A apresentação está carregando. Por favor, espere

A apresentação está carregando. Por favor, espere

Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Ernesto Antonio Figueiró-Filho.

Apresentações semelhantes


Apresentação em tema: "Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Ernesto Antonio Figueiró-Filho."— Transcrição da apresentação:

1 Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Ernesto Antonio Figueiró-Filho

2 O que são trombofilias? Grupo adquirido ou condições herdadas da tendência ao aumento dos processos tromboembólicos.

3 Trombofilias Responsável por diversas complicações obstétricas (TEV, abortos de repetição e óbitos fetais) Responsável por diversas complicações obstétricas (TEV, abortos de repetição e óbitos fetais) (Pabinger, 2009) Pré-eclâmpisa e/ou Síndrome HELLP – 1996; Pré-eclâmpisa e/ou Síndrome HELLP – 1996; (Brenner et al., 1996; Dizon-Townson, et al., 1996)

4 Trombofilias Hereditárias Deficiências no fatores de coagulação: Deficiências no fatores de coagulação: Antitrombina; Antitrombina; ProteínaC; ProteínaC; Proteína S; Proteína S; Anormalidades nos fatores pró-coagulantes; Anormalidades nos fatores pró-coagulantes; Mutações genéticas: Mutações genéticas: Fator V Leiden; Fator V Leiden; Gene G20210A da protrombina Gene G20210A da protrombina Gene C677T da enzima MTHFR; Gene C677T da enzima MTHFR; (Kahn et al., 2009; Dusse et al., 2007; De Santis et al., 2006; Robertson et al., 2006)

5 Trombofilias Adquiridas: Anticorpos antifosfolípides Principais: Principais: Anticorpo anticardiolipina; Anticorpo anticardiolipina; Anticoagulante lúpico; Anticoagulante lúpico; (Robertson et al., 2006; Walker et al., 2001)

6 Derivados de fatores hereditários e adquiridos Hiperhomocisteinemia; Hiperhomocisteinemia; Resitência a Proteína C ativada Resitência a Proteína C ativada (Robertson et al., 2006; Walker et al., 2001)

7 Mecanismos Fisiopatológicos Interferência com a diferenciação do trofoblasto; Interferência com a diferenciação do trofoblasto; Placentação inadequada; Placentação inadequada; Trombose vascular; Trombose vascular;Consequências: Redução da perfusão placentária; Redução da perfusão placentária; Estresse oxidativo; Estresse oxidativo; Disfunção endotelial materna; Disfunção endotelial materna; (Kahn et al., 2009; Facchinetti et al., 2009)

8 Conseqüências Trombofilias e SAAF Abortamentos; Abortamentos; Pré-eclâmpsia; Pré-eclâmpsia; Restrição no crescimento intra-uterino (RCIU); Restrição no crescimento intra-uterino (RCIU); Descolamento prematuro de placenta (DPP); Descolamento prematuro de placenta (DPP); Óbito fetal; Óbito fetal; Adversidades perinatais. Adversidades perinatais.

9 Trombofilias e resultados adversos na gestação – possibilidade de tratamento; Trombofilias e resultados adversos na gestação – possibilidade de tratamento; Atualmente: Atualmente: o Heparina não fracionada; o Heparina de baixo peso molecular; o Anticoagulantes orais; o Ácido acetilsalicílico;

10 Droga de escolha para profilaxia e tratamento das manifestações tromboembólicas na gestação; Droga de escolha para profilaxia e tratamento das manifestações tromboembólicas na gestação; Necessita de controle laboratorial (TTPa); Necessita de controle laboratorial (TTPa); Não atravessa a barreira placentária – alto peso molecular; Não atravessa a barreira placentária – alto peso molecular; Sem efeitos teratogênicos; Sem efeitos teratogênicos; Sem hemorragia no feto Sem hemorragia no feto Grandone et al., 2002

11 Efeitos maternos: Efeitos maternos: o Osteoporose; o Trombocitopenia; o Alergia; o Hemorragia o Incidência de 3% Grandone et al., 2002.

