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VIGILÂNCIA DA DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ) Palestra ministrada por Maria Bernadete de Paula Eduardo HA DDT DIVISÃO DE DOENÇAS DE TRANSMISSÃO HÍDRICA.

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1 VIGILÂNCIA DA DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ) Palestra ministrada por Maria Bernadete de Paula Eduardo HA DDT DIVISÃO DE DOENÇAS DE TRANSMISSÃO HÍDRICA E ALIMENTAR II FÓRUM ESTADUAL DE NÚCLEOS HOSPITALARES DE EPIDEMIOLOGIA 2 de dezembro de 2005

2 DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ) Desordem neurodegenerativa humana de rápida progressão, fatal, considerada doença priônica, descrita pela primeira vez nos anos 20, na Alemanha, por Hans Gerhard Creutzfeldt e Alfons Jakob. Encefalopatia espongiforme transmissível em que predominam demência, mioclonias, sinais piramidais, extrapiramidais e cerebelares, com óbito ocorrendo geralmente após um ano do início dos sintomas. Pode afetar qualquer idade, mais freqüentemente entre 50 e 70 anos de idade (80%).

3 ETIOLOGIA Partícula proteinácea com capacidade infectante, denominada prion. Os prions são constituídos por uma isoforma anormal de uma proteína presente no cérebro e que é codificada por um gene localizado no braço curto do cromossomo 20. Mutações em diferentes códons deste gene resultam em conversão da proteína normal (PrP c ) em seu isômero patológico (PrP sc ) que consequentemente se acumula no cérebro. PrP gene PrP mRNA PrP c Célula normal PrP gene PrP c PrP sc PrP mRNA Célula infectada Martins, VR. Seminário, SVS,2005

4 CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DOENÇAS PRIÔNICAS Atingem animais e o homem, e distinguem-se das demais doenças infecciosas por um conjunto de características específicas: Infecção predominante no sistema nervoso central (SNC). Não causa reação inflamatória. Detectam-se depósitos extra e intracelulares de uma proteína anormal e presença de pequenos vacúolos na substância cinzenta, além de astrogliose e perda neuronal. Tecido com vacúolos - aspecto microscópico relativamente típico de esponja - Encefalopatias Espongiformes. Pode ser transmitida a outros animais, natural ou experimentalmente, ou entre seres humanos, acidentalmente, principalmente, se o material infectante é de origem encefálica. Existe barreira inter-espécies - a transmissão entre animais de espécies diferentes é geralmente mal sucedida. Quando ocorre, manifesta período de incubação mais longo do que entre indivíduos da mesma espécie.

5 CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DOENÇAS PRIÔNICAS O agente é extremamente estável, não perde a infectividade quando são aplicados os procedimentos que inativam ácidos nucleicos, como radiações ionizantes e ultravioleta e, resiste a extremos de temperaturas como congelamento, secagem, aquecimento, cozimento, pasteurização e esterilização. Estas doenças podem ser simultaneamente hereditárias e transmissíveis. Por exemplo, a inoculação de tecido encefálico de indivíduos com doença priônica autossômica dominante pode transmitir a doença a animais e, acidentalmente, a outros seres humanos.

6 VARIANTE DA DOENÇA DE CREUTZFELDT- JAKOB (vDCJ) Nova variante da DCJ (vDCJ): afeta predominantemente pessoas jovens, < 30 anos, com quadro atípico, sintomas iniciais psiquiátricos ou sensoriais proeminentes e com anormalidades neurológicas tardias (cerca de 6 meses a 2 anos após os sintomas psiquiátricos), incluindo ataxia, demência e mioclonia tardias, com duração da doença de 6 meses a 1 ano e meio até o óbito. Depois do aparecimento de sintomas neurológicos a doença progride para um acometimento cognitivo global, movimentos involuntários, incontinência urinária e imobilidade progressiva, cegueira cortical, disfagia, levando ao aumento da dependência, falta de contato e comunicação e outras complicações.

