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Imunidade a Parasitas Protozoários e Helmintos. Características Gerais Helmintos e Protozoários – usualmente são agrupados como parasita, são agentes.

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1 Imunidade a Parasitas Protozoários e Helmintos

2 Características Gerais Helmintos e Protozoários – usualmente são agrupados como parasita, são agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antigênica, localização no hospedeiro e mecanismos patogênicos. Helmintos e Protozoários – usualmente são agrupados como parasita, são agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antigênica, localização no hospedeiro e mecanismos patogênicos. Os parasitas apresentam um ciclo biológico com formas completamente distintas entre si no mesmo ciclo. Os parasitas apresentam um ciclo biológico com formas completamente distintas entre si no mesmo ciclo. A composição antigênica varia sensivelmente de forma a forma (ex: de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto). A composição antigênica varia sensivelmente de forma a forma (ex: de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto).

3 Trypanosoma cruzi

4 Características Gerais Resposta Imune Variável – dependendo do tipo do parasita, e de sua localização. Resposta Imune Variável – dependendo do tipo do parasita, e de sua localização. a) localização extracelular (de superfícies epiteliais e espaços intersticiais) acessíveis às moléculas solúveis do sistema imune (ex: complemento e anticorpos); b) localização intracelular (citoplasmáticos ou vesiculares) São atacados por células T citotóxicas ou ativação dos mecanismos antimicrobianos da célula fagocítica. Em algumas infecções a resposta imune é a causa da lesão tecidual e da doença. Em algumas infecções a resposta imune é a causa da lesão tecidual e da doença.

5 Localização X Imunidade

6 Imunidade a Protozoários Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos e animais). Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos e animais). Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em vesículas especializadas. Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em vesículas especializadas. Os homens são geralmente infectados por picadas de hospedeiros intermediários infectados. p. ex. malária, leishmaniose. Os homens são geralmente infectados por picadas de hospedeiros intermediários infectados. p. ex. malária, leishmaniose. Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T Citotóxicos. Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T Citotóxicos. Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular. Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular. Anopheles (Phlebotomus ou Lutzomya)

7 Algumas infecções parasitárias importantes

8 Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários Imunidade Inata Protozoários extracelulares - fagocitose e ativação do complemento. Protozoários extracelulares - fagocitose e ativação do complemento. Reconhecimento dos PAMPs (padrões moleculares associado ao patógeno) pelos TLRs (receptore toll-like). Reconhecimento dos PAMPs (padrões moleculares associado ao patógeno) pelos TLRs (receptore toll-like). Os TLRs induzem a transcrição dos genes para citocinas e quimiocinas (atuam conjuntamente para recrutar mais fagócitos aos locais de infecção) e moléculas co-estimuladoras necessárias para a ativação da resposta imune adaptativa. Os TLRs induzem a transcrição dos genes para citocinas e quimiocinas (atuam conjuntamente para recrutar mais fagócitos aos locais de infecção) e moléculas co-estimuladoras necessárias para a ativação da resposta imune adaptativa.

9 Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes a Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não metilados), algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina)

10 Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários Imunidade Inata Macrófagos ativados produzem reativos intermediários do oxigênio (ROI) após fagocitose. Macrófagos ativados produzem reativos intermediários do oxigênio (ROI) após fagocitose. O NO contribui para resistência do hospedeiro na maioria das infecções parasitárias. O NO contribui para resistência do hospedeiro na maioria das infecções parasitárias.

11 Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários Imunidade Inata Ativação do complemento – promove a destruição dos microrganismos, a fagocitose (ligação covalente de C3b) e estimulam a infamação (C3a e C5a). Ativação do complemento – promove a destruição dos microrganismos, a fagocitose (ligação covalente de C3b) e estimulam a infamação (C3a e C5a).

12 Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários Imunidade Adquirida RESPOSTA CELULAR Protozoários intracelulares – Citocinas Th1 ativam macrófagos. Protozoários intracelulares – Citocinas Th1 ativam macrófagos. Llinfócitos T citotóxicos em células infectadas. Llinfócitos T citotóxicos em células infectadas.