12 Segura na gestação – não atravessa a barreira placentária; Segura na gestação – não atravessa a barreira placentária; Melhor biodisponibilidade; Melhor biodisponibilidade; Meia vida maior; Meia vida maior; Atividade anticoagulante previsível; Atividade anticoagulante previsível; Dose fixa – sem necessidade de monitoramento por TTPa ; Dose fixa – sem necessidade de monitoramento por TTPa ; Grandone et al., 2002

13 Menor incidência de trombocitopenia; Menor incidência de trombocitopenia; Menor risco de osteoporose; Menor risco de osteoporose; Grandone et al., 2002; Monreal et al., 1994 Complicações hemorrágicas – raro; Complicações hemorrágicas – raro; Greer et al., 2005; Grandone et al., 2002; Hult et al., 1997 Anestesia em 10-12h após a última administração; Anestesia em 10-12h após a última administração; FDA, 1997

14 As HBPMs Devem ser Fabricadas Exclusivamente de Mucosa Suína Mucosa do porco Heparina natural Heparina Pura HBPMs na forma de princípio ativo (API) HBPMs referência Radio imuno difusão (RID) PCR Análise Q-PCR Dissacarídeo padrão Padrão isotópico estável As HBPMs devem ser fabricadas utilizando somente mucosa suína de acordo com Recomendação da Organização Mundial da Saúde Monografias das Farmacopéias USP e Européia Existem diversos métodos além do rigoroso controle de seleção do fornecedor de Heparina natural para assegurar a absoluta qualidade X X X

15 Processo de fabricação de HBPM HNF Modificações estruturais singulares e altamente complexas Modificações estruturais singulares e altamente complexas das cadeias de polissacarídeos: Comprimento da cadeia Seqüências da cadeia Impressões digitais estruturais HBPM Perfil farmacológico distinto Indicações clínicas diferentes

16 Estruturas Químicas Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16 Diferentes processos de fabricação resultam em diferentes estruturas químicas NHR OH HO O O OR O OHHO O OR Terminais redutores CO 2 H HO OR O O Terminais não-redutores HO OR O O HO CO 2 H Nadroparina Dalteparina Reviparina Certoparina Enoxaparina Tinzaparina

17 Comparação das atividades de anti-Xa e anti-IIa entre diversas heparinas em voluntários sadios 1 Adaptado Fareed J, et al.. Clin Pharmacokinet 2003; 42 (12): Adaptado from Fareed J et al. seminars in thrombosis and hemostasis 2004 /volume 30, supplement 1, Comparação das atividades anti-Xa e anti-IIa Heparina Anti-Xa /anti-IIa Enoxaparina3.3 Nadroparina3.0 Dalteparina2.0 Tinzaparina1.8 Dalteparin ASC (IU.h/mL) Anti-Xa Anti-IIa Dalteparina UI anti-Xa Tinzaparina 50 UI/Kg anti-Xa Enoxaparina 40 mg IU anti-Xa HNF IU anti-Xa

18 Enoxaparina sódica ainda não está totalmente caracterizada

19 Após administração de Enoxaparinas 5 mg/Kg IV, houve diferenças na perda sanguínea mensurada durante 10 min Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins W.P.Jeske J.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH Dec 07 Tendência à hemorragia : biosimilares vs Clexane

20 Atividade antitrombótica: biosimilares vs Clexane Diferenças no número de tiros de laser necessários para induzir trombose quando vários biosimilares de enoxaparina são testados Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins W.P.Jeske J.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH Dec 07

21 Diferenças Existentes na Distribuição do Peso Molecular da Referência e Cópias Listadas Usando Cromatografia Lovenox (3425 Da) Enoxaparina (3694 Da) Cutenox (3746 Da) Dilutol (3976 Da) Dalteparina (6281 Da) Tinzaparina (6038 Da) AU Minutos Ago.05 ISTH Poster Di Degradação Diferencial das HBPMs pela Heparinase-II: Implicações no Desenvolvimento do Medicamento W.P.Jeske J.Walenga

22 Diferenças na inibição de trombina por HBPM inovadora e biosimilares Fibrin Clot Formation differs in the presence of branded and biosimilar enoxaparins. JM Walenga. Abstract & Poster #139. ISTH July 2009 Objetivo: determinar se versões biosimilares de enoxaparina têm o mesmo efeito na formação de coágulos que a enoxaparina inovadora Objetivo: determinar se versões biosimilares de enoxaparina têm o mesmo efeito na formação de coágulos que a enoxaparina inovadora Incluiu amostras de biosimilares do Brasil Incluiu amostras de biosimilares do Brasil

