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Exposição aos Inibidores da Acetilcolinesterase. Inibidores da AChE Conjunto de substâncias de origem química diferente mas com uma relação estrutura-atividade.

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1 Exposição aos Inibidores da Acetilcolinesterase

2 Inibidores da AChE Conjunto de substâncias de origem química diferente mas com uma relação estrutura-atividade seletiva para a inibição da acetilcolinesterase Ésteres de ác. Fosfórico - OF Ésteres de ác. Carbâmico - Carb

3 Organofosforados Desenvolvidos durante II Guerra: uso inseticida e agentes de guerra Compostos orgânicos: ácidos fosfórico, fosfônico, tiofosfórico ou ditiofosfórico Comercialização: formulações em concentrações variáveis, maioria líquida em solventes (HC) Inibição irreversível: complexo estável Quimicamente instáveis: meia vida mais curta em meio ambiente que clorados Odor pungente característico de alho

4 São mais recentes Derivados sintéticos do ácido carbâmico Quimicamente menos tóxicos que os OF Inibição reversível: complexo menos estável Grupo básico combinado com diferentes químicos: aumento solubilidade e ação Carbamatos

5 IA – extremamente perigoso; IB - altamente perigoso; II - moderadamente perigoso; III - pouco perigoso. AgenteComercial®TipoClasseDL50 AldicarbTemikCIA0,93 DisulfotonAltomixOFIA2,6 CarbofuranFuradanCIB8 ParationEkatoxOFIA13 PropoxurBaygonCII95 MalationMalatolOFIII100 CarbarilDicarbanCII300 Classificação conforme toxicidade aguda

6 Farmacologia dos inibidores da AChE

7 Farmacocin é tica Todas as vias Lipossolubilidade e solventes Absorção Hepática: hidrólise, oxidação e conjugação OF: tion (P=S) malation, paration ativação a oxon (P=O) CARB: tio e ditio não inibem a AChE Recirculação enteroepática Metabolização

8 Todos os tecidos OF: atravessam bem BHE CARB: atravessam pouco barreira Altas concentrações: rim e fígado Distribuição Farmacocin é tica Varia conforme compostos (maioria: curta; lipossolúveis: longa) OF: depósito adiposo maior tempo ação Eliminação: urina e fezes ( % em 48 h) Meia-vida e Eliminação

9 Farmacocin é tica Respiratória Digestiva Cutânea Inalação de vapores: sintomas mais precoces VO e dermal: minutos a horas Não intencional (acidental): respiratória e cutânea Intencional (suicídio): digestiva Exposição localizada: restrição à área exposta Dermatite / lesão cutânea: aumentada Sudorese e miofasciculações localizadas: exposição local Visão borrada e miose: olho exposto Sibilância e tosse: exposição pulmonar pequena quantidade Absorção x Aparecimento dos sintomas

10 Farmacodinâmica Neurotransmissão

11 FIBRASRECEPTORESLOCAIS Fibras parassimpáticas Muscarínicos Gl. exócrinas, olhos, TGI, SR, SCV Fibras simpáticas e placas motoras Nicotínicos SCV, músculo- esquelético Sinapses no SNCMuscarínicos e Nicotínicos SNC

12 Sistema Respiratório hipersecreção brônquica, rinorréia, broncoespasmo, dispnéia, cianose Trato Gastrintestinal náuseas, vômitos, diarréia, tenesmo, dor e cólicas abdominais, incontinência fecal Glândulas exócrinas sialorréia, sudorese, lacrimejamento Sistema cardio-vascular bradicardia, hipotensão Olhos miose, visão turva, hiperemia conjuntival Manifestações muscarínicas

13 Músculo esquelético fasciculações e fraqueza muscular, cãibras, paralisia, tremores Sistema cardio-vascular taquicardia, hipertensão, palidez Manifestações nicotínicas

14 Sonolência Letargia Dispnéia Coma Cefaléia Tremores Ataxia Fadiga Confusão mental Respiração Cheyne- Stokes Labilidade emocional Convulsões Depressão respiratória Depressão cardiovascular Manifestações do SNC

15 Manutenção das funções vitais Aspirar secreções, oxigenação, IOT, controle das convulsões, ventilação mecânica Correção dos distúrbios colinérgicos Atropina Medidas de descontaminação Lavagem ocular, dérmica, gastrintestinal Tratamento da crise aguda

16 Ocular Dérmica Gastrintestinal Emese: poucos minutos após ingestão/sem solventes/pequena quantidade Lavagem gástrica: 1 h 4-6 h Carvão ativado e catártico: múltiplas doses Solventes, coma, convulsões: IOT Não usar substâncias oleosas Descontaminação