7 Fonte: Zeidler et al. DOENÇAS PRIÔNICAS DoençaModo Transmissão Quadro ClínicoGrupos afetados Início dos Sintomas Evolução Alterações Neuropatológica s Kuru CanibalismoAtaxia e tremor, limitação motora Mulheres e crianças Nova Guiné 4 a 40 anos 1 ano Espongiose leve de massa cinzenta, perda neuronal GSS Familiar autossômica dominante Parente de 1º grau Demência Síndrome cerebelar Rara/e mioclonias Homens e mulheres 40 anos 5 anos Placas de prion multicêntricas cerebelares IFF Familiar autossômica dominante Insônia fatal Sonhos vívidos e agitação onírica Distúrbios neurovegetativos Homens e mulheres 40 anos 1 ano ou mais Degeneração grave e astrogliose em núcleos talâmicos e aterações no códon 178/M129

8 DOENÇAS PRIÔNICAS Fonte: Zeidler et al. DCJ Esporádica – não determinada Mutações nos genes da proteína (5 a 10%) Iatrogênica (adquirida) Demência precoce Mioclonias Sinais piramidais/extr apiramidais e cereberalres Homens e mulhrese (1/1 milhão pessoas/ano) anos 1 ano (média 8 meses) Placas de príon – vacúolos em massa cinzenta subcortical/córt ex cerebral e cerebelar vDCJ Adquirida –. Carne contaminada com prion EEB. Transfusão de sangue Sintomas psiquiátricos e sensoriais comuns Anormalidades neurológicas – 6 a 2 anos após sintomas psiquiátricos Demência tardia Homens e mulheres < 30 anos 6m a 2 a (média 13 meses) Placas floridas

9 TESTES DIAGNÓSTICOS 1. Exames de sangue de rotina: exames de rotina hematológica e bioquímica, incluídos os marcadores de processo inflamatório são comumente normais na DCJ e outras encefalites espongiformes transmissíveis. Em 1/3 dos casos de DCJ os testes para as funções hepáticas podem apresentar variações moderadas (elevação das transaminases). 2. Eletroencefalografia (EEG): um importante auxiliar no diagnóstico de DCJ (típico) e vDCJ (não típico) –60 a 80% dos casos apresentam atividade periódica curta; –EEGs devem ser feitos durante a evolução do quadro até ser obtido o padrão característico ou para acompanhar/descartar outras causas que geram esse padrão, como doenças metabólicas. –Este padrão de EEG não foi relatado na vDCJ e tem sido raramente descrito na DCJ iatrogênica. –O EEG é de valor para o diagnóstico da DCJ dentro de um contexto clínico correto, pois pode aparecer em outras doenças como Doença de Alzheimer, Encefalopatias metabólicas e tóxicas (drogas), Doença do corpo de Lewy, Demência na AIDS, Abcesso cerebral múltiplo, etc.. Fonte: Zeidler et al.

10 TESTES DIAGNÓSTICOS 3. Neuroimagem: principal função do exame é excluir outras patologias. –TC é comumente normal em 80% das DCJ, podendo ser encontrada alguma atrofia, especialmente em doença prolongada. –RM pode mostrar atrofia cerebral, cujo grau tende a aumentar com a duração da doença. Estudos sugerem que de 60 a 80% dos casos de DCJ apresentam hipersinal em núcleo caudado e putâmen. Hipersinal da área pulvinar (tálamo) tem sido descrita em 90% dos casos de vDCJ. –Um grande número de doenças podem apresentar essas alterações (Doença de Wilson e citopatias mitocondriais. Hipometabolismo parece relacionado à perda de função neuronal. –SPECT (Single photon emission computed tomography) – perfusão anormal (utilidade do exame a ser estabelecida). Fonte: Zeidler et al.

11 TESTES DIAGNÓSTICOS 4. Liquor: –ausência de células inflamatórias, leve aumento de proteínas (0,5-1,0g/l) em 1/3 dos casos. –Teste da proteína /Western blotting – marcador de morte neuronal (positivo em mais de 90% de casos de DCJ e 50% na vDCJ - polimorfismos). –Outras doenças com resultados positivos para : Herpes simplex e encefalites virais; AVC; Hemorragia subarracnóide; hipóxia com danos cerebrais; intoxicação por barbitúricos /encefalopatia metabólica; glioblastoma; meningite carcinomatosa/metástases de cancer de pulmão; encefalopatias paraneoplásicas e degeneração corticobasal. –Outros testes em avaliação – Proteína Tau (proteínas microtúbulos associadas/emaranhado de neurofibrilas/D. Alzheimer) e S100b (marcador de ativação astrocítica). 5. Análise genética – sequenciamento genético da PrP (polimorfismos). 6. Biópsia de cérebro – do córtex frontal não dominante/com anestesia (5% podem não fornecer o diagnóstico). Não recomendada. Instrumentos usados em neurocirurgia em pacientes com DCJ devem ser destruídos; se o reuso é inevitável, emergir em NaOH 2N (1 h) ou hipoclorito 5% por 2 hora, lavar e autoclavar a 134º C por uma hora. Necrópsia – análise do cérebro – diagnóstico de confirmação (cuidados de biossegurança específicos). Martins, VR. Seminário, SVS,2005

