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Antídotos :quais as evidencias ? Dr.Carlos Augusto Mello da Silva MD Professor Titular Professor Titular Medicina de Emergencia e Toxicologia Medicina.

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1 Antídotos :quais as evidencias ? Dr.Carlos Augusto Mello da Silva MD Professor Titular Professor Titular Medicina de Emergencia e Toxicologia Medicina de Emergencia e Toxicologia Coordenador Clínico

2 Antídoto Agente terapêutico utilizado para neutralizar, impedir ou antagonizar a ação tóxica de um xenobiótico Agente terapêutico utilizado para neutralizar, impedir ou antagonizar a ação tóxica de um xenobiótico (IPCS/WHO,Guidelines for Poison Ctrl,1997)

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4 Estudos Randomizados Controlados(ERC) ou Estudos Observacionais ? Há uma visão de que métodos experimentais ( estudos randomizados controlados ) são padrão ouro de avaliação e que métodos observacionais ( estudos de coorte ou casos-controle) tem pouco ou nenhum valor. Esta visão ignora as limitações dos estudos randomizados, que podem se mostrar desnecessários,inapropriados,impossíveis de ser realizados ou inadequados. Há uma visão de que métodos experimentais ( estudos randomizados controlados ) são padrão ouro de avaliação e que métodos observacionais ( estudos de coorte ou casos-controle) tem pouco ou nenhum valor. Esta visão ignora as limitações dos estudos randomizados, que podem se mostrar desnecessários,inapropriados,impossíveis de ser realizados ou inadequados. Black N. Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care. BMJ 1996;312:

5 ERCs podem ser: DESNECESSÁRIOS DESNECESSÁRIOS Efeito da intervenção é dramático(Penicilina,S. anti-veneno) Efeito da intervenção é dramático(Penicilina,S. anti-veneno) INAPROPRIADOS INAPROPRIADOS Amplitude não suficiente para detectar desfecho raro (Ef. Adverso incomum de medicamento / Necessita vigilância pós-licenciamento) Amplitude não suficiente para detectar desfecho raro (Ef. Adverso incomum de medicamento / Necessita vigilância pós-licenciamento) IMPOSSÍVEIS IMPOSSÍVEIS Se há objeções éticas (UTI x enfermaria / transplante x t. clínico ) Se há objeções éticas (UTI x enfermaria / transplante x t. clínico ) INADEQUADOS INADEQUADOS Validade externa ou generalização dos resultados baixa quando os profissionais não são representativos da média,os pacientes são atípicos( critérios de exclusão) ou o próprio tratamento seja atípico Validade externa ou generalização dos resultados baixa quando os profissionais não são representativos da média,os pacientes são atípicos( critérios de exclusão) ou o próprio tratamento seja atípico (pacientes recebem tratamento diferenciado quando parte de estudos) (pacientes recebem tratamento diferenciado quando parte de estudos)

6 Medicina Baseada em Evidencias: Aspectos específicos em Toxicologia Clínica Há obstáculos éticos,legais e políticos para conduzir ERCs com pacientes suicidas, inconscientes, que estejam sob coação, com doença mental ou incapazes de fornecer consentimento informado Há obstáculos éticos,legais e políticos para conduzir ERCs com pacientes suicidas, inconscientes, que estejam sob coação, com doença mental ou incapazes de fornecer consentimento informado Financiamento difícil ( antídotos livres de patente, sem interesse da indústria) Financiamento difícil ( antídotos livres de patente, sem interesse da indústria) Intoxicações raras exigem estudos multi-centricos Intoxicações raras exigem estudos multi-centricos ERCs,possívelmente,continuarão raros ERCs,possívelmente,continuarão raros ( Whyte IM,Bucley NA,Dawson AH. Clin Toxicology 2002;40: )

7 Medicina Baseada em Evidencias: Aspectos específicos em Toxicologia Clínica Em situações nas quais não se possa realizar ERCs, ao invés de não estudar o tema, deve se considerar fazer estudos observacionais conduzidos apropriadamente Em situações nas quais não se possa realizar ERCs, ao invés de não estudar o tema, deve se considerar fazer estudos observacionais conduzidos apropriadamente Apesar de limitações(fatores de confusão), os estudos observacionais tem algum poder: Apesar de limitações(fatores de confusão), os estudos observacionais tem algum poder: Dados coletados no atendimento de rotina Dados coletados no atendimento de rotina Poucas objeções éticas ou legais Poucas objeções éticas ou legais Resultados geralmente aplicáveis Resultados geralmente aplicáveis Todos os tipos de pacientes,eventos raros ou a longo prazo podem ser estudados Todos os tipos de pacientes,eventos raros ou a longo prazo podem ser estudados Fornecem dados sobre frequencia,complicações que o tratamento visa prevenir e medidas válidas do desfecho que possibilitam planejar ERCs ( poder,tamanho da amostra, duração necessária) Fornecem dados sobre frequencia,complicações que o tratamento visa prevenir e medidas válidas do desfecho que possibilitam planejar ERCs ( poder,tamanho da amostra, duração necessária)

