrimas artificiais ii) Aumento da viscosidade da formulação

32 f) f) Tensoativos Atividade microbiana dos agentes quaternários poder molhante não devem irritar – lágrimas não iônicos são melhor tolerados ( tween 20)

33 POMADAS OFTÁLMICAS „A base utilizada é, em geral, a vaselina branca uma base solúvel em água(PEGs ou gomas). Em geral mistura de vaselina sólida e líquida e, se necessário, adição de lanolina (miscível com água). „ Em geral a base é esterilizada por calor seco e a formulaçãoé composta, assepticamente, com os fármacoestéril e os demais aditivos, também estéreis. Fármaco insolúvel é dispersado na base finamente micronizado.

34 O tempo de contato com o olho é 2 a 4 vezes maior do que a solução, porém borram a visão. Devem ser tixotrópicas „Envasadasemtubosestéreispequenos (emgeral 3,5g) metálicos ou plásticos com bico fino.

35 SUSPENSÕES OFTÁLMICAS Sólidos (microfinos - 10µm) são suspensos em veículo aquoso. Ajustar a tonicidade com cloreto de sódio. O veículo pode conter, agente de superfície, agente antimicrobiano e de viscosidade. Esterilização: O fármaco é esterilizado separadamente por calor seco (ou já é estéril). O veículo por autoclavação. A fórmula é manipulada em condições assépticas.

36 A mucosa NASAL é usada para AÇÃO TÓPICA AÇÃO DESCONGESTIONANTE e DESINFETANTE FÁRMACOS UTILIZADOS Antibióticos Sulfas vasoconstritores

37 Os formuladores devem ter em conta os métodos naturais de defesa das vias aéreas. Mecanismo imunológico Movimento dos cílios – eficazes para partículas superiores a 1 u. Os batimentos ciliares são feitos no seio de um filme de mucus que recobre toda a parede das vias aéreas. Este conjunto de cílios e mucus forma uma espécie de tapete que assegura a eliminação das partículas. Movimentos ciliares importantes. -

38 Pode ser inibido por diversos fatores: Irritações locais – Fumo, afecções virais ( gripe ), Reações alérgicas Ph do muco - 7 – 8

39 Formulações com pH variando entre 6 e 9 para evitar parada ciliar. A osmolaridade deverá ser respeitada Paradas reversíveis Irreversíveis – uso de vasoconstritores – mucosa se atrofia – vasodilatação secundária permanente

40 Veículos – Devem ser compatíveis com a fisiologia local : pH = ; isotônicos; não mudar a viscosidade do muco; ser estéril. Agentes conservantes - Bases de amônio quaternário ( cloreto de benzalcônio), clorobutanol

41 Efeito dos fármacos sobre os cílios Cloreto de sódio a 0,9 % - nenhum efeito EDTA, Citratos, oxalatos – parada reversível do movimento ciliar Propilenoglicol- perigo se aplicado não diluído Álcool a 10 % em soro fisiológico – sem dano apreciável Álcool e glicerina ( 4% e 4 % ) em soro- sem dano apreciável

42 Óleos neutros vegetais – muito viscosos dificultam os movimentos dos cílios. Nitrato de prata e sulfato de zinco – destroem os cílios. Cânfora, timol, eucaliptol, mentol – menor que 0,1 % podem provocar problemas em especial o timol. Tirotricina – param os movimentos ciliares Atropina – diminuem a produção de muco Agentes tensoativos não iônicos - são os melhores tolerados.

43 VIA AURICULAR Via que provoca menos problemas ; não tem contato com líquidos biológicos e não tem cílios. É PRECISO LEVAR EM CONSIDERAÇÃO O ESTADO DOS TÍMPANOS- Este pode estar mais ou menos lesado

44 AÇÃO PESQUISADA – USO LOCAL Medicamentos normalmente utilizados: Antibióticos ; Antissépticos – Só ou associados ; Corticóides e anestésicos locais Dissolução do cerumem e a limpeza do duto auditivo

45 Glicerina Propilenoglicol surfactantes – polissorbatos Óleos Para gotas auriculares no caso da água temos interesses em aumentar a viscosidade (metilcelulose) e um molhante para facilitar o contato. Os solventes glicerina e propilenoglicol apresentam poder solvente mais extenso e por sua higroscopicidade facilitam as exudações.