23 Fibrin Clot Formation differs in the presence of branded and biosimilar enoxaparins. JM Walenga. Abstract & Poster #139. ISTH July 2009 Foram observadas diferenças entre a enoxaparina inovadora vs biosimilares quanto ao tempo de formação do coágulo, taxa de formação de fibrina e densidade final do coágulo Foram observadas diferenças entre a enoxaparina inovadora vs biosimilares quanto ao tempo de formação do coágulo, taxa de formação de fibrina e densidade final do coágulo

24 Fibrin Clot Formation differs in the presence of branded and biosimilar enoxaparins. JM Walenga. Abstract & Poster #139. ISTH July 2009 Os produtos biosimilares exibiram grande variação na capacidade de inibir a formação do coágulo de fibrina quando comparados com enoxaparina inovadora Os produtos biosimilares exibiram grande variação na capacidade de inibir a formação do coágulo de fibrina quando comparados com enoxaparina inovadora Atividade anti-Xa isolada não é suficiente para caracterizar o comportamento antitrombótico de uma HBPM, demonstrar biosimilaridade ou bioequivalência Atividade anti-Xa isolada não é suficiente para caracterizar o comportamento antitrombótico de uma HBPM, demonstrar biosimilaridade ou bioequivalência

25 Conclusões Estudos de equivalência (eficácia e segurança) in vivo são necessários para validar a biosimilaridade entre HBPMs inovadoras e versões biosimilares Estudos de equivalência (eficácia e segurança) in vivo são necessários para validar a biosimilaridade entre HBPMs inovadoras e versões biosimilares

26 Conclusões Visto que as HBPMs são muitas vezes utilizadas em situações clínicas de alto risco (sindrome coronária aguda e embolia pulmonar), é importante que as diretrizes que regulamentam a aprovação de biosimilares de medicamentos bilógicos complexos considerem múltiplos parâmetros funcionais para a bioequivalência Visto que as HBPMs são muitas vezes utilizadas em situações clínicas de alto risco (sindrome coronária aguda e embolia pulmonar), é importante que as diretrizes que regulamentam a aprovação de biosimilares de medicamentos bilógicos complexos considerem múltiplos parâmetros funcionais para a bioequivalência

27 Conclusões Diversas HBPMs afirmam ser biosimilares de enoxaparina Diversas HBPMs afirmam ser biosimilares de enoxaparina Estudos têm demonstrados diferenças nas propriedades quimicas e biológicas de biosimilares de HBPMs Estudos têm demonstrados diferenças nas propriedades quimicas e biológicas de biosimilares de HBPMs Diferenças nas propriedades químicas e biológicas podem ter impacto na eficácia e segurança das HBPMs. Diferenças nas propriedades químicas e biológicas podem ter impacto na eficácia e segurança das HBPMs.

28 Atravessam a barreira placentária; Atravessam a barreira placentária; Embriopatia específica: Embriopatia específica: Hipoplasia nasal; Hipoplasia nasal; Displasia de epifises de ossos longos e vertebras cervicais e lombares; Displasia de epifises de ossos longos e vertebras cervicais e lombares; Incidência de 5-10% Incidência de 5-10% Chan et al., 2000.

29 Incidência de abortos espontâneos; Incidência de abortos espontâneos; Malformações do SNC e olhos – derivados cumarínicos; Malformações do SNC e olhos – derivados cumarínicos; Graves hemorragias neonatais durante o parto – administração nas últimas semanas de gestação; Graves hemorragias neonatais durante o parto – administração nas últimas semanas de gestação; Grandone et al., 2002.

30 Terapia eficaz na prevenção de pré- eclâmpsia e suas complicações; Terapia eficaz na prevenção de pré- eclâmpsia e suas complicações; Síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAAF); Síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAAF); Restrição de crescimento intra-uterino; Restrição de crescimento intra-uterino; Droga segura em baixas doses; Droga segura em baixas doses; De Santis et al., 2006.

