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Disque-Intoxicação 0800 722 60011 Biblioteca virtual em Toxicologia: CENTRO DE CONTROLE DE INTOXICAÇÕES.

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1 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: CENTRO DE CONTROLE DE INTOXICAÇÕES DE SÃO PAULO – CCI/SP INTOXICAÇÕES POR MEDICAMENTOS DARCILÉA ALVES DO AMARAL Coordenadora do CCI/SP

2 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Objetivos específicos Identificar as principais intoxicações por medicamentos, as circunstâncias de exposição e os grupos etários; Identificar as principais intoxicações por medicamentos, as circunstâncias de exposição e os grupos etários; Conhecer a disposição, os mecanismos de ação e os espectros de efeitos dos fármacos; Conhecer a disposição, os mecanismos de ação e os espectros de efeitos dos fármacos; Conhecer os principais métodos de diagnóstico e tratamento das intoxicações por medicamentos; Conhecer os principais métodos de diagnóstico e tratamento das intoxicações por medicamentos; Aplicar e difundir as informações adquiridas, visando melhorar a assistência à saúde da população e a prevenção das intoxicações. Aplicar e difundir as informações adquiridas, visando melhorar a assistência à saúde da população e a prevenção das intoxicações.

3 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Conteúdo Importância das intoxicações por medicamentos Importância das intoxicações por medicamentos Diagnóstico e tratamento das intoxicações por medicamentos em adultos e crianças Diagnóstico e tratamento das intoxicações por medicamentos em adultos e crianças Prevenção de seqüelas e novas ocorrências Prevenção de seqüelas e novas ocorrências Discussão de casos clínicos Discussão de casos clínicos

4 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Intoxicação por medicamentos Importância do tema Importância do tema 30,4% dos casos registrados de exposição humana a substâncias tóxicas (SINITOX, 2000) 30,4% dos casos registrados de exposição humana a substâncias tóxicas (SINITOX, 2000) 42,5% das exposições humanas registradas pelo CCI/SP em 2001 (n = 4050) e 2002 (n = 4331) 42,5% das exposições humanas registradas pelo CCI/SP em 2001 (n = 4050) e 2002 (n = 4331) Experiência do CCI/SP Experiência do CCI/SP

5 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo etário e ação terapêutica

6 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por circunstância e ação terapêutica

7 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo farmacológico ou nome genérico

8 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Intoxicações por psicofármacos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo farmacológico ou princípio ativo 83% desta apresentação aborda os psicofármacos

9 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BENZODIAZEPÍNICOS INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: –Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, relaxantes musculares, coadjuvante anestésico, etc MECANISMO DE AÇÃO: MECANISMO DE AÇÃO: –Sítio de ação principal: sistema nervoso central –Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido -aminobutírico (GABA), aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro –Uso continuado: tolerância e dependência TOXICIDADE: TOXICIDADE: –Relativa segurança no uso oral –Índice terapêutico elevado –Crianças e idosos mais sensíveis –Óbitos: raros - associação com outros depressores do sistema nervoso central

10 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BENZODIAZEPÍNICOS: BENZODIAZEPÍNICOS: TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO ABSORÇÃO –Bem absorvidos no tubo gastrintestinal –Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO –A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas (Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura –Volume de distribuição aproximadamente 1,5 L/kg BIOTRANSFORMAÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO –Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e inativos. –Conjugação glicurônica - subprodutos inativos. EXCREÇÃO EXCREÇÃO –Principalmente pela via urinária, como subprodutos conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados)

11 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BENZODIAZEPÍNICOS: BENZODIAZEPÍNICOS: INTERAÇÕES DEPRESSORES DO sistema nervoso central : álcool, barbitúricos, opióides, antidepressivos, fenotiazinas, anestésicos etc - potenciam efeitos no sistema nervoso central aumentando o risco de depressão respiratória e a hipotensão. DEPRESSORES DO sistema nervoso central : álcool, barbitúricos, opióides, antidepressivos, fenotiazinas, anestésicos etc - potenciam efeitos no sistema nervoso central aumentando o risco de depressão respiratória e a hipotensão. INIBIDORES ENZIMÁTICOS (P450): cimetidina, eritromicina, bloqueadores de canais de cálcio, contraceptivos orais, dissulfiram e ciprofloxacino, reduzem a eliminação dos benzodiazep í nicos. INIBIDORES ENZIMÁTICOS (P450): cimetidina, eritromicina, bloqueadores de canais de cálcio, contraceptivos orais, dissulfiram e ciprofloxacino, reduzem a eliminação dos benzodiazep í nicos. INDUTORES ENZIMÁTICOS (P450): álcool, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína aumentam a eliminação dos benzodiazep í nicos, reduzindo seus efeitos. INDUTORES ENZIMÁTICOS (P450): álcool, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína aumentam a eliminação dos benzodiazep í nicos, reduzindo seus efeitos.

12 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BENZODIAZEPÍNICOS: BENZODIAZEPÍNICOS: EFEITOS CLÍNICOS Sonolência, letargia, sedação, ataxia, confusão mental, dificuldade de fala, hipotonia, hiporreflexia e amnésia. Sonolência, letargia, sedação, ataxia, confusão mental, dificuldade de fala, hipotonia, hiporreflexia e amnésia. Ritmo e freqüência cardíaca; diâmetro e reflexo pupilar permanecem normais na ausência de hipóxia. Ritmo e freqüência cardíaca; diâmetro e reflexo pupilar permanecem normais na ausência de hipóxia. Raramente há coma profundo e depressão grave de funções vitais: hipotensão, hipotermia e depressão respiratória. Raramente há coma profundo e depressão grave de funções vitais: hipotensão, hipotermia e depressão respiratória. Excitabilidade paradoxal: alguns pacientes podem apresentar reações caracterizadas por agitação, ansiedade, nervosismo, hostilidade, agressão. Excitabilidade paradoxal: alguns pacientes podem apresentar reações caracterizadas por agitação, ansiedade, nervosismo, hostilidade, agressão. INTOXICAÇÃO AGUDA

13 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BENZODIAZEPÍNICOS: BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO Assistência respiratória e manutenção dos sinais vitais Assistência respiratória e manutenção dos sinais vitais Descontaminação em casos de ingestão: Descontaminação em casos de ingestão: –não induzir vômitos (efeitos iniciam em 30 minutos); –paciente consciente administrar carvão ativado e catárticos; –paciente inconsciente: lavagem gástrica com prévia intubação nasotraqueal. Tratamento de suporte: Tratamento de suporte: –hipotensão: fluidos endovenosos, vasopressores se necessário; –manter equilíbrio hidroeletrolítico; –hiperexcitabilidade paradoxal: não usar barbitúricos – exacerba o quadro ou prolonga a depressão; –abstinência: doses decrescentes de diazepínico de curta duração. Antídoto: FLUMAZENIL - reverte sedação dos benzodiazepínicos com melhora dos efeitos respiratórios. NÃO substitui a assistência respiratória. Antídoto: FLUMAZENIL - reverte sedação dos benzodiazepínicos com melhora dos efeitos respiratórios. NÃO substitui a assistência respiratória.

