Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

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PRODUÇÃO DE PELLETS Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini 1

Preparo de peletes (pellets)
Unidades esféricas densas constituídos a partir da aglomeração de pós finos contendo com p.a. + excipientes. Medem entre 0.5 e 1.5 mm. Podem conter mais de 90 % de p.a. Podem ser revestidos. Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini 2

Vantagens dos pellets Ótimas propriedades de escoamento  esferas; Baixa friabilidade / perda de pó; Distribuição de tamanho mais uniforme; Liberação convencional ou modificada; Incorporação de grande quantidade de p.a.; Grande dispersão no TGI  redução da irritação e baixo risco de efeitos adversos por sobredose Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini 3

Granulação em extrusor-esferonizador
extrusores bastonetes esferonizadores grânulos grânulos mais compactos, menos porosos, mais regulares - melhor escoamento Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini 4

Extrusor de parafuso sem fim axial (Santos, et al.)
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placa rotatória dentro de câmara cilíndrica com parede interna polida.
Esferonização placa rotatória dentro de câmara cilíndrica com parede interna polida. Placa perfurada: ar seco. Secagem  Estufa ou leito fluidizado

Compressão Profa. Giovanna Borini Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

compressão produto semi-acabado é submetido a uma pressão exercida entre dois punções no interior de uma câmara de compressão (matriz) Punção superior inferior Matriz Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

O que são punções e matrizes?
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como são obtidos? Peso do comprimido: ajuste da posição do punção inferior Dureza dos comprimidos: ajuste da posição do punção superior Geometria do comprimido: formato da matriz e faces dos punções Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Tipos de compressoras Diferenciadas pela forma de deslocamento do sistema de distribuição e ferramental: Alternativas (de excêntrico) Rotativas Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Compressoras rotativas
Sistema de distribuição é fixo Conjunto de punções e matrizes é móvel Geralmente: 16 matrizes, 32 punções e 1 distribuidor Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Compressoras rotativas
Vantagens Maior rendimento Produz comprimidos de grande diâmetro (2cm) Enchimento das matrizes é mais fácil, mais homogêneo Sem vibrações Desvantagens Preço Desgaste desigual dos punções Set up mais longo Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Compressoras rotativas: exemplos

Compressoras rotativas: Funcionamento
Etapas: Alimentação Nivelação Compressão Ejeção Ver esquema do Le Hir Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Compressoras Alternativas
Matriz + par de punções + distribuidor Sistema de distribuição é móvel: garante a alimentação da matriz Fases as compressão: Alimentação Nivelação Compressão Ejeção Ver esquema do Le Hir Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Comparação entre capacidade produtiva das compressoras
Alternativas: 60 a 90 compressões/min/punção 5000 comprimidos/hora/par de punção Rotativas Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Ensaios para controle de processo da operação de compressão
Exame da superfície dos comprimidos: rejeitar comprimidos com falhas, riscados e sujos Uniformidade de cor (corantes) Dimensões: espessura/altura dos comprimidos – no centro e nas bordas Uniformidade de peso – Farmacopéias Desintegração Dureza Friabilidade Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Problemas que podem ocorrer durante a compressão
Capping Laminação Picking Sticking Fissuras por stress ou friabilidade Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

1. “BINDING” O que é: aderência do comprimido na parede da matriz Causas: falta de lubrificante Excesso de umidade Soluções/como evitar: melhorar lubrificação controlar umidade residual na granulação Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

2. “STICKING” O que é: aderência do pó às superfícies dos punções Causas: granulado úmido Absorção de umidade durante a compressão punções e matrizes riscados baixa concentração de lubrificante Soluções/como evitar: reduzir umidade aumentar concentração de aglutinantes adicionar excipientes absorventes polir punções Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

3. “CAPPING” Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

3. “CAPPING” O que é: desprendimento de “tampa” ou formação de rachaduras Causas: excesso de pressão presença de muito ar grande quantidade de pó fino granulado muito seca falta de aglutinantes Soluções/como evitar: adição de pequenas quantidades de aglutinantes controle da lubrificação retirada das partículas muito finas Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Aspectos tecnológicos de revestimento de partículas
Dra. Giovanna B. Borini Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Partículas – substratos/núcleos:
Comprimidos Grânulos e peletes Cápsulas Pós Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Objetivos do revestimento de formas farmacêuticas sólidas
proteger o fármaco do ambiente (ar, umidade, luz) mascarar sabor e odor desagradáveis facilitar deglutição melhorar identificação do produto facilitar manipulação nas linhas de envase - reduzir liberação de pó melhorar aparência associar fármacos incompatíveis melhorar resistência mecânica do produto modificar a liberação do fármaco Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Técnica de revestimento
Dispersão de revestimento Núcleo: comprimidos, grânulos ar quente Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Equipamentos para revestimento: drageadeiras e leitos fluidizados