12 CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO DCJ [Esporádica, Iatrogênica ou Familiar (doença em parente de primeiro grau ou associada a mutação de gene PrP)]: –Encefalopatia espongiforme em massa cinzenta subcortical e/ou córtex cerebelar e/ou cerebral; e/ou –Encefalopatia com imunoreatividade à proteína priônica PrP (placa e ou difusão sináptica e/ou presença vacúolos) (testes imunohistoquímicos). GSS: –(caso anterior em família; ataxia progressiva hereditária e/ou demência e uma entre a variedade de mutações genéticas de PrP): –Encefalopatia com placas multicêntricas. IFF: –(Em membros de uma família com mutação no códon 178/metionina códon 129). –Degeneração talâmica com mudanças espongiformes variáveis em cérebro. Kuru: –Encefalopatia espongiforme em população de Nova Guiné. vDCJ : –Encefalopatia espongiforme com abundante deposição de PrP, em placas de fibrilas de PrP cercadas por um halo de vacúolos espongiformes (placas floridas, semelhantes a margaridas) e outras placas PrP, e depósitos amorfos pericelulares e perivasculares especialmente proeminentes em camadas moleculares cerebelar.

13 FUNDAMENTOS PARA A VIGILÂNCIA SENTINELA DA DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ) Aparecimento de casos de vDCJ (nova variante da DCJ) no Reino Unido e países da Europa: associada ao consumo de carne de gado contaminado com a Encefalite Espongiforme Bovina, representa um risco para todos países do mundo, ainda não bem quantificado. A Organização Mundial de Saúde (OMS) propõe uma vigilância global da DCJ como forma de detectar precocemente a vDCJ. A implantação de uma Vigilância Sentinela da DCJ, para detecção precoce da vDCJ, embasa-se na notificação e busca ativa de casos suspeitos de DCJ em todas as suas formas e na integração do sistema de vigilância epidemiológica, serviços de neurologia e laboratórios, incluindo exames neuropatológicos e investigações clínicas, biologia e epidemiologia molecular e outros estudos para determinação dos fatores de risco. A Vigilância Epidemiológica da DCJ iniciou-se no Estado de São Paulo no ano de 2000, sendo notificada com base no art. 64 do Código Sanitário – Lei /98 como agravo inusitado de importância em saúde pública (FE específica). Em 14 de julho de 2005, a DCJ passou a constar da lista de doenças de notificação compulsória em todo o território nacional, segundo a Portaria SVS/MS N.º 33, incluída recentemente na lista de DNC/ESP.

14 VIGILÂNCIA SENTINELA DA DOENÇA DE CREUTZFELDT- JAKOB (DCJ) E OUTRAS DOENÇAS PRIÔNICAS Serviço Médico/Setor Clínica, EEG, RM, Outros CASO SUSPEITO Exame patológico cérebro/Necrópsia FMUSP Vigilância Epidemiológica NVEHosp/Municipal/Regional DDTHA-CVE SVS Proteína FMUSP Testes genéticos Insto. Ludwig Notificação Confirmado Provável Possível Paciente vivo Óbito SVO DCJ Encerramento do caso Estatística vDCJ Investigação epidemiológica em Serviço Médico e Domicílio Aplicar a nova Ficha Epidemiológica (SINAN) Providenciar outros testes laboratoriais Rastreamento dos fatores de risco Caso Autóctone/Ñ- Autóctone Atuação conjunta SVS/ANVISA/MAPA Busca Ativa

15 Assessorias e referências no ESP: VE DDTHA/CVE – Coordenação Estadual do SVE DCJ Discussão clínica do caso - Dr. Ricardo Nitrini (FMUSP) Exame Neuropatológico (Biópsias/Necrópsias) – Dr. Sérgio Rosemberg (FMUSP) Exame proteína – Dr. Hélio Rodrigues (FMUSP) Testes genéticos – Dra. Vilma Martins (Insto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer) VIGILÂNCIA SENTINELA DA DOENÇA DE CREUTZFELDT- JAKOB (DCJ) E OUTRAS DOENÇAS PRIÔNICAS