8 Antídotos Antídotos consagrados Antídotos consagrados N-AcetilcisteínaDeferoxaminaNaloxona Fragmentos Fab anti-Digoxina

9 NAC( N-Acetilcisteína) Aceita como tratamento padrão para intoxicações agudas por Acetaminofeno desde o licenciamento pelo FDA(1985) Aceita como tratamento padrão para intoxicações agudas por Acetaminofeno desde o licenciamento pelo FDA(1985) Estudos pioneiros (Rumack/Matthew,1975-nomograma,Rumack et al, pac,uso oral,Prescott et al, pac,uso EV) eram observacionais Estudos pioneiros (Rumack/Matthew,1975-nomograma,Rumack et al, pac,uso oral,Prescott et al, pac,uso EV) eram observacionais 1988: Estudo multicêntrico com 2540 pac, via oral,com mortalidade de 0,43%(11 casos) 1988: Estudo multicêntrico com 2540 pac, via oral,com mortalidade de 0,43%(11 casos) ( Smilkstein MJ et al.N Engl J Med 1988,319: ) ( Smilkstein MJ et al.N Engl J Med 1988,319: )

10 NAC Trabalhos posteriores dedicaram-se a comparar a eficácia do antídoto por via oral com seu uso parenteral, concluindo que é equivalente. Trabalhos posteriores dedicaram-se a comparar a eficácia do antídoto por via oral com seu uso parenteral, concluindo que é equivalente. Não seria éticamente aceitável a realização de estudos randomizados( pacientes aleatóriamente escolhidos para receber ou não o antídoto!) Não seria éticamente aceitável a realização de estudos randomizados( pacientes aleatóriamente escolhidos para receber ou não o antídoto!) O nomograma de Rumack-Matthew só não é aplicável, atualmente, a pacientes que chegam tardiamente ao atendimento(>24 hs),ou com tempo de ingesta desconhecido ou doses repetidas acima da dose terapêutica ( ingesta escalonada) O nomograma de Rumack-Matthew só não é aplicável, atualmente, a pacientes que chegam tardiamente ao atendimento(>24 hs),ou com tempo de ingesta desconhecido ou doses repetidas acima da dose terapêutica ( ingesta escalonada)

11 Antídotos Antídotos com grau de recomendação que permite considerar apropriada sua indicação Antídotos com grau de recomendação que permite considerar apropriada sua indicaçãoFomepizolOcreotideHidroxocobalamina Oxigenioterapia hiperbárica

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15 Antídotos Antídotos cujo o uso é objeto de controvérsia Antídotos cujo o uso é objeto de controvérsia Oximas( Pralidoxima) Glucagon

16 OXIMAS(Pralidoxima) O valor do uso de oximas no tratamento de intoxicações por OF(organofosforados) é objeto de grande debate O valor do uso de oximas no tratamento de intoxicações por OF(organofosforados) é objeto de grande debate Estudo recente( análise quantitativa com meta- análise) compara o desfecho do tratamento com e sem oximas ( Peter JV. Critical Care Med 2006,34: ) Estudo recente( análise quantitativa com meta- análise) compara o desfecho do tratamento com e sem oximas ( Peter JV. Critical Care Med 2006,34: ) 116 trabalhos com uso de oximas 116 trabalhos com uso de oximas 7 trabalhos( sendo 2 randomizados) comparam oximas com tratamento padrão: suporte/atropina 7 trabalhos( sendo 2 randomizados) comparam oximas com tratamento padrão: suporte/atropina

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18 OXIMAS(Pralidoxima) O estudo concluiu,baseado nos dados disponíveis, que o uso de oximas está associado a um efeito nulo ou até mesmo danoso( pac que receberam oximas tiveram mais necessidade de cuidados intensivos) O estudo concluiu,baseado nos dados disponíveis, que o uso de oximas está associado a um efeito nulo ou até mesmo danoso( pac que receberam oximas tiveram mais necessidade de cuidados intensivos) Outros autores sugerem que o benefício de oximas só ocorra em casos moderados e nos causados por alguns OF ( Eddleston M. Lancet.2007.Aug 14) Outros autores sugerem que o benefício de oximas só ocorra em casos moderados e nos causados por alguns OF ( Eddleston M. Lancet.2007.Aug 14) Alguns OF ( dimetoato,malation,fention)seriam resistentes ou responderiam mal a oximas Alguns OF ( dimetoato,malation,fention)seriam resistentes ou responderiam mal a oximas (Eddleston M et al. Lancet 2005;366:1452-9) 802 pacientes,prospectivo 802 pacientes,prospectivo