Drageadeiras Revestimento de comprimidos Turbinas ou panelas ou bacias (aço inóx, cobre) que giram em torno de um eixo inclinado velocidade de rotação é variável a inclinação é variável Acessórios: sistemas de insuflamento de ar quente, sistema de exaustão dispositivos para aplicação da dispersão de revestimento Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Tipos de drageadeiras:
Drageadeira padrão Drageadeira perfurada Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Drageadeira padrão Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Drageadeira perfurada

Drageadeiras Parâmetros de controle do processo: velocidade de rotação temperatuta do ar de entrada ponto de orvalho do ar de entrada vazão do ar de entrada vazão do ar de atomização e de exaustão vazão de aplicação do agente de revestimento temperatura do ar de exaustão temperatura do produto Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

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Leito fluidizado Parâmetros de controle do processo: vazão do ar de entrada temperatuta do ar de entrada vazão do ar de atomização vazão de aplicação do agente de revestimento temperatura do ar de saída temperatura do produto Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

LEITO FLUIDIZADO: revestimento de comprimidos, grânulos e pós
Atomização tangencial Atomização inferior Atomização superior Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Hall & Wallace 1988 Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Tipos de revestimento 1 Revestimento por açúcar (sugar coating) 2 Revestimento por película (film coating) Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Revestimento por açúcar

Revestimento por açúcar (sugar coating): sacarose produz coberturas lisas de alta qualidade uso de soluções aquosas açucaradas qualidade dos núcleos: dureza, friabilidade, geometria e tamanho ETAPAS: selamento sub-revestimento alisamento coloração polimento impressão Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Revestimento por açúcar (sugar coating)
ETAPA 1. selamento FINALIDADE impermeabilização do núcleo aumentar a resistência mecânica do núcleo gastro-resistência TÉCNICA: uso de soluções alcoólicas de polímeros: PVP, zeína, goma laca, acetoftalato de celulose Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

ETAPA 2. sub-revestimento FINALIDADE aumenta peso do núcleo (50 a 100%) TÉCNICA: aplicação de soluções açucaradas à base de goma (gelatina, goma acácia) alternando-se com o polvilhamento de pó em abundância: Aplicação da solução de goma Polvilhamento Distribuição uniforme Secagem OBSERVAÇÃO: etapa determinante da qualidade final Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

ETAPA 3. alisamento FINALIDADE deixar a superfície lisa para aplicação da camada de cor TÉCNICA: aplicação de xarope simples (60-70% de sólidos), podendo conter 1 a 5 % de dióxido de titânio Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

ETAPAS 4. coloração 5. polimento 6. impressão FINALIDADE colorir TÉCNICA: aplicações múltiplas de xarope simples contendo corantes brilho aplicação de ceras em pó ou em soluçãO uso de turbinas de polimento identificação Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Revestimento por filme polimérico - Film coating

Considerações sobre o substrato
TAMANHO DAS PARTÍCULAS: < 100m a 2000 m até 150 m: granulação GEOMETRIA: esférica angular Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

REVEST. POR AÇÚCAR dispersões aquosas à base de açúcar excelente estética envolve várias etapas REVEST. POR PELÍCULA dispersões de polímeros formadores de filme em solventes orgânicos ou aquosos imperfeições do núcleo não são mascaradas envolve uma única etapa de revestimento, podendo existir mais uma etapa de selamento Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

REVEST. POR AÇÚCAR duração de horas a dias acréscimo de 50 a 100% de peso no comprimido os núcleos deve ter geometria biconvexa e serem de pequena espessura REVEST. POR PELÍCULA duração de horas (menor duração) comprimido mantém sua forma e tamanho originais (aumento de 2 a 4%) permite o revestimento de núcleos de formas e tamanho variados Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

REVEST. POR AÇÚCAR sucesso/eficiência do processo depende do operador REVEST. POR PELÍCULA automatização - maior eficiência e rendimento Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Dispersões de revestimento
COMPONENTES a) polímero filmógeno b) solvente c) plastificante d) corantes e) outros Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

a) Polímeros filmógenos
PROPRIEDADES: solubilidade em ampla gama de solventes capacidade de produzir película com propriedades mecânicas adequadas solubilidade apropriada nos fluidos gastro-intestinais - BIODISPONIBILIDADE Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

