GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO

Apresentação em tema: "GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO"— Transcrição da apresentação:

1 GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva Genética II

2 BIOLOGIA E GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO
Duas hipóteses da embriologia: Preformacionismo (século XVII): visão de que todos os órgãos adultos estariam pré configurados no esperma ou óvulo. Hartsoecker (1677): publicou em revista científica a descrição do homúnculo presente na porçaõ cefálica do espermatozóide, fortalecendo a teoria do animalculismo. “Um organismo desenvolve de si próprio”

3 Duas Hipóteses Da Embriologia:
Epigênese: propunha que um organismo adulto se desenvolveria a partir de uma forma indiferenciada ADULTO ZIGOTO TRANSFORMAÇÃO Como é possível que grupos de células assumam diferentes funções já que elas tem genoma idênticos? DIFERENCIAÇÃO CELULAR: regulação e diferenciação da atividade de genes Expressão gênica: quando, onde e quanto?

4 DIFERENCIAÇÃO CELULAR
Transcrição gênica controle da expressão gênica durante o desenvolvimento e toda a vida

5 Base Genética do Desenvolvimento Introdução
Estudos em Drosophila melanogaster mostraram presença de famílias de genes codificam fatores de transcrição ligam e desligam outros genes cascata seqüencial coordenada para o controle do desenvolvimento embrionário

6 Base Genética do Desenvolvimento
Introdução Desenvolvimento Embrionário segmentação diferenciação migração fases indução apoptose controle Gene T Fator de transcrição Gene A Proteína A de sinal secretada Gene C Proteína Citoplasmática Gene R Proteína receptora ligada a membrana Gene X Proteína X em célula diferenciada Morfógenos

7 Base Genética do Desenvolvimento Ação gênica
Diferenciação Células totipotentes Células diferenciadas Genes master expressão diferencial segundo o tipo celular reguladores do desenvolvimento mantenedores do estado diferenciado Outros genes diferenciadores promotores silenciadores acentuadores

8 DESENVOLVIMENTO ANIMAL:
processo pelo qual um zigoto se transforma em um organismo maduro capaz de reprodução → muitas instruções necessárias para o desenvolvimento normal são codificadas pelos genes do organismo (ativação e desativação gênica → metilação). PERÍODO EMBRIONÁRIO Primeiros 2 meses (8 semanas): embrião finaliza seu desenvolvimento quando adquire características que permitem seu reconhecimento como "ser humano " Ovo ou zigoto unicelular (0,1 mm) → ser multicelular (3 cm, 300x) PERÍODO FETAL: 9ª a 40 ª semanas → o feto cresce cerca de 17x atingindo cerca de 50 cm no momento do parto Fecundação Mórula Embrião 8s Feto 11s Feto ~ 34s

9 Desenvolvimento embrionário do Amphioxus
Deteminação Diferenciação b) morfogênese zigoto mamífero mórula blastocisto gastrulação neurulação

10 Etapas Do Desenvolvimento Embrionário Humano:
Diferenciação das células somáticas diplóides x células germinativas primordiais (gonócitos haplóides): migração de cerca de 100 células germinativas primordiais provenientes do endoderma extraembrionário do saco vitelino → cristas genitais primitivas 3ª Semana: Linha primitiva (dia 15): discreto sulco na linha mediana, na extremidade caudal da região dorsal do embrião → organização do embrião nos eixos da tridimensionalidade: -eixo dorso-ventral -eixo crânio-caudal (anterior-posterior) -eixo direito-esquerdo

11 GASTRULAÇÃO Gastrulação:
processo com vários movimentos → migraçao para estabelecimento dos três folhetos embrionários → disco embrionário trilaminar -ectoderma -endoderma -mesoderma ectoderme

12 NEURULAÇÃO Neurulação:
diferenciação do ectoderma superficial em placa neural (epitélio neural ou neuroectoderma) → precursor do SNC extremidade craniana da placa neural → encéfalo: prosencéfalo-1, mesencéfalo-2 e rombencéfalo-3 extremidade caudal da placa neural → medula espinhal-4

13 ENDODERMA ENDODERMA: tubo endodérmico (intestino primitivo ou arquenteron) → origem ao revestimento do trato digestório e de outros derivados do tubo intestinal. INTESTINO PRIMITIVO: no período da organogênese → todo aparelho digestório e anexos : pâncreas, fígado, vesícula biliar e pulmão Intestino anterior: -Faringe -Esôfago -Intestino anterior abdominal (diafragma à porção média do duodeno Intestino médio: Segunda metade do duodeno até 2/3 proximais do cólon transverso Intestino posterior: cólon transverso ao canal anorretal