14 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: MECANISMOS DE AÇÃO MECANISMOS DE AÇÃO –Inibição competitiva com o complexo benzodiazep í nico-GABA nos receptores do sistema nervoso central –Reverte alguns componentes da hipoventilação induzida por benzodiazep í nicos (função respiratória parcialmente melhorada) –Não altera a farmacocinética dos benzodiazep í nicos –Não é antagonista dos fármacos que atuam em outros receptores do sistema nervoso central. Ex.: opiáceos, barbitúricos e álcool. INDICAÇÕES INDICAÇÕES –Intoxicações graves em que se desconhece o agente (teste) –Intoxicações graves por benzodiazep í nicos –Intoxicações por benzodiazep í nicos associados a outros agentes depressores –Intoxicações graves por benzodiazep í nicos em crianças, idosos e debilitados (tratamento de suporte mais difícil). FLUMAZENIL FLUMAZENIL - LANEXAT ® BENZODIAZEPÍNICOS: BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO

15 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: APRESENTAÇÃO: ampolas de 5 mL com 0,5 mg (0,1 mg/mL) APRESENTAÇÃO: ampolas de 5 mL com 0,5 mg (0,1 mg/mL) TESTE DIAGNÓSTICO (exceto em caso de suspeita de uso de antidepressivo cíclico) TESTE DIAGNÓSTICO (exceto em caso de suspeita de uso de antidepressivo cíclico) Infundir por via EV lentamente (15 segundos) Crianças: 0,01 mg/kg até obter resposta (máximo 1 mg) Crianças: 0,01 mg/kg até obter resposta (máximo 1 mg) Adultos: 0,1 mg/min até 1 mg (máximo de 5 mg em 10 min) Adultos: 0,1 mg/min até 1 mg (máximo de 5 mg em 10 min) TRATAMENTO TRATAMENTO Adultos: 0,1 a 1 mg/h em SG 5% ou SF – Infusão EV contínua Adultos: 0,1 a 1 mg/h em SG 5% ou SF – Infusão EV contínua Dose máxima utilizada em adultos: 100 mg/dia. Dose máxima utilizada em adultos: 100 mg/dia. FLUMAZENIL FLUMAZENIL - LANEXAT ® BENZODIAZEPÍNICOS: BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO O uso do flumazenil é contra-indicado (antidepressivos cíclicos) em intoxicações por vários fármacos que causam convulsões e arritmias cardíacas.

16 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BARBITÚRICOS

17 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: FENOBARBITAL DOSE HIPNÓTICA: DOSE HIPNÓTICA: – Adultos: 100 – 200 mg (máx mg/dia) – Crianças: 5 a 8 mg/kg DOSE LETAL ESTIMADA: DOSE LETAL ESTIMADA: – Fenobarbital: 5 a 10 g DOSE TÓXICA: DOSE TÓXICA: – Adultos: 18 – 36 mg/kg – Crianças: 10 mg/kg

18 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA Principalmente no intestino delgado ABSORÇÃOABSORÇÃO Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídico Ligação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 40-60%) Níveis na circulação fetal ~ plasma materno DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO Hepática – sistema enzimático microssomal metabólitos inativos (25% do fenobarbital são eliminados in natura) BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO Principalmente renal EXCREÇÃOEXCREÇÃO

19 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA Potencializam os efeitos do GABA nos canais de cloro. Altas doses: ação GABA-mimética. SISTEMA NERVOSO CENTRAL SISTEMA NERVOSO CENTRAL Depressão seletiva ganglionar, diminuem a excitação nicotínica produzida pelos ésteres da colina, levando à hipotensão. SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO Deprimem o impulso respiratório e os mecanismos responsáveis pelo ritmo da respiração, mas afetam pouco os reflexos protetores. SISTEMA RESPIRATÓRIO SISTEMA CARDIOVASCULAR SISTEMA DIGESTIVO Diminuem o tônus da musculatura trato gastrintestinal, retardando o seu esvaziamento. Doses hipnóticas afetam pouco a função cardíaca e a pressão arterial. Doses altas: diminuem a contração do miocárdio e deprimem a musculatura dos vasos.

20 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: FENOBARBITAL pK a = 7,3 T 1/2 = 80 – 120 h Vd = 1 L/ kg LP = 40 – 60% Parâmetros farmacocinéticos Equação de Henderson-Hasselbalch pH = pKa + log { [não ionizada] / [ionizada] } pH = pKa + log 1 pH = pKa

21 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BARBITÚRICOS Sonolência – ataxia confusão mental – linguagem incompreensível alterações visuais subjetivas MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS INTOXICAÇÃO LEVE Sono profundo ou torpor pouca manifestação espontânea INTOXICAÇÃO MODERADA Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas freqüentemente se alteram: miose midríase reflexo à luz preservado ou pupilas fixas INTOXICAÇÃO GRAVE COMA INTOXICAÇÃO GRAVE COMA

22 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Não responde a estímulos verbaisNão responde a estímulos verbais Responde a estímulos dolorososResponde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais e profundos presentesReflexos superficiais e profundos presentes Respiração adequada (freqüência e amplitude)Respiração adequada (freqüência e amplitude) Pressão arterial normal e estávelPressão arterial normal e estável GRAU I Não responde a estímulos dolorososNão responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais diminuídos ou ausentesReflexos superficiais diminuídos ou ausentes Reflexos profundos presentesReflexos profundos presentes Respiração normal ou lenta com amplitude normalRespiração normal ou lenta com amplitude normal Pressão arterial normal e estávelPressão arterial normal e estável GRAU II ESCALA DE COMA DE REED

23 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ESCALA DE COMA DE REED Não responde a estímulos dolorososNão responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais e profundos ausentesReflexos superficiais e profundos ausentes Respiração lenta e amplitude normalRespiração lenta e amplitude normal Pressão arterial normal ou diminuída, mas estávelPressão arterial normal ou diminuída, mas estável GRAU III Não responde a estímulos dolorososNão responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais e profundos ausentesReflexos superficiais e profundos ausentes Depressão respiratória - assistência ventilatóriaDepressão respiratória - assistência ventilatória Instabilidade hemodinâmica - suporteInstabilidade hemodinâmica - suporte HipotermiaHipotermia GRAU IV

24 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO Quadros graves – idosos – criançasQuadros graves – idosos – crianças Diagnóstico diferencial com outros depressores do sistema nervoso centralDiagnóstico diferencial com outros depressores do sistema nervoso central QUALITATIVASQUALITATIVAS ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Nível sérico de fenobarbital guia aproximado da gravidadeNível sérico de fenobarbital guia aproximado da gravidade g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante > 30 g / mL: nível tóxico – nistagmo, ataxia e sonolência (NT)> 30 g / mL: nível tóxico – nistagmo, ataxia e sonolência (NT) g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT) g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT) > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes> 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes QUANTITATIVASQUANTITATIVAS ALCOOLEMIA – quadros graves, farmacodependentes, tentativas de suicídio e crianças maltratadas

25 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO Hemograma, eletrólitos, glicemia, urina tipo I, provas de funções hepática e renal ANÁLISES BIOQUÍMICAS Raio X de tórax pneumonia aspirativa Raio X e CT de crânio Traumatismo cranio-encefálico OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES

26 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BARBITÚRICOS : TRATAMENTO GERAL Suporte para condições vitais e respiratórias: aspiração de secreções de vias aéreas intubação endotraqueal ventilação mecânica se necessário correção de desequilíbrios hidreletrolítico / acido - básico COMA COMA Infusão de fluidos cristalóides e aminas vasoativas se necessário HIPOTENSÃO - CHOQUE HIPOTENSÃO - CHOQUE Medidas físicas verificar possibilidade de infecção HIPOTERMIA - HIPERTERMIA HIPOTERMIA - HIPERTERMIA Lavagem gástrica carvão ativado catárticos DESCONTAMINAÇÃO GI DESCONTAMINAÇÃO GI