19 OXIMAS(Pralidoxima) O tratamento das intoxicações por OF deve ser baseado em suporte vital precoce e adequado O tratamento das intoxicações por OF deve ser baseado em suporte vital precoce e adequado ( O 2 / VM),reposição hídrica e atropina ( O 2 / VM),reposição hídrica e atropina (Eddleston M. Lancet 2007, Aug 14) (Eddleston M. Lancet 2007, Aug 14) ( Roberts DM, Aaron CK. BMJ 2007,334:629-34) ( Roberts DM, Aaron CK. BMJ 2007,334:629-34) A incorporação de benzodiazepínicos a rotina do tratamento também é considerada benéfica A incorporação de benzodiazepínicos a rotina do tratamento também é considerada benéfica

20 OXIMAS(Pralidoxima) Outros autores advogam a favor do uso de oximas ( Vale A. Oximes in: Brent J et al (eds) Critical Care Toxicology. 1st ed. Philadelphia.Elsevier Mosby, 2005) Outros autores advogam a favor do uso de oximas ( Vale A. Oximes in: Brent J et al (eds) Critical Care Toxicology. 1st ed. Philadelphia.Elsevier Mosby, 2005) Enfatiza que a dose seria o aspecto mais importante: trabalhos que concluem pela ineficácia utilizariam doses abaixo das necessárias para produzir reativação da Acetilcolinesterase (Achase) ( De Silva.Lancet 1992;339: ) Enfatiza que a dose seria o aspecto mais importante: trabalhos que concluem pela ineficácia utilizariam doses abaixo das necessárias para produzir reativação da Acetilcolinesterase (Achase) ( De Silva.Lancet 1992;339: ) DT eficaz: 30 mg/Kg ataque DT eficaz: 30 mg/Kg ataque 8-10 mg/Kg/hora infusão contínua 8-10 mg/Kg/hora infusão contínua

21 OXIMAS(Pralidoxima) A concentração plasmática da oxima também é fundamental para a resposta clínica A concentração plasmática da oxima também é fundamental para a resposta clínica mínima: 4 mg/L mínima: 4 mg/L Alguns OF necessitariam concentrações mais altas Dimetoato 6,37 mg/L Alguns OF necessitariam concentrações mais altas Dimetoato 6,37 mg/L Paration met > 14,6 mg/L(sem reativação) Paration met > 14,6 mg/L(sem reativação) Outros estudos mostraram ser necessária concentração de 40 mg/L, em certos casos, para reativar a Achase ( Casey et al.Przegl Lek1995;52: ) Outros estudos mostraram ser necessária concentração de 40 mg/L, em certos casos, para reativar a Achase ( Casey et al.Przegl Lek1995;52: ) (Casey et al.Przegl Lek 1995;52:206) (Casey et al.Przegl Lek 1995;52:206)

22 OXIMAS(Pralidoxima) Limitações práticas: Oximas apresentam efeitos adversos significativos, principalmente se levarmos em conta o contexto de uma intoxicação aguda por OF Limitações práticas: Oximas apresentam efeitos adversos significativos, principalmente se levarmos em conta o contexto de uma intoxicação aguda por OF Cefaléia Cefaléia Distúrbios de acomodação visual Distúrbios de acomodação visual Hipertensão arterial Hipertensão arterial Alterações ECG: prolongamento de PR, elevação de onda T Alterações ECG: prolongamento de PR, elevação de onda T

23 GLUCAGON Ef.inotrópico e cronotrópico positivos Ef.inotrópico e cronotrópico positivos (estimula Adenil ciclase -> AMP cíclico) (estimula Adenil ciclase -> AMP cíclico) Melhora a função miocárdica apesar do bloqeio Melhora a função miocárdica apesar do bloqeio β-adrenérgico β-adrenérgico Efeito demonstrado em inúmeros modelos animais (Lucchesi BR.Circ Res 1968;22:777-87) Efeito demonstrado em inúmeros modelos animais (Lucchesi BR.Circ Res 1968;22:777-87) ( Love JN et al.J Toxicol Clin Toxicol 1992;30: ) Primeiro relato de eficácia em intox.humana por Primeiro relato de eficácia em intox.humana por β-bloqueador em 1973 ( Kosinski EJ et al. Arch Int Med 1973;132:840-3)