17 Ação: bloqueio efeitos muscarínicos Repetir até atropinização leve Retirar gradualmente e restituir se efeitos retornam Parâmetros: secreções e FC OF: doses mais elevadas/maior tempo Corrigir cianose: taquiarritmia Taquicardia não contra-indica Uso EV, diluição 1:2, em bolo Outras: IM, endotraqueal, intra-óssea, nebulização Antagonista: atropina

18 Dose: não existe consenso Usualmente: Adultos: 1-4 mg/dose Crianças: 0,01-0,05 mg/kg/dose Teste diagnóstico: 0,25-1 mg Infusão contínua: 0,02-0,08 mg/kg/h Antagonista: atropina

19 Dose Atropina® intoxicação leve 5-19 ampolas* intoxicações moderadas ampolas* intoxicações graves >50 ampolas* *ampolas de 1 mL contendo 0,25 mg

20 Antídoto: Contrathion® Ação: Reativa a AChE inibida Protege a AChE não inibida Potencializa efeitos da atropina CARB: pouco indicada reativação rápida e espontânea OF+CARB: usar Pralidoxima Contra-indicação: carbaryl

21 Antídoto: Contrathion® Início: precoce (primeiras 24h) Não substitui a atropina Repetida após 1h ou 4-6h (casos graves) Uso EV, diluída em 150 mL, SF, 30 min Proteção da Síndrome Intermediária Outras vias: IM, SC, VO Casos graves: infusão contínua (500mg/h)

22 Dose: Adultos: 1g. Em infusão contínua: não exceder 200mg/min Crianças: 20-40mg/kg. Em infusão contínua: não exceder 0,4mg/kg/min Efeitos colaterais: taquicardia, laringoespasmo, rigidez muscular, náusea, cefaléia, tontura Apresentação: caixa com 5 frascos-ampola contendo 200mg Antídoto: Contrathion®

23 Insuficiência respiratória: IOT e VM Convulsões: Diazepam® EV, lento Fluidos: reposição hídrica e eletrolítica (repor perdas) Medidas extra-renais: hemoperfusão com CA, diálise não efetivas Monitorização cardíaca, Rx tórax Contra-indicações: teofilina, fenotiazinas, depressores do SNC Tratamento sintomático

24 Período crítico: primeiras 4-6h após exp Diminuem risco de complicações: Descontaminação imediata Doses eficazes de atropina Graves: UTI OF sem complicações: observar 72 h CARB recuperação mais rápida: 6 h Evolução

25 Neuropatia residual: acompanhamento Psiquiatra Médico ocupacional Tentativa de suicídio: psicológico Não requerem medicação na alta Evitar re-exposição: AChE= 75% do normal Alta

26 Depende: tempo e qualidade do atendimento inicial Melhora dos sintomas após iniciado o tratamento: sobrevida Óbito: intoxicados graves e não ou mal tratados Intervenção tardia ou inadequada: recuperação prejudicada e seqüelas Prognóstico

27 Pulmonares: mais freqüentes Intubação prolongada Ventilação mecânica Pneumonia aspirativa Convulsões: hipóxia Insuficiência renal: fasciculações Outras: EAP, hiperglicemia, hipertermia, pancreatite, coagulopatias, arritmias cardíacas, alergia de contato Complicações

28 Síndrome Intermediária Neuropatia Tardia Outras manifestações clínicas

29 Agentes relatados: Dimetoato, Fention, Paration, Paration metil, Metamidofós, Monocrotofós Hipóteses: Existência da síndrome Pralidoxima Agentes lipossolúveis e pouco hidrolisáveis Diagnóstico: Clínico Síndrome intermediária

30 Agentes relatados: Clorpirifós, Fention, Fenofosfon, Isofenfós, Leptofós, Metamidofós, Merfós, Malation Hipótese: Esterase neurotóxica (Neuropathy Target Esterase) Diagnóstico: Clínico Medida da NTE Eletromiografia Polineuropatia tardia

31 Diagnóstico diferencial Sind. Intermediária Neuropatia Tardia Inícioagudo, htardio, 2-4 sem Característicaconsciência mantida, sem fasciculações Não obrigatório crise colinérgica Fraqueza ou paralisia proximaisdistais Musc. cervicais+- Nervos cranianosIII, VII, X- Extrapiramidais-+

32 Tratamento – Evolução - Alta Parada respiratória súbita Controle da insuficiência respiratória Pralidoxima: manter tratamento Medidas de suporte: hidreletrolítico Agentes possíveis: 3-5 dias de internação Síndrome Intermediária

33 Droga específica: nenhuma Atropina e Pralidoxima: não previne Fisioterapia e exercícios Alta: acompanhamento neurológico Casos leves: recuperação variável Casos graves: sintomas persistentes principalmente espasticidade Polineuropatia Tardia Tratamento – Evolução - Alta


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