27 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: BARBITÚRICOS: TRATAMENTO ESPECÍFICO ALCALINIZAÇÃO DE URINA (bicarbonato de sódio) Indicada para fármacos com baixa ligação protéica (até 50%), baixo pKa e reabsorção tubular lenta (fenobarbital: pKa = 7,3 LP = 50% Vd = 1 L/kg) se pH-U ~ pKa: excreção fenobarbital em 5 a 10 vezes DOSE INICIAL 1 - 1,5 mEq/kg diluídos em 1 L de SG 5% + KCl - Infundir 2 a 3 mL/kg/h Controlar gotejamento para manter débito urinário > 2 mL/kg/h e pH urinário entre 7,5 e 8,0 (medir com fita a cada 2 h). DOSE DE MANUTENÇÃO Diurese forçada? Diálise peritoneal Hemodiálise Hemoperfusão com carvão ativado OUTROS MÉTODOS mEq/kg de peso IV em 2h ou até pH do sangue = 7,45

28 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Utilizados no tratamento da depressão e de outros transtornos psíquicos. Utilizados no tratamento da depressão e de outros transtornos psíquicos. Índice terapêutico baixo: nível terapêutico próximo ao nível tóxico. Índice terapêutico baixo: nível terapêutico próximo ao nível tóxico. Principais agentes: amitriptilina e imipramina Principais agentes: amitriptilina e imipramina

29 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Ação em sistema nervoso central e SNP: Ação em sistema nervoso central e SNP: –bloqueia os sítios receptores de dopamina –inibe a recaptura de norepinefrina e serotonina Altas concentrações: bloqueio dos canais de sódio, interferindo na condução nervosa Altas concentrações: bloqueio dos canais de sódio, interferindo na condução nervosa Causas freqüentes de óbito: complicações cardíacas Causas freqüentes de óbito: complicações cardíacas –diminuição na condução elétrica cardíaca –bloqueio dos receptores muscarínicos –bloqueio dos receptores α 1 -adrenérgicos

30 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO Síndrome complexa: evidente caráter anticolinérgico Fase I (12-24 h): Fase I (12-24 h): excitação, delírios, alucinações, hipertermia, mioclonias, convulsões tônico-clônicas, distonias Fase II (24-72 h): Fase II (24-72 h): coma, depressão respiratória, hipóxia, hiporreflexia, hipotermia e hipotensão Fase III (>72 h): Fase III (>72 h): retorno ao quadro de agitação, delírios e marcada síndrome anticolinérgica

31 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Manifestações cardíacas Depressão miocárdica e arritmias cardíacas que surgem, em geral, nas primeiras horas e podem retornar na terceira fase, especialmente em casos graves: - taquicardia supraventricular - distúrbios atriais e ventriculares - retardo na condução ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO

32 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Exames complementares hemograma hemograma glicemia e eletrólitos glicemia e eletrólitos uréia e creatinina uréia e creatinina CPK, fração MB e DHL CPK, fração MB e DHL provas de função hepática provas de função hepática gasometria arterial gasometria arterial ECG (monitorização) ECG (monitorização) radiografia de tórax radiografia de tórax ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO

33 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Descontaminação gastrintestinal: – –Lavagem gástrica – –Carvão ativado: dose única; doses repetidas sem eficácia comprovada Alterações do sistema nervoso central – –Agitação, delírios e alucinações: não há indicação formal de anticolinesterásicos (fisostigmina); não há indicação formal de anticolinesterásicos (fisostigmina); é contra-indicado o uso de neurolépticos, pela piora dos sinais anticolinérgicos; é contra-indicado o uso de neurolépticos, pela piora dos sinais anticolinérgicos; prefere-se a sedação com diazepam; prefere-se a sedação com diazepam; – –Hipertermia: controle com medidas físicas; – –Convulsões: diazepam ou barbitúricos; – –Coma: medidas habituais de suporte. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO

34 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Alterações cardiovasculares: Alterações cardiovasculares: –Taquicardia sinusal: em geral não é necessário –Taquicardia supraventricular: alcalinização, betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio –Distúrbios de condução: alcalinização,marca-passo –Arritmia ventricular: alcalinização, lidocaína, isoproterenol (torsade de pointes) –Hipotensão: Trendelemburg, fluidos e aminas vasoativas Suporte respiratório e nutricional Suporte respiratório e nutricional ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO

35 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ANTIDEPRESSIVOS IRSS Fluoxetina (Prozac ® ): DT > 600 mg e DL > 2 g Fluoxetina (Prozac ® ): DT > 600 mg e DL > 2 g Paroxetina (Aropax ® ): DT > 850 mg; sem descrição de óbitos Paroxetina (Aropax ® ): DT > 850 mg; sem descrição de óbitos Sertralina (Zoloft ® ): DT > 1g; casos graves > 2g - sem relatos de óbitos Sertralina (Zoloft ® ): DT > 1g; casos graves > 2g - sem relatos de óbitos Citalopram (Cipramil ® ): DT e DL não estabelecidas, DL > 2 g (?) Citalopram (Cipramil ® ): DT e DL não estabelecidas, DL > 2 g (?) Fluvoxamina (Luvox ® ): DT > 1g; sem descrição de óbitos Fluvoxamina (Luvox ® ): DT > 1g; sem descrição de óbitos Venlafaxina (Efexor ® ) : DT > 1 g; sem descrição de óbitos Venlafaxina (Efexor ® ) : DT > 1 g; sem descrição de óbitos PRINCIPAIS FÁRMACOS - DOSES TÓXICAS/LETAIS

36 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Sonolência, náuseas, vômitos, taquicardia, hipertensão, tremores; depressão do nível de consciência, crises epilépticas, sinais anticolinérgicos, hipertermia, alterações ECG Sonolência, náuseas, vômitos, taquicardia, hipertensão, tremores; depressão do nível de consciência, crises epilépticas, sinais anticolinérgicos, hipertermia, alterações ECG SINDROME SEROTONINÉRGICA: SINDROME SEROTONINÉRGICA: Leve: tremores, confusão, incoordenação, movimentos coréicos, midríase Leve: tremores, confusão, incoordenação, movimentos coréicos, midríase Moderada: inquietude, agitação, hiperreflexia, ataxia, rubor, diaforese Moderada: inquietude, agitação, hiperreflexia, ataxia, rubor, diaforese Grave: delírio, trismo, rigidez, hipertermia, mioclonias, diarréia Grave: delírio, trismo, rigidez, hipertermia, mioclonias, diarréia Do ponto de vista clínico: coma, crises epilépticas e hipertermia (maior gravidade) Do ponto de vista clínico: coma, crises epilépticas e hipertermia (maior gravidade) Sinais e sintomas - guias: tremores, mioclonia, rigidez, confusão mental, ataxia e crises epilépticas Sinais e sintomas - guias: tremores, mioclonia, rigidez, confusão mental, ataxia e crises epilépticas ANTIDEPRESSIVOS ISRS - CLÍNICA

37 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Aspiração de vias aéreas e oxigenação Aspiração de vias aéreas e oxigenação Descontaminação gastrintestinal: lavagem gástrica e carvão ativado Descontaminação gastrintestinal: lavagem gástrica e carvão ativado Suporte das funções vitais Suporte das funções vitais Controle da hipertermia com medidas físicas Controle da hipertermia com medidas físicas Controle de agitação e convulsões com benzodiazepínicos Controle de agitação e convulsões com benzodiazepínicos Rigidez muscular: diazepam Rigidez muscular: diazepam ANTIDEPRESSIVOS ISRS: TRATAMENTO

