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ERROS INATOS DO METABOLISMO Profa. Débora Gusmão.

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1 ERROS INATOS DO METABOLISMO Profa. Débora Gusmão

2 Definição Doenças determinadas geneticamente, causadas por um defeito enzimático específico que leva ao bloqueio de uma determinada rota metabólica A conseqüência deste bloqueio é: (1) o acúmulo do substrato da enzima deficiente, (2) a deficiência do produto da reação, (3) o desvio do substrato para uma rota alternativa O quadro clínico é decorrência destas conseqüências

3 substrato produto enzima produto substrato enzima rota alternativa produto alternativo NORMAL DEFEITO ENZIMÁTICO

4 Prevalência dos EIM Existem cerca de 350 a 500 doenças que são EIM Cada uma destas doenças isoladamente é rara, mas em conjunto, os EIM são responsáveis por 10% de todas as doenças genéticas Incidência estimada de 1:1.000 RN com EIM

5 Características dos EIM 1. Quase sempre recessivos A maioria das enzimas são produzidas em quantidades bem maiores às necessidades bioquímicas mínimas Por isto os heterozigotos, que têm cerca de 50% da atividade enzimática residual, são clinicamente normais

6 AA Aa aa AA e Aa são saudáveis, pois têm atividade enzimática suficiente aa é doente pois tem atividade enzimática reduzida

7 2. Acúmulo do substrato, deficiência do produto e acúmulo do produto de uma rota alternativa Como a função de uma enzima é converter um substrato num produto as conseqüências fisiopatológicas dos EIM são atribuíveis a (1) o acúmulo do substrato da enzima deficiente, (2) a deficiência do produto da reação, (3) o desvio do substrato para uma rota alternativa

8 Quando o EIM tem como substrato uma molécula pequena ela se distribui para todo o organismo por difusão e transporte, lesando células que normalmente não tem nenhuma relação com a enzima afetada Quando o EIM tem como substrato uma molécula grande a patologia é confinada nos tecidos nos quais o substrato se acumula 3. Substratos difusíveis x macromoleculares

9 4. Perda da atividade de múltiplas enzimas Um paciente pode ter déficit de várias enzimas, por vários mecanismos possíveis: (1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias enzimas (2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas (3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras enzimas

10 (1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias enzimas = = = Enzima 1 Enzima 2 Enzima 3 Cofator X

11 (2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas Enzima 1 Enzima 2 Enzima 3 Enzima 4 Ausência da subunidade verde afeta enzimas 1, 2 e 4 Ausência da subunidade rosa afeta enzimas 1, 2 e 3 Ausência da subunidade azul afeta enzima 1, 3 e 4

12 (3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras enzimas Ausência da enzima verde interrompe todo ciclo metabólico. Mesmo com as enzimas lilás, rosa e amarela funcionando normalmente o produto final não será formado produto final

13 5. Homologia fenotípica As características clínicas resultantes dos EIM são freqüentemente compartilhadas, ou porque (1) enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo ou porque (2) doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima

14 (1) enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo Enzima 1 Enzima 2 Enzima 3 Enzima 4 Produto final As enzimas 1, 2, 3 e 4 atuam conjuntamente para gerar o Produto final. Na ausência de qualquer uma destas enzimas o defeito será o mesmo: falta do Produto final Logo a clínica será a mesma!

15 (2) doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima Produto 1 Produto 2 Produto 3 Produto 4 Enzima Y A enzima Y atua em 4 rotas metabólicas, que produzem produtos diferentes Logo, na ausência da enzima Y todos os 4 produtos estarão ausentes, o que resulta numa mesma clínica

16 Classificação dos EIM 1. EIM envolvendo distúrbios de transporte 2. EIM envolvendo distúrbios de armazenamento, degradação e secreção 3. EIM envolvendo distúrbios de síntese 4. EIM envolvendo distúrbio de metabolismo intermediário

17 1. EIM envolvendo distúrbios de transporte Consiste na incapacidade de absorção de moléculas orgânicas ou inorgânicas pelo intestino Costumam ser desencadeados pela dieta Podem levar à depleção tecidual e à desnutrição, se a molécula não absorvida for essencial (falta do produto) A molécula não absorvida pode alterar a fisiologia intestinal levando a diarréia, timpanismo, etc... (acúmulo do substrato) Ex: deficiências de dissacaridases (intolerância à lactose)

18 Intolerância à lactose A lactose é o principal carboidrato do leite Na luz intestinal existe uma enzima (lactase) que hidrolisa a lactose (glicose e galactose) o que permite que ela seja absorvida pela mucosa intestinal Quando não hidrolisada a lactose, por osmose, leva a desvios de líquidos para a luz intestinal ocasionando diarréia A lactose na luz intestinal fermenta ocasionando timpanismo, distensão abdominal e cólicas Pode não se manifestar clinicamente até a puberdade ou final da adolescência

19 2. EIM envolvendo distúrbios de armazenamento, degradação e secreção Consiste na ausência de enzimas necessárias para o metabolismo intra-celular Há acúmulo de substrato no interior das células, alterando sua arquitetura e funcionamento Os metabólitos armazenados não estão biologicamente disponíveis, portanto também há clínica por falta de produto Ex: doenças lisossômicas de depósito

20 Doenças lisossômicas de depósito Doenças causadas pela inativação de uma enzima envolvida na degradação das macromoléculas de lisossomos que leva ao acúmulo progressivo do seu substrato O substrato acumulado é tóxico e leva a desorganização generalizada dos componentes celulares As DLD dividem-se em 4 principais grupos, de acordo com a principal substância acumulada no interior dos lisossomos (1) esfingolipidoses, (2) mucopolissacaridoses (3) mucolipidoses (4) glicoproteinoses