16 DEFINIÇÃO DE CASO DCJ ESPORÁDICA: Caso confirmado: –(biópsia de cérebro ou necrópsia e/ou Teste Imunocitoquímico ou Western Blot da PrP protease-resistente e/ou presença de fibrila associada a scrapies. Caso Provável: –Demência progressiva; e –Pelo menos duas das quatro características clínicas: Mioclonia; Distúrbio visual ou cerebelar; Disfunção piramidal ou extrapiramidal; Mutismo acinético, e EEG característico durante a doença de qualquer duração e/ou Líquor positivo para a proteína e ou ressonância magnética sugestiva e duração clínica até o óbito < 2 anos; Investigação de rotina mostrando que não há a possibilidade de um diagnóstico alternativo. Caso Possível: –Demência progressiva; e –Pelo menos duas das quatro características clínicas: Mioclonia; Distúrbio visual ou cerebelar; Disfunção piramidal/extrapiramidal; Mutismo acinético, e Nenhum EEG ou EEG não característico; e Duração da doença até o óbito < 2 anos. Fonte: Zeidler et al.

17 DCJ FAMILIAR Com o propósito de vigilância inclui-se nesta definição a GSS e a IFF: –Caso confirmado ou provável de DCJ mais caso confirmado ou provável de DCJ em parente de primeiro grau; e/ou –Desordens neuropsiquiátricas mais doença específica com mutação do gene PrP. DCJ IATROGÊNICA –Síndrome cerebelar progressiva em indivíduos que receberam hormônios derivados de pituitária de cadáveres humanos; ou –DCJ com exposição a risco reconhecido, por ex., neurocirurgia com enxerto de dura mater. Fonte: Zeidler et al. DEFINIÇÃO DE CASO

18 VARIANTE DA DCJ Caso confirmado: confirmação neuropatológica Suspeito: paciente com desordens psiquiátricas progressivas com pelo menos cinco das seis características no Quadro 1 e todos os critérios estabelecidos no Quadro 2. –Quadro 1 Sintomas psiquiátricos precoces Parestesias/disestesias precoces e persistentes Ataxia Tremores/distonia ou mioclonias Demência Mutismo acinético –Quadro 2 Ausência de história de exposição iatrogênica Duração clínica da doença > 6 meses Início dos sintomas < 50 anos Ausência de mutação do gene PrP EEG não característico Ausência de diagnósticos alternativos Ressonância Magnética mostrando hipersinal bilateral anormal de córtex e núcleos de base nas seqüências de DP e T2. DEFINIÇÃO DE CASO Fonte: Zeidler et al.

19 I A. Transtorno neuropsiquiátrico progressivo B. Duração da doença > 6 meses C. Sem outra alternativa diagnóstica D. Sem história de exposição iatrogênica E. Sem história familiar de doença priônica II A. Sintomas psiquiátricos precoces a B. Sintomas sensoriais persistentes b C. Ataxia D. Mioclonia ou coréia ou distonia E. Demência III. A. EEG não típico de DCJ esporádica c ou não realizado B. Hipersinal no pulvinar na RM IV.Confirmação neuropatológica d a Depressão, ansiedade, apatia, isolamento, confusão. b Sintomas dolorosos e disestesias c Compexos periódicos trifásicos generalizados em cerca de 1 seg. a Característica espongiforme, extensa deposição de prion com placas floridas em cérebro e cerebelo. CONFIRMADO IA e IV comprovação neuropatológica de vDCJ PROVÁVEL I e 4 ou 5 de II e III A e III B POSSÍVEL I e 4 ou 5 de II e III A VARIANTE (vDCJ) Adaptado de: Hester JT Ward e Nitrini, R. III Simp. Int. VE DTHA, 2005 (aula). Impreciso Improvável Excluído

20 Tabela 1 - Distribuição de Casos e Óbitos de DCJ no Estado de São Paulo a 2005* Fonte: DDTHA/CVE-SES/SP (VE, AIH, SEADE) (*) Dados preliminares Incidência casos/ano esperada ESP = 40 casos/ano

21 Tabela 5 - Distribuição de casos de DCJ por faixa etária, , ESP Tabela 3 - Distribuição de casos de DCJ por serviços de saúde notificantes, , ESP Tabela 4 - Distribuição de casos de DCJ por sexo, , ESP Tabela 2 - Distribuição de casos de DCJ por Fontes Oficiais de Registro, , ESP Fonte: DDTHA/CVE-SES/SP (VE, AIH, SEADE) (*) Dados preliminares

22 Distribuição geográfica de países que registraram pelo menos um caso confirmado de BSE Fonte Mapa: OIE (*) Nenhum caso registrado de BSE no Brasil (Fonte: Ministério da Agricultura). * *

23 Nosso endereço: Telefones: –DDTHA / OBRIGADA!


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