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47 DEFINIÇÃO São soluções, suspensões, raramente emulsões e pós que, em condições estéreis, são aplicadas nas diversas vias parenterais. CLASSIFICAÇÃO: Segundo a via – Modificações tecnológicas dependendo da via a que se destina. Segundo a forma – Soluções, suspensões, emulsões e pós. A tecnologia semelhante ao uso oral. Segundo a natureza – Químico ou biológico

48 VANTAGENS : Permite a aplicação em um ponto desejável do organismo Permite a alimentação do paciente Dose exata, uniforme Estéril DESVANTAGENS : Dor e mal estar acidental Risco de acidentes ( overdose ) Custo elevado Necessidade de terceiros

49 FLUXOGRAMA PESADA DAS MATÉRIAS PRIMAS verificar exatidão das pesadas e medidas DISSOLUÇÃO,SUSPENSÃO em água destilada isenta de pirogênio OU EMULSIONAMENTO acertar pH e isotonia em outros solventes FILTRAÇÃO esterilização DISTRIBUIÇÃO Por máquina FECHAMENTO a fogo e por tampa de borracha ESTERILIZAÇÃO REVISÃO EMBALAGEM

50 VEÍCULOS ÁGUA DESTILADA uso de água recentemente destilada VEÍCULO DE ESCOLHA: por ser solvente universal, ser de baixo custo e ser reconhecida pelo organismo. Características da água para injeções : BAIXO TEOR DE CO 2 – pH próximo da neutralidade AUSÊNCIA DE METAIS AUSÊNCIA DE MATÉRIA ORGÂNICA RELATIVA ESTERILIDADE

51 Conservação por tempo superior a 24 horas Manter em temperatura de 80°C em recipientes de vidro ou aço. Manter em tanques em paralelo

52 OUTROS VEÍCULOS Condições ideais : 1. Atóxico 2. Não irritante 3. Sem ação farmacológica 4. Sem sinergismo e antagonismo 5. Ser estável 6. Viscosidade ideal 7. Alto ponto de ebulição 8. Solubilidade na água e fluidos orgânicos 9. Elevado poder dissolvente

53 Veículos miscíveis com a água Álcool benzílico – conservador e bacteriostático – 1% a 4% Propilenoglicol – dissolução de barbitúricos e vitamina D Glicerina – usada c/ água e álcool por ser muito irritante

54 VEÍCULOS OLEOSOS Glicérides de ácidos graxos Ácidos com dupla ligação – Fluidez ác. comum – ác. oléico Óleos : oliva, girassol, milho, algodão etc... Índice de saponificação que 200 – ác. de cadeias curtas– irritantes ( 185 – 200 ) que 185 – ác. de cadeias longas – duros Índice de iodo 128 – muitas duplas – óleos secantes ( 79 – 128 ) 79 - poucas duplas – baixa fluidez

55 PIROGÊNIOS São substâncias que quando injetadas por via endovenosa provocam febre Fração tóxica é um lipídio que pode estar ligado a um polissacarídio e/ou a uma proteína e a um lipídio inerte. Definição Composição Química

56 São hidrossolúveis e arrastáveis pelo vapor dágua Destruídos pelo calor Passíveis de serem fixados por adsorção Destruídos por agentes oxidantes Destruídos por soluções alcalinas fortes (fosfato trissódico) Propriedades

57 Matéria prima Veículo Material empregado Formação durante a execução Origem dos Pirogênios

58 A) Verificação da hipertermia em coelhos – verificação de febre B) In Vitro – Lisado de cels. sanguíneas de um caranguejo Ensaio