31 Aumento dos níveis de homocisteína com diminuição de folato, cobalamina e piridoxima plasmáticas; Aumento dos níveis de homocisteína com diminuição de folato, cobalamina e piridoxima plasmáticas; Suplementação de folato e vitaminas do complexo B – eficientes na redução da homocistéina plasmática; Suplementação de folato e vitaminas do complexo B – eficientes na redução da homocistéina plasmática; Toxicidade nula na gestação; Toxicidade nula na gestação;

32

33 35 gestantes com SAAF e abortos de repetição; 35 gestantes com SAAF e abortos de repetição; Enoxaparina 20mg/dia + AAS 75mg/dia; Enoxaparina 20mg/dia + AAS 75mg/dia; Inicio após 6 semanas de gestação; Inicio após 6 semanas de gestação; Conclusão: baixa dose de enoxaparina associada a baixa dose de AAS, elevam a taxa de natalidade em mulheres com SAAF e abortos de repetição; Conclusão: baixa dose de enoxaparina associada a baixa dose de AAS, elevam a taxa de natalidade em mulheres com SAAF e abortos de repetição;

34

35 160 gestantes com abortos de repetição; 160 gestantes com abortos de repetição; 57 gestantes – enoxaparina isolada (20mg/dia); 57 gestantes – enoxaparina isolada (20mg/dia); 53 gestantes – tratamento combinado com prednisona (20mg/dia), AAS (75mg/dia) e progesterona (20mg/dia); 53 gestantes – tratamento combinado com prednisona (20mg/dia), AAS (75mg/dia) e progesterona (20mg/dia); 50 gestantes – placebo; 50 gestantes – placebo; Conclusão: O tratamento combinado pode ser tão efetivo quanto o tratamento com enoxaparina isolada; Conclusão: O tratamento combinado pode ser tão efetivo quanto o tratamento com enoxaparina isolada;

36

37

38

39 340 gestantes com perdas fetais 340 gestantes com perdas fetais Grupo A gestantes tratadas com enoxaparina 20mg/dia e ácido fólico 0,5mg/dia; Grupo A gestantes tratadas com enoxaparina 20mg/dia e ácido fólico 0,5mg/dia; Grupo B gestantes tratadas com ácido fólico 0,5 mg/dia; Grupo B gestantes tratadas com ácido fólico 0,5 mg/dia; Conclusão: A enoxaparina parece ser uma droga segura e eficaz para redução significativa de perdas fetais; Conclusão: A enoxaparina parece ser uma droga segura e eficaz para redução significativa de perdas fetais;

40

41 50 gestantes com perdas fetais de repetição e anticorpos antifosfolípides 50 gestantes com perdas fetais de repetição e anticorpos antifosfolípides 25 gestantes tratadas com enoxaparina 40mg/dia + AAS 81mg/dia; 25 gestantes tratadas com enoxaparina 40mg/dia + AAS 81mg/dia; 25 gestantes tratadas com heparina não fracionada 5000 U SC/dia + AAS 81mg/dia; 25 gestantes tratadas com heparina não fracionada 5000 U SC/dia + AAS 81mg/dia; Conclusão: A utilização de enoxapariana durante a gestação para prevenção de perdas gestacionais parece ser tão eficaz quanto a utilização de heparina não fracionada; Conclusão: A utilização de enoxapariana durante a gestação para prevenção de perdas gestacionais parece ser tão eficaz quanto a utilização de heparina não fracionada;

42

43

44 Figueiró-Filho et al., 2010 in press

45 Indicações de Pesquisa de Trombofilias Perdas fetais, abortos repetição, má história obstétrica; Perdas fetais, abortos repetição, má história obstétrica; Pré-eclâmpsia grave anterior; Pré-eclâmpsia grave anterior; LES. LES.