14 MESODERMA MESODERMA: segmenta em somitômeros (unidade de pequenos corpos) → formarão os somitos no sentido crânio-caudal - 7 primeiros somitômeros → criarão estruturas da cabeça e pescoço Somitos (formam-se 42 a 43) → desenvolvem na futura região da base do crânio (dia 20) → 5 a 7 mais caudais se degeneram : total 37 somitos : -4 occipitais -8 cervicais -12 torácicos -5 lombares -5 sacrais -3 coccígeos

15 ALTERAÇÕES NOS PADRÕES DE DESENVOLVIMENTO
Gastrulação anormal: Humanos → ciclopia, sirenomelia Alteração eixo antero-posterior: Drosófila mutação antenapédia e bitórax Dismorfogênese da notocorda: Humanos → hemivértebras Patologias da crista neural: Humanos → S. Waardenburg

16 ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À TERCEIRA SEMANA : GASTRULAÇÃO ANORMAL
Ciclopia: (holoprosencefalia) → desenvolvimento anormal da linha média cerebral, RM grave e morte precoce → mutação no gene SHH (sonic Hedgehog)

17 ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À TERCEIRA SEMANA : GASTRULAÇÃO ANORMAL
Sirenomelia: anormalidade da formação mesodérmica na eminência caudal (membros de sereia) → defeito da linha mediana no estágio 11 → monopodium, simpodium ou rudimentos dos membros inferiores, ausência de tecidos como estruturas sacrococcígeas, períneo, bexiga, intestino posterior, associado à agenesia renal e anomalias vertebrais.

18 ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À QUARTRA SEMANA - SEGMENTAÇÃO
plano de segmentação: orientado pelos genes homeóticos → Hox → manifesto na anatomia humana definitiva através das vértebras, costelas, dermátomos e nervos espinhais GENES HOMEÓTICOS: genes envolvidos na segmentação → a sequência destes genes se expressam em todas as classes de vertebrados → denominados homeobox (Hox)

19 MUTAÇÕES HOMEÓTICAS GENES HOMEÓTICOS Regulam segmentação do corpo
Controlam uma cascata regulatória de genes alvos, que controlam a segmentação Codificam fatores de transcrição MUTAÇÕES HOMEÓTICAS Fazem com que uma parte do corpo se pareça com outra

20 Mutação → causando mudança do local de desenvolvimento
Alteração Eixo Anterto-Posterior Formação do eixo anterior/posterior → extremidade da linha primitiva → estrutura denominada nódulo (gene nodal) → início e manutenção da linha primitiva e formação do eixo direito/esquerdo. -complexo gênico homeótico (HOM-C): controla o padrão ao longo do eixo anterior/posterior Drosophila (mutação antenapédia) pertuba a padronagem do eixo → antenas são substituídas por pernas Mutação → causando mudança do local de desenvolvimento de uma parte do corpo

21 Heteropagus epignathus Richieri-Costa e Guion-Almeida (1993)

22 MUTAÇÃO BITHORAX EM DROSÓFILA
Mutação em gene homeótico de segmentação (bx): afeta dois segmentos torácicos a) Asas rudimentares no lugar de altéres; b) dois pares de asas

23 3 segmentos da cabeça (H) 3 segmentos do tórax (T1-T3)
SEGMENTAÇÃO DO CORPO Muitos invertebrados → corpo formado por unidades adjuntas denominadas segmentos Exemplo: Drosófila 3 segmentos da cabeça (H) 3 segmentos do tórax (T1-T3) 8 segmentos do abdomen (A1-A8) embrião larva adulto

24 GENES HOMEÓTICOS Insetos: genes HOM-C
Seres humanos e camundongo: 4 cópias de Hox (A até D) 39 genes Hox: cada grupo gênico de 100 Kb está situado em um cromossomo diferente genes Hox de mamíferos são numerados de 1 a 13 os genes Hox são expressos ao longo do eixo dorsal do limite anterior do rombencéfalo até a cauda

25 Genes homeóticos de insetos e mamíferos:
Grupos de genes HOM-C e Hox (genes da mesma cor proximamente relacionados) Domínios de expressãoe regiões dos embriões: ordem dos domínios de ambos embriões → mesma dos genes

26 Dismorfogênese da notocorda
Dismorfogênese da notocorda: leva a malformação do corpo vertebral : hemivértebras (escoliose) e falha produzida pelo tubo neural (alteração no arco vertebral) → espinha bífida hemivértebras Espinha bífida

27 PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL
A- Defeito na migração ou morfogênese da crista neural: fenda labial ou palatina Síndrome de Waardenburg Associação CHARGE (coloboma, cardiopatia, SNC, genital e auditivo)

28 Mutações em PAX 3 Síndrome de Waardenburg
PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL Síndrome de Waardenburg Mutações em PAX 3

29 PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL
Piebaldismo em uma criança → esterilidade, anemia e regiões não pigmentadas da pela e cabelo, → causada por mutação no gene Kit → proteína essencial para a proliferação e migração das células da crista neural, precursores das células germinativas e células sanguíneas Piebaldismo em camundongo (Photographs courtesy of R. A. Fleischman.)