CLASSIFICAÇÃO EM FUNÇÃO DA SOLUBILIDADE NO TGI: gastro-solúveis gastro-resistentes insolúveis -permeáveis EM FUNÇÃO DA CLASSE QUÍMICA: derivados de celulose derivados acrílicos derivados vinílicos EM FUNÇÃO DO SOLVENTE solúveis em solventes orgânicos solúveis em água microdispersão aquosa do polímero - látex Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Derivados de celulose Polymer Trade Name Applications Cellulose Acetate Phthalate (CAP) Aquacoat CPD® Aqueous Dispersion (30% solids) Enteric Coatings C-A-P NF Eastman is used in solvent based coatings Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) Sepifilm™ LP is a ready to use, gastrosoluble composition for the film-coating of moisture sensitive solid particles. Plasticized with stearic acid. Shows significantly lower moisture permeability compared to PVA and other HPMC based coating formulations. Methocel ® Immediate Release Coatings Hydroxypropylcellulose (HPC) Klucel® Klucel® EF and LF enhance the utility of HPMC. Eliminates bridging, improve adherence to problem tablet substrates, reduce the incidence on film cracking on the tablet edge Klucel® EF is a highly flexible film former, and is an excellent subcoat for tablets that are difficult to coat Polymer Extenders Subcoat . Hydroxypropylethylcellulose (HPEC) Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Derivados de celulose Polymer Trade Name Applications Ethylcellulose Aquacoat® ECD, Aqueous Dispersion, (30% solids) Sustained Release Coatings Aqualon® Surelease®, Aqueous Dispersion, (25% solids), a complete, optimally plasticized system for modified release. Methylcellulose Metolose® SM-4, extremely low viscosity (4mPas), less tacky, and therefore better than HPMC for fine pellet coating Pellet Coating Microcrystalline Cellulose and Carrageenan LustreClear™, All-in-one coating system, is used as an aqueous clear film coating. It allows for short hydration time prior to coating and fast drying. Its smooth satin-like finish eliminates edge wear and logo bridging. Immediate Release Coatings Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Derivados acrílicos - TIPOS DE EUDRAGIT® Protective Coatings - Product Overview EUDRAGIT® E 12,5 pH dependent cationic polymer solution soluble in gastric fluid up to pH 5.0 – swellable and permeable above pH 5.0 for taste and odour masking applications. EUDRAGIT® E 100 pH dependent cationic polymer granules soluble in gastric fluid up to pH 5.0 – swellable and permeable above pH 5.0 for taste and odour masking applications. EUDRAGIT® E PO pH dependent cationic polymer powder for aqueous formulations, soluble in gastric fluid up to pH 5.0, for moisture barrier and taste masking. Enteric Coatings – Product Overview aqueous dispersions EUDRAGIT® L 30 D-55 pH dependent anionic aqueous polymer dispersion solubilizing above pH 5.5 for targeted drug delivery in the duodenum. solid substances EUDRAGIT® L Spray dried EUDRAGIT® L 30 D-55 which can be reconstituted for aqueous formulations for targeted drug delivery in the duodenum. EUDRAGIT® L 100 pH dependent anionic polymer powder solubilizing above pH 6.0 for targeted drug delivery in the jejunum EUDRAGIT® S 100 pH dependent anionic polymer powder solubilizing above pH 7.0 for targeted drug delivery in the ileum. organic solvents EUDRAGIT® L 12,5 pH dependent anionic polymer solution solubilizing above pH 6.0 for targeted drug delivery in the jejunum. EUDRAGIT® S 12,5 pH dependent anionic polymer solution solubilizing above pH 7.0 for targeted drug delivery in the ileum. Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Derivados acrílicos - TIPOS DE EUDRAGIT® Sustained Release Coatings EUDRAGIT® RL highly permeable EUDRAGIT® RL 30 D Highly permeable pH independent aqueous polymer dispersion for sustained release aqueous formulations. EUDRAGIT® RL PO Highly permeable pH independent polymer powder for matrix formulations. EUDRAGIT® RL 100 Highly permeable pH independent polymer granules insoluble in water. EUDRAGIT® RL 12,5 Highly permeable pH independent polymer solution insoluble in water. EUDRAGIT® RS poorly permeable EUDRAGIT® RS 30 D pH independent aqueous polymer dispersion with low permeability for sustained release formulations. EUDRAGIT® RS PO pH independent polymer powder with low permeability for matrix formulations. EUDRAGIT® RS 100 pH independent polymer granules with low permeability insoluble in water. EUDRAGIT® RS 12,5 pH independent polymer solution with low permeability insoluble in water. Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Bomba osmótica Velocidade de liberação = velocidade de entrada de água x concentração do fármaco Fluxo de entrada de água no sistema dependerá da permeabilidade, da área superficial e da espessura da membrana Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

b) Solventes Boa interação com o polímero Volatilidade (etanol, acetona, água, isopropanol) Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Problemas no uso de solventes orgânicos: toxicidade dos vapores perigo de combustão contaminação ambiental altos custos gastos com sistema de recuperação legislação Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

Dispersões poliméricas em solvente aquoso: Vantagens sem risco de combustão barato sem efeitos tóxicos não poluidor Desvantagens baixo teor de sólidos evaporação lenta possibilidade de hidrólise de drogas sensíveis água Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

c) Plastificantes Função: conferir flexibilidade para o filme reduz formação de rachaduras no filme melhora a aderência da película no substrato Exemplos: glicerina, propilenoglicol, triacetina, polietilenoglicol, ésteres de citrato, ésteres de ftalato Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

d) Corantes Corantes hidrossolúveis e pigmentos Função: ressaltar a aparência do produto facilitar sua identificação melhorar certas propriedades da película (ex. barreira contra umidade) devem ser compatíveis com o solvente e o polímero e permitidos para uso farmacêutico Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

e) Outros Antiaderentes: talco opacificantes: dióxido de titânio antiespumantes: silicones Carbowax 6000: brilho Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini

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