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63 DETERMINAÇÃO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS Atualmente a determinação de endotoxinas bacterianas (fragmentos da parede celular de bactérias gram-) é feita in vitro utilizando na maioria dos casos a técnica do gel clot. Esta técnica deve ser validada para cada produto (pelo menos 3 lotes) Teste: 100 μ L da amostra à tubo contendo previamente 100 μ L do reagente de LAL, incubação por 60min±2 à 37°C±1°C e posterior rotação do tubo em 180°: resultado positivo = formação de gel que não escorre do tubo após a inversão. O teste é pH dependente, é crítico que o pH da amostra esteja entre 6 e 8,0.

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65 o o Recipientes de dose múltipla o Não ter garantia da esterilidade o Facilmente alteráveis pelo calor– redução da temperatura o ou do tempo NÃO USAMOS CONSERVADORES Incompatibilidade química Via de administração Volume injetado Conservadores

66 EXIGÊNCIAS Ser eficaz nas concentrações utilizadas Ser compatível com a fórmula Não ser tóxico CONSERVADORES USADOS Fenol a 0,5% / cresol a 0,3% / p-cloro-m- cresol a 0,1 % / clorobutanol a 0,5% Nipagin a 0,18% / nipazol a 0,02 % / timerosal a 0,01 % ( vacinas - RE/ANVISA 528/01). ) / álcool benzílico a 1 % ABSORÇÃO DOS CONSERVADORES PELA BORRACHA

67 AJUSTADORES DE pH Fosfato monossódico e dissódico - pH 5.4 a 8 Ác. Cítrico e citrato de sódio - pH 3 a 6 Ác. Acético e acetato de sódio – pH 3,6 a 5,6 Carbonato monossódico e carbonato dissódico pH 9,2 a 10,7 São usados para estabilizar uma solução contra a degradação que pode ocorrer se o pH muda apreciavelmente. Devem ter uma capacidade tampão menor possível, para não perturbar os sistemas tampões do organismo. Algumas vezes é necessário o uso de tampões isotônicos.

68 ISOTONIZANTES MAIS USADO- cloreto de sódio Processos utilizados para a determinação da isotonia Abaixamento crioscópico Fórmula de Lumière e Chevrotier Método do equivalente em NaCl Controle de isotonia com a ajuda de hemácias

69 ENCHIMENTO DE PÓS EXTEMPORÂNEOS Razões do uso : Impossibilidade de o produto ser estabilizado em solução ou suspensão em virtude de alterações várias. Melhor garantia de longa conservação no estado de pó.

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71 Liofilização: processo no qual a água é removida do Produto após o seu congelamento e submetida a vácuo, permitindo que o gelo (água) mude diretamente da fase sólida para vapor sem passar pela fase líquida. Principal vantagem: melhorar estabilidade (produtos termolábeis ou instáveis em soluções aquosas). Principais desvantagens: aumento do tempo de processo e do manuseio do produto; necessidade de uso de diluente estéril para reconstituição; custo e complexidade do equipamento. Utilizada para desidratação de materiais e produtos sensíveis ao calor e de alto custo. Ex vacinas.

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73 TECNOLOGIA – ESTERILIZAÇÃO 1. Pós solúveis e insolúveis com esterilização posterior Calor seco o C a 150 o C 2. Pós solúveis e esterilização prévia Óxido de etileno Recristalização por solvente – álcool (secagem em ambiente estéril) Dissolução em solventes voláteis – álcool, éter, clorofórmio etc.. Divisão do produto após filtração a vácuo = Seitz – evaporação em ambiente estéril. Liofilização 3. Pós insolúveis com esterilização prévia Procurar solvente onde o pó seja solúvel