38 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ANTIPSICÓTICOS Empregados no tratamento sintomático das psicoses Empregados no tratamento sintomático das psicoses (esquizofrenia e distúrbios bipolares) (esquizofrenia e distúrbios bipolares) relacionados estruturalmente: fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioradizina), butiferonas (haloperidol, triperidol) e tioxantenos (tiotixeno) relacionados estruturalmente: fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioradizina), butiferonas (haloperidol, triperidol) e tioxantenos (tiotixeno) estruturalmente diferentes: sais de lítio, derivados do indol, dibenzodiazepinas (clozapina, loxapina) estruturalmente diferentes: sais de lítio, derivados do indol, dibenzodiazepinas (clozapina, loxapina) OBS: fármacos de índice terapêutico alto (exceto lítio), superdosagem não oferece riscos graves, exceto se associados a outros agentes tóxicos

39 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: MECANISMOS DE AÇÃO - EFEITOS ANTIPSICÓTICOS: Neurolépticos Efeitos anticolinérgicos: taquicardia, mucosas secas, midríase, rubor, etc. Bloqueio alfa-adrenérgico: hipotensão e miose Bloqueio dos receptores dopaminérgicos: reações extrapiramidais

40 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Dose terapêutica = mg Dose terapêutica = mg reações extrapiramidais, sintomas anticolinérgicos, hipotensão ortostática e síndrome neuroléptica maligna. reações extrapiramidais, sintomas anticolinérgicos, hipotensão ortostática e síndrome neuroléptica maligna. Dose tóxica: 2-10 g Dose tóxica: 2-10 g DOSES TERAPÊUTICAS E TÓXICAS (VARIÁVEIS) ANTIPSICÓTICOS: Neurolépticos

41 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ANTIPSICÓTICOS: CLÍNICA Doses terapêuticas: reações distônicas, torcicolo, espasmos musculares, crises oculógiras, rigidez e sinal da roda dentada Doses terapêuticas: reações distônicas, torcicolo, espasmos musculares, crises oculógiras, rigidez e sinal da roda dentada Intoxicações leves: além das distonias, sedação, miose, hipotensão ortostática, taquicardia, pele e boca secas e retenção urinária Intoxicações leves: além das distonias, sedação, miose, hipotensão ortostática, taquicardia, pele e boca secas e retenção urinária Casos graves: convulsões, coma, depressão respiratória e distúrbios da termorregulação Casos graves: convulsões, coma, depressão respiratória e distúrbios da termorregulação ECG: QT, QRS e PR; ST e alteração de onda T/U Síndrome neuroléptica maligna: alteração da consciência, rigidez, hipertermia, rabdomiólise e acidose lática (óbitos em 20-30% dos casos) Síndrome neuroléptica maligna: alteração da consciência, rigidez, hipertermia, rabdomiólise e acidose lática (óbitos em 20-30% dos casos)

42 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Reações distônicas agudas Reações distônicas agudas Diazepam 10 mg; repetir, se necessário Diazepam 10 mg; repetir, se necessário Biperideno (Akineton ): 5 mg EV / IM; repetir, se necessário, a cada 6h Biperideno (Akineton ): 5 mg EV / IM; repetir, se necessário, a cada 6h Síndrome Neuroléptica Maligna Síndrome Neuroléptica Maligna Tratamento de suporte Tratamento de suporte Diminuição da temperatura com medidas físicas Diminuição da temperatura com medidas físicas Dantrolene sódico: 2-3 mg kg/dia, 6/6h até 10 mg/kg/dia Dantrolene sódico: 2-3 mg kg/dia, 6/6h até 10 mg/kg/dia Manutenção oral: pelo menos 1 mg/kg 4/4h por 48 h Manutenção oral: pelo menos 1 mg/kg 4/4h por 48 h Bromocriptina: 2,5-10 mg VO, aumentar para 20 mg/dia se não houver melhora em 24 h Bromocriptina: 2,5-10 mg VO, aumentar para 20 mg/dia se não houver melhora em 24 h ANTIPSICÓTICOS: TRATAMENTO

43 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: CARBAMAZEPINA Anti-epiléptico oral de estrutura semelhante aos antidepressivos tricíclicos Anti-epiléptico oral de estrutura semelhante aos antidepressivos tricíclicos Freqüentemente envolvida em tentativas de suicídio Freqüentemente envolvida em tentativas de suicídio Intoxicação geralmente leve ou moderada, raros casos de óbito, exceto se associada a outros agentes depressores do sistema nervoso central Intoxicação geralmente leve ou moderada, raros casos de óbito, exceto se associada a outros agentes depressores do sistema nervoso central

44 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: inais e sintomas predominantemente neurológicos: sonolência, confusão mental, ataxia, movimentos coreiformes, nistagmo, convulsões e coma (altas doses) Sinais e sintomas predominantemente neurológicos: sonolência, confusão mental, ataxia, movimentos coreiformes, nistagmo, convulsões e coma (altas doses) Oscilação de nível de consciência e sinais anticolinérgicos: taquicardia, prolongamento do intervalo QT, retardo na condução e bloqueio atrioventricular Oscilação de nível de consciência e sinais anticolinérgicos: taquicardia, prolongamento do intervalo QT, retardo na condução e bloqueio atrioventricular CARBAMAZEPINA: DIAGNÓSTICO MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

45 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Análises bioquímicas: testes de função hepática e renal, glicemia, eletrólitos, gasometria arterial, CK / CK- MB Análises bioquímicas: testes de função hepática e renal, glicemia, eletrólitos, gasometria arterial, CK / CK- MB Eletrocardiograma: arritmias Eletrocardiograma: arritmias Análises toxicológicas: em geral não são necessárias, exceto em suspeita de ingestão de outros fármacos associados. Análises toxicológicas: em geral não são necessárias, exceto em suspeita de ingestão de outros fármacos associados. EXAMES COMPLEMENTARES CARBAMAZEPINA: DIAGNÓSTICO

46 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Medidas gerais e de suporte: semelhantes às descritas para o tratamento da intoxicação por antidepressivos cíclicos Medidas gerais e de suporte: semelhantes às descritas para o tratamento da intoxicação por antidepressivos cíclicos Remoção extracorpórea: hemoperfusão com CA pode ser benéfica em casos graves, que não respondem bem às medidas de suporte Remoção extracorpórea: hemoperfusão com CA pode ser benéfica em casos graves, que não respondem bem às medidas de suporte CARBAMAZEPINA: TRATAMENTO

47 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: PARACETAMOL - HISTÓRICO 1893 – VON MERING: Primeira descrição como analgésico e antipirético 1940 – BRODIE E AXELROD: Confirmação das propriedades farmacológicas FENACETINAPC ACETANILIDA 1950 – Universalmente empregado como analgésico / antipirético 1966 – Primeira descrição de intoxicação aguda NECROSE HEPÁTICA SEVERA ÓBITO

48 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: PARACETAMOL N – acetil – p – aminofenol; paracetamol ou acetaminofeno CARACTERÍSTICAS E USOS P - aminofenol ParacetamolAcetilação Ácido acético anidrido acético –USOS: Analgésico, antipirético, antiinflamatório Analgésico, antipirético, antiinflamatório –DOSE TERAPÊUTICA: Adultos: 0,5 – 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 h. Máximo: 4 g/dia Adultos: 0,5 – 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 h. Máximo: 4 g/dia Crianças: 10 – 15 mg / kg / dose VO, 4/4 ou 6/6 h Crianças: 10 – 15 mg / kg / dose VO, 4/4 ou 6/6 h