13 Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários Imunidade Adquirida Protozoários extracelulares - opsonização, ativação do complemento e Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), com cel NK. Protozoários extracelulares - opsonização, ativação do complemento e Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), com cel NK. - neutralização – ex. Impedimento da entrada de esporozoítos de malária em hepatócitos. - neutralização – ex. Impedimento da entrada de esporozoítos de malária em hepatócitos. RESPOSTA HUMORAL

14 Papel dos anticorpos nas infecções parasitárias

15 Resposta Imune ao Toxoplasma gondii (Denkers & Gazzinelli, 1998) NK IFN- APC pTh IL-12 pTh CD8+ Lise celular IFN- TNF- IFN IL-10 TGF- IL-2 CD4+ Th1 IFN- NO (Langermans et al. 1992) O 2 -, H 2 O 2 (Nathan et al, 1983)

16 Importância do Interferon Gamma Macrófagos infectados com L. Donovani IFN- e tratados com IFN- Macrófagos crescem L. Donovani em meio IFN- sem IFN-

17 Evasão Imune por Protozoários 1- Reclusão anatômica no hospedeiro Ex Plasmodium dentro de eritrócitos – quando infectados, não são reconhecidos por células NK e TC. Também a forma intracelular hepática apresenta essa opção. Ex Plasmodium dentro de eritrócitos – quando infectados, não são reconhecidos por células NK e TC. Também a forma intracelular hepática apresenta essa opção. Leishmania spp e Trypanosoma cruzi dentro de macrófagos – escape para citoplasma evita digestão Leishmania spp e Trypanosoma cruzi dentro de macrófagos – escape para citoplasma evita digestão

18 Evasão Imune por Protozoários 2 - variação antigênica Ex. Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de vida do parasito expressam diferentes antígenos. Ex. Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de vida do parasito expressam diferentes antígenos. Variação antigênica também no protozoário extracelular Variação antigênica também no protozoário extracelular Giardia lamblia. Giardia lamblia.

19 Evasão Imune por Protozoários 2 - variação antigênica Os tripanossomas africanos - recoberto com uma glicoproteína variante específica (VSG). Os tripanossomas africanos - recoberto com uma glicoproteína variante específica (VSG). Cada tripanossoma possui cerca de 1000 genes que codificam diferentes VSGs, embora somente 1 esteja ativo. Cada tripanossoma possui cerca de 1000 genes que codificam diferentes VSGs, embora somente 1 esteja ativo. Quando um indivíduo é infectado ele fabrica anticorpos contra o VSG expresso inicialmente pela população de tripanossomas. Quando um indivíduo é infectado ele fabrica anticorpos contra o VSG expresso inicialmente pela população de tripanossomas. Glossina palpalis

20 Evasão Imune por Protozoários 2 - variação antigênica Um pequeno número de tripanossomas muda espontaneamente seu gen VSG para um novo tipo. Um pequeno número de tripanossomas muda espontaneamente seu gen VSG para um novo tipo. Parasitos expressando novos VSG escapam da detecção por anticorpos, replicam e continuam a infecção. Parasitos expressando novos VSG escapam da detecção por anticorpos, replicam e continuam a infecção. Permite a sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro – por meses a anos. Permite a sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro – por meses a anos.

21 Evasão Imune por Protozoários 2 - variação antigênica Flutuação de parasitemia Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se geneticamente diferente da anterior, e é diferente da encontrada nos próximos picos. Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se geneticamente diferente da anterior, e é diferente da encontrada nos próximos picos.

22 Evasão Imune por Protozoários 3. Immunosupressão – manipulação da resposta imune do hospedeiro ex. Leishmania inibe a ´produção de IL-12 (indutora de celulas Th1) e expressão de moléculas MHC II. 4. Mecanismos anti-imunes - Inibição do processo fagocítico e da liberação de reativos intermediários do oxigênio. ex. Leishmania