30 VIAS DE DESENVOLVIMENTO
Consiste em eventos envolvidos na diferenciação de tecidos e órgãos, com participação de diferentes produtos gênicos → criando um fenótipo GENES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL Codificam muitos produtos diferentes: -moléculas sinalizadoras e seus receptores -transdutores de sinais -fatores de transcrição do DNA -componentes da matriz extracelular -enzimas -sistemas de transporte e outras proteínas

31 Moléculas de sinalização parácrina
São fatores parácrinos (secretado no espaço circundante das células)  atuam nas células vizinhas através de pequenas distâncias Quatro famílias de moléculas de sinalização parácrina: -família do fator de crescimento de fibroblasto (FGF) -família Hedgehog -família wingless -família do fator  de transformação do crescimento (TGF-) Cada uma das moléculas sinalizadoras se ligam a um ou mais receptores para efetuar uma resposta  mutações nestes genes podem levar a uma comunicação anormal entre as células

32 Genes no desenvolvimento humano e suas homologias
38% de homologia com SHH Gene hedgehog Descoberto em Drosophila Gene de segmentação mutações em hedgehog olhos funcionais em asas e pernas

33 Moléculas de sinalização parácrina
2-Família Wnt (gene de Drosophila wingless - sem asas): paridade durante a formação de membros de Drosophila -Genes Wnt: glicoproteínas responsáveis pela especificação do eixo dorsal/ventral, formação do cérebro, músculos, gônadas e rins

34 Moléculas de sinalização parácrina
3-Família do supergene TGF-: pelo menos 30 genes estruturais -famílias TGF- -família de proteína morfogenética óssea BMP  formação do osso -família de activina -família Vg1

35 Moléculas de sinalização parácrina
MUTAÇÕES NA FAMÍLIA BMP: proteína 1 morfogenética derivada de cartilagem (CDMP1)  causa várias anormalidades esqueléticas 1-mutação sem sentido em CDMP1: braquidactilia (AD) 2-duplicação em 22pb em CDMP1: braquidactilia e encurtamento dos ossos longos dos membros (displasia acromesomélica - AR) 3-mutação homozigoto de sentido trocado: condrodisplasia AR de Grebe  encurtamento dos ossos longos e dedos

36 MUTAÇÕES NA FAMÍLIA BMP
Braquidactilia Síndrome de Grebe

37 Fatores de Transcrição do DNA
São proteínas codificadas por genes que ligam (ativam) ou desligam (inativam) outros genes  regulam a transcrição de muitos genes  que regulam outros genes  efeito cascata  mutações nesses genes tem efeitos pleiotrópicos Exemplos: genes contendo homeobox: família HOX, PAX Pax6 camundongo: olhos pequenos anormais; PAX6 humano: catarata e aniridia homólogo de Drosophila gene eyeless (fator de transcrição → ativa vários genes)

38 Mutações em PAX 6 Aniridia Anoftalmia Drosophila eyeless

39 Proteínas da Matriz Extracelular (EMP)
Macromoléculas secretadas que servem de arcabouços para todos os tecidos e órgãos  colágeno, fibrilinas, proteoglicanas e glicoproteínas (fibronectina, laminina e tenascina) Mutações nos genes fibrilina-1 e elastina  Síndrome de Marfan (malformações do coração e/ou grandes vasos) e estenose aórtica supravalvar

40 SÍNDROME DE MARFAN

41 DESENVOLVIMENTO DOS MEMBROS
Membros dos vertebrados: -elementos derivados da placa mesodérmica lateral: ossos, cartilagem e tendões -mesoderma somítico: músculos, nervos e vasculatura Sinal que inicia indução dos membros anteriores e posteriores  mesoderma intermediário Fator 8 de crescimento de fibroblastos (FGF8): - expresso nos membros anteriores e posteriores  induz o programa de brotamento dos membros

42 Síndrome de Holt - Oram t-box (TBX) 12q 24 mutação
Síndrome de Holt-Oram (HOS): defeitos dos elementos anteriores dos membros superiores  mutações no gene TBX5

43 Desenvolvimento das Asas de Borboleta
Diversidade dos padrões das asas de borboleta Que genes e eventos moleculares estão envolvidos? Genes: apterous (ap)→ fator de transcrição wingless (wg) → molécula sinalizadora →organização das células → margem distal da asa Distal-less (Dll) → fator transcrição margem da asa → cresce para fora → distal do corpo Borboleta: Dll → sua expressão extende-se para dentro da margem da asa →série de raios → círculo (intensa expressão) → pontos pigmentados

44 GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO
Identificação de genes relevantes → vias de desenvolvimento Homólogos em vertebrados: sondas de genes de invertebrados → clonar genes homólogos em outros organismos Mutações Fenótipos