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25 GLUCAGON Inúmeros relatos de eficácia a partir de então Inúmeros relatos de eficácia a partir de então (Weinstein RS. Ann Emerg Med 1984;13:123-31) (Weinstein RS. Ann Emerg Med 1984;13:123-31) (Buiumsohn A et al. Ann Intern Med 1979;91:860-2) (Love JN et al.Chest 1998;114:323-6) Limitações Poucos relatos como único fármaco utilizado na resolução do quadro ( Smith RC. JAMA 1985;254:2412) Poucos relatos como único fármaco utilizado na resolução do quadro ( Smith RC. JAMA 1985;254:2412) Não há estudos controlados em humanos quanto ao uso de glucagon em intoxicações por β-bloqueadores Não há estudos controlados em humanos quanto ao uso de glucagon em intoxicações por β-bloqueadores

26 GLUCAGON Boyd R. Ghosh A. Glucagon for the treatment of symptomatic β blocker overdose.Emerg Med J 2003;20:266 ( Best Evidence Topic ) Boyd R. Ghosh A. Glucagon for the treatment of symptomatic β blocker overdose.Emerg Med J 2003;20:266 ( Best Evidence Topic ) Analisaram 51 trabalhos Analisaram 51 trabalhos Selecionaram 6 que apresentariam a melhor evidencia para responder a questão: O uso intravenoso de glucagon pode manter uma tensão arterial adequada em pacientes com intoxicação aguda por β bloqueadores? Selecionaram 6 que apresentariam a melhor evidencia para responder a questão: O uso intravenoso de glucagon pode manter uma tensão arterial adequada em pacientes com intoxicação aguda por β bloqueadores? Concluíram que não haveria evidencia suficiente para sustentar a indicação de glucagon em overdose por β bloqueadores Concluíram que não haveria evidencia suficiente para sustentar a indicação de glucagon em overdose por β bloqueadores

27 GLUCAGON OConnor N. Greene S, Dargan P, Jones A.Glucagon use in β blocker overdose.Emerg Med J 2005;22:391 ( letter) Toxicologia Clínica é uma área carente em estudos cuja metodologia é melhor hierarquizada pela Medicina Baseada em Evidencias Toxicologia Clínica é uma área carente em estudos cuja metodologia é melhor hierarquizada pela Medicina Baseada em Evidencias Baseamos,muitas vezes,nossas decisões na experiência prática, em relatos de casos e condutas que são plausíveis do ponto de vista biológico Baseamos,muitas vezes,nossas decisões na experiência prática, em relatos de casos e condutas que são plausíveis do ponto de vista biológico

28 GLUCAGON Há uma base teórica sólida para o uso do glucagon no paciente com comprometimento cardiovascular que tenha ingerido β bloqueador em overdose ( ativa Adenilciclase -> formação de AMPc -> ef inotrópico/cronotrópico + / atua no miocárdio independente do bloqueio β adrenérgico) Há uma base teórica sólida para o uso do glucagon no paciente com comprometimento cardiovascular que tenha ingerido β bloqueador em overdose ( ativa Adenilciclase -> formação de AMPc -> ef inotrópico/cronotrópico + / atua no miocárdio independente do bloqueio β adrenérgico) Ocorre melhora dos parâmetros cárdiovasculares após sua administração Ocorre melhora dos parâmetros cárdiovasculares após sua administração

29 GLUCAGON Pacientes raramente ingerem só o β bloqueador, o que dificulta a realização de estudos controlados Pacientes raramente ingerem só o β bloqueador, o que dificulta a realização de estudos controlados Há um volume apreciável de relatos de casos que dariam suporte ao uso Há um volume apreciável de relatos de casos que dariam suporte ao uso Ninguém sugeriria que não se utilizasse Naloxone em um intoxicado por opióides. No entanto, as evidencias que baseiam sua indicação são tão frágeis quanto as disponíveis para o glucagon Ninguém sugeriria que não se utilizasse Naloxone em um intoxicado por opióides. No entanto, as evidencias que baseiam sua indicação são tão frágeis quanto as disponíveis para o glucagon

30 GLUCAGON Tentar realizar estudo randomizado em pacientes clinicamente comprometidos por uma intoxicação por β bloq seria anti-ético Tentar realizar estudo randomizado em pacientes clinicamente comprometidos por uma intoxicação por β bloq seria anti-ético Ao seguir estritamente a recomendação deste best evidence topic o leitor descuidado pode estar negando a pacientes um tratamento potencialmente salvador da vida, recomendado por muitos toxicologistas Ao seguir estritamente a recomendação deste best evidence topic o leitor descuidado pode estar negando a pacientes um tratamento potencialmente salvador da vida, recomendado por muitos toxicologistas ( Vale A. Medicine 1999:27:27) ( Vale A. Medicine 1999:27:27) ( White CM. J Clin Pharmacol 1999;39:442-7) ( White CM. J Clin Pharmacol 1999;39:442-7)


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