49 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: PARACETAMOL: PARACETAMOL: TOXICIDADE USO TERAPÊUTICO: USO TERAPÊUTICO: Efeitos nocivos raros Efeitos nocivos raros DOSES EXCESSIVAS DOSES EXCESSIVAS Hepatotóxico e nefrotóxico Hepatotóxico e nefrotóxico DOSES TÓXICAS: DOSES TÓXICAS: Adultos: 6 – 7,5 g Adultos: 6 – 7,5 g Dano hepático após consumo diário de 5g Dano hepático após consumo diário de 5g Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em crianças até 6 anos) Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em crianças até 6 anos) Óbitos: 15 g Óbitos: 15 g

50 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: PARACETAMOL - PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO Gastrintestinal rápida e quase completa Gastrintestinal rápida e quase completa Biodisponibilidade oral: 88% Biodisponibilidade oral: 88% DISTRIBUIÇÃO Distribui-se por todos líquidos corporais - VD = 1 L / kg Distribui-se por todos líquidos corporais - VD = 1 L / kg LP insignificante em doses de até 60 ng/mL LP insignificante em doses de até 60 ng/mL Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50% Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50% MEIA VIDA T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica 2,9 h na intoxicação sem dano hepático 2,9 h na intoxicação sem dano hepático 7,6 h na intoxicação com dano hepático 7,6 h na intoxicação com dano hepático Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h

51 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA BIOTRANSFORMAÇÃOEXCREÇÃOFígado Rins Ácido. glicurônico (60%) Sulfato (30%) Cisteína (3%) Bioativação CIT. P 450 (4%) 90 – 100% conjugados em 24 h NAPQI GSH

52 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA EFEITO TERAPÊUTICO: EFEITO TERAPÊUTICO: Inibe a síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central e na periferia através da inibição da ciclo-oxigenase Inibe a síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central e na periferia através da inibição da ciclo-oxigenase Intensifica a ação do ADH pela inibição da síntese renal de prostaglandinas Intensifica a ação do ADH pela inibição da síntese renal de prostaglandinas

53 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é hepatotóxico (N-acetil-benzoquinoneimina - NAPQI) O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é hepatotóxico (N-acetil-benzoquinoneimina - NAPQI) NAPQI reage com os grupamentos SH da glutationa (GSH), produzindo o ácido mercaptúrico-cisteína NAPQI reage com os grupamentos SH da glutationa (GSH), produzindo o ácido mercaptúrico-cisteína Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a capacidade de conjugação com GSH (70%) e o NAPQI reage diretamente com as macromoléculas hepáticas, as proteínas tiólicas (PSH) (ligação covalente) Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a capacidade de conjugação com GSH (70%) e o NAPQI reage diretamente com as macromoléculas hepáticas, as proteínas tiólicas (PSH) (ligação covalente) Oxidação de PSH e tióis não protéicos peroxidação lipídica e distúrbio da homeostase do íon cálcio intracelular (morte celular) Oxidação de PSH e tióis não protéicos peroxidação lipídica e distúrbio da homeostase do íon cálcio intracelular (morte celular) O dano renal talvez ocorra pelo mesmo mecanismo O dano renal talvez ocorra pelo mesmo mecanismo PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA

54 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: FASE 1 (30 min a 24 h) FASE 1 (30 min a 24 h) Sintomatologia inespecífica Sintomatologia inespecífica Anorexia, náusea, vômitos, palidez e diaforese Anorexia, náusea, vômitos, palidez e diaforese Mal estar geral Mal estar geral FASE 2 (24 a 72 h) FASE 2 (24 a 72 h) Sintomatologia mais evidente e alterações laboratoriais Sintomatologia mais evidente e alterações laboratoriais Dor no hipocôndrio direito Dor no hipocôndrio direito Elevação de enzimas hepáticas e bilirrubinas Elevação de enzimas hepáticas e bilirrubinas Prolongamento do tempo de protrombina (TP) Prolongamento do tempo de protrombina (TP) Trombocitopenia Trombocitopenia Função renal começa a alterar Função renal começa a alterar Manifestações cardíacas – morte súbita (?) Manifestações cardíacas – morte súbita (?) PARACETAMOL: CLÍNICA

55 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: FASE 3 (72 a 96 h) FASE 3 (72 a 96 h) CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESÃO HEPÁTICA CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESÃO HEPÁTICA Alteração da coagulação sanguínea Alteração da coagulação sanguínea Icterícia, náusea e vômitos Icterícia, náusea e vômitos Insuficiência renal Insuficiência renal Alterações cardíacas: segmento ST e onda T Alterações cardíacas: segmento ST e onda T Encefalopatia hepática Encefalopatia hepática Anúria Anúria Coma Coma ÓBITO ÓBITO FASE 4 (4 dias a 2 semanas) FASE 4 (4 dias a 2 semanas) DANO REVERSÍVEL RECUPERAÇÃO COMPLETA DANO REVERSÍVEL RECUPERAÇÃO COMPLETA PARACETAMOL: CLÍNICA

56 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Nível de PC na 4ª hora pós-ingestão Nível de PC na 4ª hora pós-ingestão PARACETAMOL - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Nomograma de Rumack – Matthew Outras análises necessárias: Outras análises necessárias: avaliação hepática, renal e hematológica

57 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW

58 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: concentrações terapêuticas de 10 – 20 µg/mL em 4 h concentrações terapêuticas de 10 – 20 µg/mL em 4 h dano hepático mínimo ou ausente: 120 µg/mL em 4 h ou 30 µg/mL em 12 h dano hepático mínimo ou ausente: 120 µg/mL em 4 h ou 30 µg/mL em 12 h concentrações tóxicas/letais: 300 µg/mL em 4 h ou concentrações tóxicas/letais: 300 µg/mL em 4 h ou 45 µg/mL em 15 h Se a relação nível de paracetamol / tempo indicar hepatotoxicidade: MANTER O PACIENTE INTERNADO PARACETAMOL NÍVEIS DE PARACETAMOL NO PLASMA (NP)

59 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: AST (TGO) – repetir a cada 24 h por 3 dias AST (TGO) – repetir a cada 24 h por 3 dias Tempo de protrombina, se AST alterada – repetir a cada 24 h ou mais Tempo de protrombina, se AST alterada – repetir a cada 24 h ou mais uréia e creatinina – se AST for superior a 1000 UI/L ou se o tempo de protrombina estiver aumentado uréia e creatinina – se AST for superior a 1000 UI/L ou se o tempo de protrombina estiver aumentado hemograma completo com plaquetas, gasometria, eletrólitos e glicemia, se houver evidência de insuficiência hepática hemograma completo com plaquetas, gasometria, eletrólitos e glicemia, se houver evidência de insuficiência hepática outros testes de avaliação hepática - FA, GGT, bilirrubinas e DHL - não são necessários se houver certeza da intoxicação por PC outros testes de avaliação hepática - FA, GGT, bilirrubinas e DHL - não são necessários se houver certeza da intoxicação por PC amilase, ECG e outros exames – estudar caso a caso amilase, ECG e outros exames – estudar caso a caso PARACETAMOL

60 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: DIMINUIR A EXPOSIÇÃO AO PC: DGI DIMINUIR A EXPOSIÇÃO AO PC: DGI –esvaziamento gástrico –lavagem gástrica –carvão ativado PROTEGER O HEPATOCITO DA LESÃO PELO NAPQI: PROTEGER O HEPATOCITO DA LESÃO PELO NAPQI: administração de N-acetilcisteína administração de N-acetilcisteína REMOÇÃO EXTRACORPÓREA DO PC REMOÇÃO EXTRACORPÓREA DO PC –hemodiálise / hemoperfusão (sem aplicação clínica) MEDIDAS GERAIS DE CONTROLE E SUPORTE MEDIDAS GERAIS DE CONTROLE E SUPORTE PARACETAMOL - TRATAMENTO