74 SUSPENSÕES INJETÁVEIS Objetivos: 1. Obter uma medicação de efeito prolongado por depósito no local da injeção. 2. Administrar um P.ª insolúvel no reduzido número de veículos injetáveis. Os excipientes devem ser estáveis mesmo em armazenamento prolongado ou em altas temperaturas de esterilização A Droga deve ser micronizada Manipulação asséptica – Pó e Veículo esterilizados separadamente

75 Tamanho das partículas – 0,1 a 5 Uso de agentes molhantes – Tween 80 – não iônico Uso de colóide protetor - CMC – conc. baixas não alterando a viscosidade - TIXOTROPIA Reduzir a velocidade de sedimentação facilitando a ressuspensão por ligeira agitação

76 PLANEJAMENTO DE UMA FORMA INJETÁVEL SOLUBILIDADE Solubilidade em água a temperatura ambiente Solubilidade em água a pH entre 4 e 9 Se é insolúvel – solubilidade em outros solventes e óleos ou dispersão com tensioativos ( HLB elevado – pseudossolução) Suspensão – técnicas assépticas e excipientes adequados Pós – Dessecados e liofilizados.

77 ESTABILIDADE Verificar sua estabilidade no envase definitivo após esterilização. Produto a 4ºC. T.A ( 25 º C ). 60 º C – Isto a diferentes valores de pH. Determinar parâmetros físicos – Cristalização a baixa temperatura, polimorfismo. Efeitos da luz natural e artificial.

78 CONDIÇÕES EXTREMAS DURANTE 5 DIAS 1. Determinar os parâmetros químicos – Hidrólise, Oxidação 2. Se a droga é instável – Verificar estabilidade após liofilização COMPATIBILIDADE Determinar se existe incompatibilidade com os adjuvantes, conservadores, dextrose, cloreto de sódio, etc Determinar se existem incompatibilidades com os envases de vidro, plástico, tampas de borracha etc...

79 EXCIPIENTES ESPECIAIS Necessidade de agente oxidante ou redutor Uso de ampolas especiais Troca de ar por gás inerte CONSERVADORES Observar via de introdução Processo de esterilização pouco eficiente Injetável multidose Verificar incompatibilidades

80 AJUSTADOR DE pH Observar via de introdução pH ótimo de estabilidade Compatibilidade com o sistema tampão ISOTONIZANTE Compatibilidade do isotonizante

81 Vidros : Classificação:Os vidros são classificados em 4 tipos, segundo a USP. Cada tipo deve responder a testes de limites específicos de resistência química. (Resistência à liberação de óxidos). Tipo I – maior resistência química (preferido para preparações estéreis); Tipos II e III – podem ser usados desde que testes comprovemque o produto é estável em contato com estes tipos de vidro; NP – NOT FOR PARENTERALS.

82 São usados de vários ingredientes: Borracha natural (látex); um polímero sintético (ou combinação de ambos); um agente vulcanizador (enxofre); acelerador (como o 2-mercaptobenzotiazol); um ativador (óxido de zinco); enchimento (carvão preto ou pedra calcárea); anti-oxidante e lubrificante.

83 permitirextrairoconteúdodofrascosemserem destruídas pela agulha. Devem obturar-se automaticamente. Não desprender partículas do material Não adsorver substâncias Tampas de Borracha (Butílicas) As tampas de borracha devem´permitir sua esterilização, de preferência com vapor a pressão. As tampas para osfrascos de múltipla-dosedevem

84 INSTALAÇÕES As instalações devem ser planejadas para assegurar níveis mínimos de contaminantes, nas condições reais de operação.

85 Requisitos gerais para a produção de estéreis Produção em áreas limpas Antecâmaras para entrada pessoal e materiais Áreas separadas para: Preparo dos materiais: Preparo do produto Envase Nível de limpeza Ar filtrado

86 Fontes de Contaminação: Mecanismos de Controle Áreas Limpas Áreas Controladas Fluxo Unidirecional Classe 100 Capelas de Segurança Biológica Isoladoras Sistemas de Filtragem


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