21 Esfingolipidoses Acúmulo de algum tipo de lipídeo pertencente a rota de degradação dos esfingolipídeos Os esfingolipídeos são componentes de várias membranas celulares e estão presentes em praticamente todos os tecidos, mas sobretudo no tecido nervoso (bainha de mielina)

22 Esfingolipidoses Exemplos: Gangliosidose GM1, Gangliosidos GM2, Leucodistrofia metacromática, Doença de Krabbe, Doença de Gaucher, Doença de Niemann-Pick São doenças que levam a regressão neurológica, com perda dos marcos do desenvolvimento neuropsicomotor, irritabilidade, hipotonia, demência e morte

23 3. EIM envolvendo distúrbios de síntese Consiste na ausência de enzimas necessárias para a síntese de moléculas como: hormônios, proteínas plasmáticas, enzimas, moléculas com função celular estrutural ou imunológica Exemplo: hiperplasia congênita de supra- renal por deficiência da enzima 21-hidoxilase

24 Hiperplasia congênita de supra- renal Deficiência enzimática na síntese do cortisol (falta de produto) o que leva a desidratação por diabetes sódico Os precursores do cortisol (substrato acumulado), são desviados para via de síntese de andrógenos (produto alternativo), o que leva a virilização intra- útero de uma genitália feminina normal Várias enzimas diferentes atuam neste ciclo metabólico, mas o mais comum é a deficiência de 21- hidroxilase

25 Hiperplasia congênita de supra- renal Genitália feminina virilizada

26 4. EIM envolvendo distúrbio de metabolismo intermediário Consiste na ausência de enzimas importantes para metabolização de pequenas moléculas, que originarão os aminoácidos essenciais (não podem ser sintetizados pelos animais) Ex: hiperfenilalaninemias, tirosinemias, homocistinúria, porfirias e distúrbios do metabolismo das glicinas e das purinas

27 Hiperfenilalaninemias Mutações no gene da enzima hepática fenilalanina- hidroxilase, que converte a fenilalanina em tirosina A fenilalanina não degradada (acúmulo do substrato) é desviada para uma rota metabólica alternativa que produz fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos alternativos) Tanto a fenilalanina quanto os seus produtos alternativos acumulados lesam o tecido nervoso, por isto há atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões, hiperatividade e deficiência mental A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a produção de melanina, por isto os pacientes apresentam hipopigmentação de pele e cabelos Incidência de 1:5.000 a 1: RN

28 Hiperfenilalaninemias

29 Quando suspeitar de EIM? SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC 1. Desenvolvimento basicamente normal até uma idade típica de cada afecção 2. Desaceleração e parada do desenvolvimento psicomotor, perda de habilidades psicomotoras anteriores e desaparecimento da personalidade pregressa e dos traços sociais 3. Ocorrência de sinais neurológicos anormais (ataxia, espasticidades, convulsões) 4. Progressão de piora inexorável que na maior parte das vezes leva à morte

30 Estratégias de tratamento dos EIM 1. Restrição alimentar 2. Reposição 3. Desvio 4. Inibição 5. Depleção

31 1. Restrição alimentar Consiste em não ingerir o substrato da enzima que está ausente É altamente eficaz Requer o cumprimento vitalício de uma dieta restrita, artificial e cara Exemplo clássico: hiperfenilalaninemia (PKU),

32 2. Reposição Consiste em administrar a enzima ausente É a forma que tem mais êxito no tratamento Mas existem poucas doenças tratáveis por este mecanismo Exemplo clássico: administração da enzima cerebrosidade na Doença de Gaucher tipo I

33 3. Desvio Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma rota alternativa onde não há deficiência enzimática, de tal forma que o substrato seja metabolizado e não se acumule É bastante eficaz desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico Exemplo clássico: distúrbios do ciclo da uréia, onde a amônia, que é neurotóxica, é convertida em é convertida em uréia, que é um produto benigno e excretável. Este desvio é feito administrando benzoato de sódio, que força a amônia a se ligar à glicina e ser excretada na forma de hipurato

34 4. Inibição Consiste em inibir a síntese do substrato cuja enzima está deficiente Exemplo clássico: inibição da síntese hepática de colesterol com administração de lovastatina nas pessoas portadoras de hipercolesterolemia familiar

35 5. Depleção Consiste em remover o substrato nocivo que está em excesso Exemplo clássico: uso da plasmaférese para retirar colesterol nos pacientes com hipercolesterolemia familiar

36 Considerações especiais no tratamento dos EIM Tratamentos que parecem 100% eficazes podem se mostrar inadequados a longo prazo - crianças com PKU tratadas com restrição alimentar embora não desenvolvam deficiência mental, freqüentemente manifestam distúrbios leves de aprendizado e anormalidades de comportamento

37 Considerações especiais no tratamento dos EIM Um tratamento bem sucedido das alterações patológicas num órgão pode ser seguido de problemas inesperados em tecidos que no início não pareciam clinicamente envolvidos - nos pacientes com cistinose há insuficiência renal crônica, quando os pacientes são submetidos à transplante renal ficam curados da insuficiência renal, mas a longo prazo a cistinose também lesa células da tireóide e pâncreas, levando hipotireoidismo e diabetes

38 Considerações especiais no tratamento dos EIM Um tratamento isento de problemas a curto prazo pode gerar efeitos colaterais graves a longo prazo – 90% dos filhos das mulheres com fenilcetonúria tratadas apresentam deficiência mental e anomalias congênitas, embora não tenham fenilcetonúria


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