46 Exames Realizados Pesquisa de anticorpos antifosfolípide; Pesquisa de anticorpos antifosfolípide; Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticoagulante lúpico; Anticoagulante lúpico; Anti- 2 Glicoproteína I; Anti- 2 Glicoproteína I; Pesquisa de trombofilias; Pesquisa de trombofilias; Dosagem total de Proteína C; Dosagem total de Proteína C; Dosagem total de Proteína S; Dosagem total de Proteína S; Dosagem total de Antitrombina; Dosagem total de Antitrombina; Dosagem total de Homocisteína plasmática; Dosagem total de Homocisteína plasmática; Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden; Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;

47 Pacientes com trombofilias hereditárias isoladas: Pacientes com trombofilias hereditárias isoladas: Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou anticorpos antifosfolípides; Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou anticorpos antifosfolípides; Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); AAS 100mg/dia; AAS 100mg/dia; Prednisona 5-15mg/dia Prednisona 5-15mg/dia Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou hiperhomocisteinemia: Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou hiperhomocisteinemia: Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); Ácido fólico 15mg/dia Ácido fólico 15mg/dia

48 84 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que seguiram o protocolo de tratamento; 84 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que seguiram o protocolo de tratamento; 37 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que não seguiram o protocolo de tratamento; 37 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que não seguiram o protocolo de tratamento; 222 gestações antes do diagnóstico e tratamento e 84 gestações após o diagnóstico e tratamento; 222 gestações antes do diagnóstico e tratamento e 84 gestações após o diagnóstico e tratamento;

49 Diagnóstico e tratamento Obito fetal/perinatal TotalSIMNÃO n (%) n(%) ANTES 35 (87,5) 187 (70,3) 222 (72,5) DEPOIS 5 (12,5) 79 (29,7) 84 (27,5) TOTAL 40 (100,0) 266 (100,00) 306 (100,0) * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,03 RR: 2,66 (1,07

50 Diagnóstico e tratamento Nascimentos a termo TotalSIMNÃO n (%) n(%) ANTES 52 (46,0) 180 (88,1) 222 (72,5) DEPOIS 61 (54,0) 23 (11,9) 84 (27,5) TOTAL 113 (100,0) 193 (100,00) 306 (100,0) * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,00 RR: 0,32 (0,25

51 Diagnóstico e tratamento AbortosTotalSIMNÃO n(%)n(%) ANTES 70 (98,6) 152 (64,7) 222 (72,5) DEPOIS 1 (1,4) 83 (35,3) 84 (27,5) TOTAL 71 (100,0) 235 (100,0) 306 (100,0) * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,00 RR: 26,49 (3,74

52 Protocolo de tratamento Óbitos fetais/perinatais TotalSimNão n(%)n(%) SIM 2 (28,6) 82 (71,9 ) 84 (69,4) NÃO 5 (71,4) 32 (28,1) 37 (30,6) TOTAL 7 (100,0) 114 (100,0) 121 (100,0) * Teste Exato de Fisher: p=0,02 RR: 0,18 (0,04

53 Protocolo de tratamento Nascimentos a termo TotalSIMNÃO n(%)n(%) SIM 61 (82,4) 23 (48,9) 84 (69,4) NÃO 13 (17,6) 24 (51,1) 37 (30,6) TOTAL 74 (100,0) 47 (100,0) 121 (100,0) * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,002 RR: 2,07 (1,31

54 Protocolo de tratamento AbortosTotalSIMNÃO n(%)n(%) SIM 1 (6,3) 83 (79,0) 84 (69,4) NÃO 15 (93,8) 22 (21,0) 37 (30,6) TOTAL 16 (100,0) 105 (100,0) 121 (100,0) * Teste Exato de Fisher: p=0,00 RR: 0,03 (0,00

55 Conclusões O diagnóstico e tratamento - Enoxaparina associada ou não a AAS/Prednisona/Ác Fólico – de gestantes com trombofilias: O diagnóstico e tratamento - Enoxaparina associada ou não a AAS/Prednisona/Ác Fólico – de gestantes com trombofilias: REDUZ as taxas de óbitos fetais/perinatais REDUZ as taxas de óbitos fetais/perinatais REDUZ as taxas de prematuridade REDUZ as taxas de prematuridade REDUZ as taxas de abortos de repetição REDUZ as taxas de abortos de repetição ELEVA as taxas de nascimentos a termo ELEVA as taxas de nascimentos a termo


Carregar ppt "Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Ernesto Antonio Figueiró-Filho."

Apresentações semelhantes


Anúncios Google