61 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: N-ACETILCISTEÍNA - FLUIMUCIL ® MECANISMO DE AÇÃO MECANISMO DE AÇÃO Precursor de GSH: aumenta a síntese de GSH hepática Precursor de GSH: aumenta a síntese de GSH hepática Doador de grupo sulfidrila: substituto de GSH Doador de grupo sulfidrila: substituto de GSH Aumenta a conjugação do paracetamol com sulfato Aumenta a conjugação do paracetamol com sulfato Melhora a função de múltiplos órgãos na insuficiência hepática Melhora a função de múltiplos órgãos na insuficiência hepática PARACETAMOL: ANTÍDOTO

62 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: PARACETAMOL: ANTÍDOTO ADMINISTRAÇÃO ADMINISTRAÇÃO Níveis de paracetamol acima da linha de toxicidade Níveis de paracetamol acima da linha de toxicidade Níveis plasmáticos não disponíveis Níveis plasmáticos não disponíveis Maior benefício se iniciado até 8 h da exposição Maior benefício se iniciado até 8 h da exposição Casos graves: administrar o antídoto mesmo depois de 24 h de evolução Casos graves: administrar o antídoto mesmo depois de 24 h de evolução Pode ser suspenso, se as dosagens seriadas de paracetamol mostrarem níveis abaixo da linha de toxicidade Pode ser suspenso, se as dosagens seriadas de paracetamol mostrarem níveis abaixo da linha de toxicidade APRESENTAÇÃO APRESENTAÇÃO Fluimucil ® 10% (ampolas de 3 mL com 300 mg de produto) Fluimucil ® 10% (ampolas de 3 mL com 300 mg de produto) Fluimucil ® oral, em pó (envelopes de 100 ou 200 mg) Fluimucil ® oral, em pó (envelopes de 100 ou 200 mg)

63 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ADMINISTRAÇÃO IV EM 20h (Reino Unido e Canadá) ADMINISTRAÇÃO IV EM 20h (Reino Unido e Canadá) Dose inicial de 150 mg/kg em 200 mL de soro glicosado a 5%, para correr em 15 min Dose inicial de 150 mg/kg em 200 mL de soro glicosado a 5%, para correr em 15 min Após: 50 mg/kg em 500 mL de SG 5%, em 4 h Após: 50 mg/kg em 500 mL de SG 5%, em 4 h Após: 100 mg/kg em 1000 ml de SG 5%, em 16 h (6,25 mg/kg/h) Após: 100 mg/kg em 1000 ml de SG 5%, em 16 h (6,25 mg/kg/h) Total administrado: 300 mg por kg ao longo de 20 h ADMINISTRAÇÃO IV EM 48h (EUA) ADMINISTRAÇÃO IV EM 48h (EUA) Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em SG 5%, em 1 h Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em SG 5%, em 1 h A cada 4h: doses consecutivas de 70 mg/kg em SG 5% A cada 4h: doses consecutivas de 70 mg/kg em SG 5% Total administrado: 980 mg por kg em 48h PARACETAMOL N-acetilcisteína

64 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ADMINISTRAÇÃO ORAL DE NAC (EUA) ADMINISTRAÇÃO ORAL DE NAC (EUA) Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em soro glicosado a 5% Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em soro glicosado a 5% Manutenção de 70 mg/kg a 5%, de 4/4 h, em 17 doses consecutivas Manutenção de 70 mg/kg a 5%, de 4/4 h, em 17 doses consecutivas Diluir em água, suco de frutas ou bebidas gaseificadas, para tornar mais palatável Diluir em água, suco de frutas ou bebidas gaseificadas, para tornar mais palatável Repetir a dose se ocorrerem vômitos dentro de 1h após a administração Repetir a dose se ocorrerem vômitos dentro de 1h após a administração Utilizar sonda nasogástrica e antieméticos se ocorrerem vômitos persistentes Utilizar sonda nasogástrica e antieméticos se ocorrerem vômitos persistentes PARACETAMOL N-acetilcisteína

65 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ADMINISTRAÇÃO IV OU VO? ADMINISTRAÇÃO IV OU VO? Considerações sobre risco-benefício Considerações sobre risco-benefício ADMINISTRAÇÃO ORAL ADMINISTRAÇÃO ORAL Vômitos (50% dos casos) e diarréia Vômitos (50% dos casos) e diarréia Reações anafilactóides, raras e mais leves Reações anafilactóides, raras e mais leves ADMINISTRAÇÃO IV ADMINISTRAÇÃO IV Infusão rápida (15 min, no protocolo de 20 h): reações anafilactóides:, broncoespasmo, hipotensão, óbito Infusão rápida (15 min, no protocolo de 20 h): reações anafilactóides: erupção, broncoespasmo, hipotensão, óbito A mesma dose, ou doses similares, administradas mais lentamente demonstram ser seguras A mesma dose, ou doses similares, administradas mais lentamente demonstram ser seguras PARACETAMOL N-acetilcisteína

66 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SALICILATOS USOS Propriedades analgésicas, antitérmicas, antinflamatórias USOS Propriedades analgésicas, antitérmicas, antinflamatórias –Inibe a agregação plaquetária MECANISMOS DE AÇÃO MECANISMOS DE AÇÃO –Inativação irreversível da enzima cicloxigenase através da acetilação de um radical de serina, excluindo assim o araquidonato (único AINE que provoca modificação covalente da enzima) –Inibição de prostaglandinas e tromboxanos –Pg estimulam fibras nociceptoras e diminuem o limiar para dor, além de atuar junto a outras substâncias relacionadas a dor –Inibe a formação de TxA2 em plaquetas, o efeito persiste durante sua vida útil

67 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO ABSORÇÃO Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto Overdoses: retardo da absorção em até 24 h devido à formação de concreções gástricas Overdoses: retardo da absorção em até 24 h devido à formação de concreções gástricas Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única) PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única) MEIA-VIDA MEIA-VIDA AAS: min (depois é encontrado como salicilato) AAS: min (depois é encontrado como salicilato) doses antitérmicas: 2 a 4 h doses antitérmicas: 2 a 4 h doses antiinflamatórias: até 12 h doses antiinflamatórias: até 12 h doses superiores: 12 a 15 h doses superiores: 12 a 15 h

68 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO Todos os tecidos e líquidos Todos os tecidos e líquidos Associação com lipoproteínas: 50 a 90% Associação com lipoproteínas: 50 a 90% »Concentração até 100 g/mL – LP 90% »Concentração acima 400 g/mL – LP 50% »Hipoalbuminemia – do fármaco livre e possível intoxicação VD: 0,15 a 0,2 L/kg VD: 0,15 a 0,2 L/kg BIOTRANSFORMAÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas e de outros tecidos por enzimas do retículo endoplasmático hepático e mitocôndrias Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas e de outros tecidos por enzimas do retículo endoplasmático hepático e mitocôndrias Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação: Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação: »Com glicina ácido salicilúrico (75%) »Com ácido glicurônico salicilfenólico (10%) e acilglicurônico (5%)

69 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SALICILATOS - SALICILATOS - TOXICOCINÉTICA EXCREÇÃO EXCREÇÃO Dependente do pH e dose absorvida Dependente do pH e dose absorvida »urina alcalina (pH 8,0 80% de salicilato livre »urina ácida (pH 4,0 10% de salicilato livre » dose maior excreção de fármaco livre Dependente de associação com fármacos que se ligam à albumina fração livre Dependente de associação com fármacos que se ligam à albumina fração livre