23 Imunidade a Helmintos Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do Tipo Th2 (protetora). Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do Tipo Th2 (protetora). Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os anticorpos IgE se ligam á superfície dos helmintos; os eosinófilos aderem por meio dos receptores FceRII e secretam grânulos com enzimas que destroem os parasitas. Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os anticorpos IgE se ligam á superfície dos helmintos; os eosinófilos aderem por meio dos receptores FceRII e secretam grânulos com enzimas que destroem os parasitas. A subpopulação Th2 de células T auxiliadoras CD4+ secretam IL-4 e IL-5 A subpopulação Th2 de células T auxiliadoras CD4+ secretam IL-4 e IL-5 A IL-4 estimula a troca de isótipo para IgE em linf. B e a IL-5 estimula o desenvolvimento e ativação dos eosinófilos. A IL-4 estimula a troca de isótipo para IgE em linf. B e a IL-5 estimula o desenvolvimento e ativação dos eosinófilos.

24 Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos O hospedeiro desenvolve inflamação e hipersensibilidade na infecção por alguns nematódeos gastrointestinais. O hospedeiro desenvolve inflamação e hipersensibilidade na infecção por alguns nematódeos gastrointestinais. Dependente de histamina – similar a reações alérgicas (Hipersensibilidade Tipo I) Dependente de histamina – similar a reações alérgicas (Hipersensibilidade Tipo I)

25 Algumas infecções por helmintos importantes

26 Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos Fase Aguda: IgE e eosinófilos mediam inflamação sistêmica – expulsão do parasito IgE e eosinófilos mediam inflamação sistêmica – expulsão do parasito Exposição crônica: DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas. DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas. Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do número de mastócitos e eosinófilos ativados – inflamação Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do número de mastócitos e eosinófilos ativados – inflamação Schistossoma mansoni - granuloma schistossomótico em fígado, causado pela presença de ovos do parasito (setas).

27 Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos Reações ADCC características, i.e. Células natural killer (NK) agem por intermédio de anticorpos específicos ligados na membrana do helmintoReações ADCC características, i.e. Células natural killer (NK) agem por intermédio de anticorpos específicos ligados na membrana do helminto E.x. Morte de larvas por células NK ativadas através de IgE específica.

28 Possíveis respostas efetoras contra esquistossômulos IgG2a IgE

29 A IgE e eosinófilos são importantes mecanismos de defesa contra Schistosoma Destruição de esquistossômulos de S. mansoni Quimiocinas Receptores Fc

30 Resposta Th2 é protetora nas infecções por helmintos que vivem na luz intestinal Citocinas Liberação de mediadores Apresentação do AgProdução IgEAtivação de Liberação dos grânulosEfeitos mastócitos Efeitos farmacológicos Vasodilatação, perda de líquidos e células, aumento da produção de muco em vias aéreas e fluido intestinal Efeitos Clínicos AsmaRiniteAnafilaxia Expulsão de vermes da luz intestinal Antígenos Superfície mucosa GM-CSF, TNF-, IL-8

31 Evasão Imune por Helmintos 1. Tamanho – Inibição da resposta primária e inflamação - dificuldade de eliminar 2. Cobertura com moléculas do hospedeiro - Cestodas e trematodas adsorvem moléculas do hospedeiro, ex. Moléculas eritrocitárias. ex. Schistosomas – proteínas séricas, (antígenos de grupo sanguíneo e MHC class I e II). schistosoma Ascaris lumbricoides fêmea dentro do canal ginecóforo do macho

32 Evasão Imune por Helmintos 3. Reclusão anatômica - Trichinella spiralis dentro de miócitos. 4. Immunosupressão – Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatórios que suprimem o recrutamento e ativação de leucócitos efetores. Em altas infestações por nematódeos. Em altas infestações por nematódeos.

33 Evasão Imune por Helmintos 5. Mecanismos anti-imunes – larvas hepáticas de Schistossoma produzem enzimas que clivam anticorpos 6. Produção de enzimas pelos parasitas – Filarias secretam enzimas anti-oxidantes ex. glutationa peroxidase e superoxido dismutase – resistência a ADCC e stress oxidativo. Wuchereria bancrofti Filariose

34 Percebe-se que os parasitas evoluíram de maneira a explorar o sistema imune do hospedeiro, modulando-o e proporcionando um ambiente favorável para o estabelecimento da infecção Fim


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