70 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIO ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIO Hiperventilação (hiperpnéia e taquipnéia) alcalose respiratória Hiperventilação (hiperpnéia e taquipnéia) alcalose respiratória Como mecanismo compensatório, excreção renal de bicarbonato Como mecanismo compensatório, excreção renal de bicarbonato Altas doses depressão medular acidose respiratória Altas doses depressão medular acidose respiratória INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA Inibem as desidrogenases do ciclo de KREBS e aminotransferases Inibem as desidrogenases do ciclo de KREBS e aminotransferases metabolismo e demanda periférica de glicose; produção, acúmulo e excreção de ácidos graxos anion gap metabolismo e demanda periférica de glicose; produção, acúmulo e excreção de ácidos graxos anion gap anion gap = (Na + K) – (Cl + NaHCO 3 ) glicolise tecidual e demanda periférica de glicose mobilização de depósitos de glicogênio e gordura hepática gliconeogênese e metabolismo lipídico glicolise tecidual e demanda periférica de glicose mobilização de depósitos de glicogênio e gordura hepática gliconeogênese e metabolismo lipídico SALICILATOS - TOXICODINÂMICA

71 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO Produção de corpos cetônicos, ácido beta-hidroxibutírico, ácido acetoacético e acetona Produção de corpos cetônicos, ácido beta-hidroxibutírico, ácido acetoacético e acetona Produção de ácido láctico e pirúvico Produção de ácido láctico e pirúvico Estímulo da excreção renal de bicarbonato Estímulo da excreção renal de bicarbonato Acidose metabólica Acidose metabólica ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA tempo de protrombina e de sangramento tempo de protrombina e de sangramento a adesividade e o número de plaquetas a adesividade e o número de plaquetas a fragilidade capilar a fragilidade capilar Hipofibrinogenemia Hipofibrinogenemia ALTERAÇÃO DA INTEGRIDADE CAPILAR ALTERAÇÃO DA INTEGRIDADE CAPILAR Edema cerebral e pulmonar Edema cerebral e pulmonar SALICILATOS - SALICILATOS - TOXICODINÂMICA

72 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA >

73 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SALICILATOS - INTOXICAÇÃO AGUDA LEVE mg/dL Náusea, vômitos, epigastralgia, zumbido e rubor DESIDRATAÇÃO MODERADA mg/dL Hipertermia, hiperventilação, sudorese, cefaléia, ansiedade, surdez, vertigem, irritabilidade e tremores ACIDOSE METABÓLICA PRECOCE : crianças < de 4 anos ALCALOSE RESPIRATÓRIA : adultos e crianças maiores ACIDOSE METABÓLICA COMPENSADA : adultos Alterações bioquímicas leves ou moderadas: Na +, K +, glicemia SEVERA mg/dL Alterações bioquímicas graves: hipo ou hiperglicemia, TP, uréia e creatinina séricas, hipocalemia, hipo ou hipernatremia Sistema nervoso central: confusão, sonolência, delírio, convulsões e coma Insuficiência renal, hepática, edema pulmonar, choque e óbito

74 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SALICILATOS - EFEITOS CLÍNICOS INTOXICAÇÃO AGUDA Crianças de menos de 3 anos são especialmente suscetíveis aos salicilatos e a ingestão moderada requer hospitalização INTOXICAÇÃO AGUDA Crianças de menos de 3 anos são especialmente suscetíveis aos salicilatos e a ingestão moderada requer hospitalização INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo) Apresentação clínica inespecífica: INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo) Apresentação clínica inespecífica: Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou gastrenterite Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou gastrenterite Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda

75 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE Gasometria arterial e pH urinário Gasometria arterial e pH urinário Glicemia Glicemia Uréia, creatinina e eletrólitos (Na +, K +, Ca 2+, Mg 2+ e Cl - ) Uréia, creatinina e eletrólitos (Na +, K +, Ca 2+, Mg 2+ e Cl - ) Hemograma completo com dosagem de plaquetas Hemograma completo com dosagem de plaquetas Coagulograma completo Coagulograma completo SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

76 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: NOMOGRAMA DE DONE Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.

77 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SALICILATOS - TRATAMENTO MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO Lavagem gástrica e/ou CA até 1 h da ingestão Lavagem gástrica e/ou CA até 1 h da ingestão Ingestão maciça: CA em doses repetidas Ingestão maciça: CA em doses repetidas TRATAMENTO DE SUPORTE TRATAMENTO DE SUPORTE Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória Tratar coma, convulsões e hipertermia Tratar coma, convulsões e hipertermia Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio IV, mantendo o pH sangüíneo em 7,45 Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio IV, mantendo o pH sangüíneo em 7,45 Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema pulmonar Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema pulmonar Lesões gástricas bloqueadores H2 Lesões gástricas bloqueadores H2 ANTÍDOTOS: não há antídoto específico ANTÍDOTOS: não há antídoto específico

78 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SALICILATOS - TRATAMENTO DE SUPORTE Monitorar pressão venosa central e função renal Monitorar pressão venosa central e função renal Pacientes hipocalêmicos: suplementação baseada no potássio e creatinina séricos Pacientes hipocalêmicos: suplementação baseada no potássio e creatinina séricos Acidose pode mascarar hipocalemia Acidose pode mascarar hipocalemia Salicemia: indica gravidade e conduta Salicemia: indica gravidade e conduta Tetania em geral é devida à hipocalemia Tetania em geral é devida à hipocalemia Hipoglicorraquia pode ocorrer com glicemia normal Hipoglicorraquia pode ocorrer com glicemia normal Convulsões: sério prognóstico Convulsões: sério prognóstico Síndrome de Reye: dosar amônia sérica Síndrome de Reye: dosar amônia sérica

79 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SALICILATOS - REMOÇÃO EXTRACORPÓREA Alcalinização urinária: tratamento obrigatório! Alcalinização urinária: tratamento obrigatório! Hemodiálise é efetiva inclusive na correção de distúrbios do equilíbrio acido - básico e de fluidos Hemodiálise é efetiva inclusive na correção de distúrbios do equilíbrio acido - básico e de fluidos Hemoperfusão muito eficaz mas não corrige desequilíbrios hidreletrolítico e acido - básico Hemoperfusão muito eficaz mas não corrige desequilíbrios hidreletrolítico e acido - básico Carvão ativado em doses repetidas reduz a meia- vida plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida quanto a hemodiálise Carvão ativado em doses repetidas reduz a meia- vida plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida quanto a hemodiálise

80 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SAIS DE FERRO USOS USOS tratamento da anemia tratamento da anemia complemento nutricional no período pré-natal complemento nutricional no período pré-natal suplemento vitamínico no uso diário suplemento vitamínico no uso diário Diversos preparados e formas farmacêuticas disponíveis Diversos preparados e formas farmacêuticas disponíveis Concentrações variadas de diferentes sais Concentrações variadas de diferentes sais Proporções diferentes de ferro elementar (Fe 0 ): 4 – 33% Proporções diferentes de ferro elementar (Fe 0 ): 4 – 33% Sulfato ferroso: 20% (mais comum)

81 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: FERRO MECANISMOS DE AÇÃO 1.AÇÃO LOCAL: Corrosão direta na mucosa do tubo gastrintestinal - hemorragia, necrose e perfuraçãoCorrosão direta na mucosa do tubo gastrintestinal - hemorragia, necrose e perfuração Perda de líquidos pelo trato digestivo: desidratação gravePerda de líquidos pelo trato digestivo: desidratação grave 2.AÇÃO SISTÊMICA: Quantidade absorvida excede a capacidade de ligação protéica: disfunções celulares acidose lática e necroseQuantidade absorvida excede a capacidade de ligação protéica: disfunções celulares acidose lática e necrose O mecanismo exato de citotoxicidade ainda não é conhecidoO mecanismo exato de citotoxicidade ainda não é conhecido O ferro livre pode causar dano oxidativo e formação de radicais livresO ferro livre pode causar dano oxidativo e formação de radicais livres

82 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Dose letal aguda em animais: 150 a 200 mg/kg Menor dose letal já relatada em crianças: 600 mg < 20 mg/kg: geralmente não produzem sintomas mg/kg: manifestações gastrintestinais (auto-limitadas) > 40 mg/kg: geralmente manifestações graves > 60 mg/kg: potencialmente fatais DOSES TÓXICAS DE FERRO ELEMENTAR CASO CLÍNICO CASO CLÍNICO Óbito de criança de 1 ano (10 kg) que ingeriu um anti-anêmico genérico Provavelmente ingeriu comprimidos de sulfato ferroso (300 mg) Provavelmente ingeriu comprimidos de sulfato ferroso (300 mg) Provavelmente ingeriu mL de xarope de sulfato ferroso (250 mg/mL) Provavelmente ingeriu mL de xarope de sulfato ferroso (250 mg/mL)

83 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: História de exposição e presença de vômitos, diarréia, hipotensão e outros sinais e sintomas FERRO: DIAGNÓSTICO CLÍNICO 1ª fase - logo após a ingestão – vômitos e diarréia, freqüentemente sanguinolentos; perdas intensas de fluidos e sangue no tubo gastrintestinal podem resultar em choque, insuficiência renal aguda e óbito 2ª fase: sobrevivem à primeira fase e passam por um período de latência de 12 h com aparente melhora dos sinais e sintomas 3ª fase: súbita piora do quadro - coma, choque, convulsões, acidose metabólica, alterações da coagulação sangüínea, falências hepática e renal, e morte. Pode ocorrer sepse por Yersinia enterocolitica 4ª fase: se superada a fase anterior sinais de cicatrização das lesões do trato gastrintestinal, podendo ocorrer estenose pilórica e obstrução intestinal

84 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Contagem de leucócitos no sangue periférico: acima de /mm 3 Contagem de leucócitos no sangue periférico: acima de /mm 3 Glicemia acima de 150 mg/dL Glicemia acima de 150 mg/dL Raio X simples de abdômen: imagens radiopacas de comprimidos Raio X simples de abdômen: imagens radiopacas de comprimidos Outras análises laboratoriais: contagem de eritrócitos, dosagem de eletrólitos, uréia, creatinina, testes de função hepática e de coagulação Outras análises laboratoriais: contagem de eritrócitos, dosagem de eletrólitos, uréia, creatinina, testes de função hepática e de coagulação A intoxicação grave é pouco provável se os exames acima resultarem normais e não houver vômitos espontâneos ou diarréia Determinar o ferro sérico a cada 4-6 h e repetir após 8-12 h da ingestão, em casos de suspeita de formas farmacêuticas de liberação lenta Dosagem de ferro no soro (NS): Dosagem de ferro no soro (NS): NS = 450 – 500 mg/dL: possível ocorrência de quadro sistêmico NS = 450 – 500 mg/dL: possível ocorrência de quadro sistêmico NS = 800 – 1000 mg/dL: intoxicação grave NS = 800 – 1000 mg/dL: intoxicação grave FERRO: DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

85 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Manutenção das funções vitais Manutenção das funções vitais Desidratação: reposição de fluidos e eletrólitos IV Desidratação: reposição de fluidos e eletrólitos IV Acidose metabólica: bicarbonato de sódio IV Acidose metabólica: bicarbonato de sódio IV Hipotensão grave e choque: posição de Trendelemburg, cristalóides e aminas vasoativas Hipotensão grave e choque: posição de Trendelemburg, cristalóides e aminas vasoativas Crises epilépticas: anticonvulsivos usuais (benzodiazepínicos) Crises epilépticas: anticonvulsivos usuais (benzodiazepínicos) Coma: controle geral das condições vitais e nutricional Coma: controle geral das condições vitais e nutricional FERRO: TRATAMENTO DE SUPORTE

86 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Indução de vômito: não é recomendada Indução de vômito: não é recomendada Lavagem gástrica: útil em casos de formas líquidas ou mastigáveis Lavagem gástrica: útil em casos de formas líquidas ou mastigáveis Não é eficaz na ingestão de comprimidos, drágeas ou cápsulas inteiras Não é eficaz na ingestão de comprimidos, drágeas ou cápsulas inteiras Não usar soluções de fosfato: hiperfosfatemia, hipernatremia e hipocalcemia Não usar soluções de fosfato: hiperfosfatemia, hipernatremia e hipocalcemia Não usar solução de bicarbonato de sódio: não tem eficácia comprovada Não usar solução de bicarbonato de sódio: não tem eficácia comprovada Não fazer lavagem gástrica com deferoxamina: pode aumentar a absorção do ferro Não fazer lavagem gástrica com deferoxamina: pode aumentar a absorção do ferro Carvão ativado: não é recomendado, não adsorve o ferro; utilizar se houver ingestão concomitante de outros agentes adsorvidos pelo carvão ativdo Carvão ativado: não é recomendado, não adsorve o ferro; utilizar se houver ingestão concomitante de outros agentes adsorvidos pelo carvão ativdo IRRIGAÇÃO INTESTINAL: eficaz na ingestão de comprimidos e método de escolha na ingestão de grandes quantidades dessas formas (concreções gástricas) IRRIGAÇÃO INTESTINAL: eficaz na ingestão de comprimidos e método de escolha na ingestão de grandes quantidades dessas formas (concreções gástricas) Há relato do uso desse método de forma repetida, por 5 dias, com eficácia Há relato do uso desse método de forma repetida, por 5 dias, com eficácia FERRO: DESCONTAMINAÇÃO GASTRINTESTINAL

87 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: Hemodiálise Hemodiálise Não é eficaz na remoção do ferro Pode ser útil na eliminação de complexos solúveis com deferoxamina Exsangüíneo-transfusão Exsangüíneo-transfusão Considerada de eficácia questionável FERRO: REMOÇÃO EXTRACORPÓREA

88 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: AÇÃO : quela o ferro, formando sais solúveis que são excretados na urina ELIMINAÇÃO: este sal torna a urina avermelhada, o que indica a eficácia do antídoto INDICAÇÃO: pacientes gravemente enfermos (acidose grave, choque) ou NS > 500 mg/dL IV: mg/kg/h em infusão contínua, pois em rápida velocidade, in bolus, pode causar hipotensão. Dose máxima diária recomendada: de 6g; doses maiores (às vezes bem toleradas) são úteis em casos de ingestão de quantidades muito altas de sais de ferro IM: como teste em suspeitas de intoxicação, enquanto se aguarda o NS Não se recomenda esta via para tratamento, pelo risco de hipotensão A dose recomendada para teste é de 50 mg/kg, no máximo 1g A dose recomendada para teste é de 50 mg/kg, no máximo 1g FERRO: uso da deferoxamina – DESFERAL ®)

89 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: SAIS DE FERRO : EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO Seqüelas de lesão do tubo gastrintestinal Seqüelas de lesão do tubo gastrintestinal Síndrome de desconforto respiratório (SARA) Síndrome de desconforto respiratório (SARA) Septicemia por Yersinia enterocolitica Septicemia por Yersinia enterocolitica

90 Disque-Intoxicação Biblioteca virtual em Toxicologia: CENTRO DE CONTROLE DE INTOXICAÇÕES DE SÃO PAULO – CCI/SP


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