Neuroimagem em Psiquiatria – I - Princípios Básicos Geraldo Busatto Filho Departamentos de Psiquiatria e Radiologia - Universidade de Sao Paulo (USP) Rodrigo.

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1 Neuroimagem em Psiquiatria – I - Princípios Básicos Geraldo Busatto Filho Departamentos de Psiquiatria e Radiologia - Universidade de Sao Paulo (USP) Rodrigo A. Bressan Departamento de Psiquiatria - Universidade Federal de Sao Paulo (UNIFESP) www.cardeon.com/ management.htm

2 Roteiro do Curso www.cardeon.com/ management.htm

3 Princípios Básicos 1.Conceitos em Neuroimagem 2.Neuroimagem Estrutural Tomografia computadorizada (TC)Tomografia computadorizada (TC) Ressonância magnética (RM)Ressonância magnética (RM) 3.Neuroimagem Funcional Atividade CerebralAtividade Cerebral Tomografia por emissão de pósitrons (PET)Tomografia por emissão de pósitrons (PET) Tomografia por emissão de fóton único (SPECT)Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) Ressonância magnética funcional (RMf)Ressonância magnética funcional (RMf) Neuroquímica CerebralNeuroquímica Cerebral Tomografia por emissão de pósitrons (PET)Tomografia por emissão de pósitrons (PET) Tomografia por emissão de fóton único (SPECT)Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) EspectroscopiaEspectroscopia www.cardeon.com/ management.htm

4 Kraepelin (1896), em sua primeira descrição da “demência precoce”:...The real nature of dementia praecox is totally obscure......I consider likely that what we have is a tangible morbid process occurring in the brain......Morbid anatomy has so far been quite unable to help us here, but we should not forget that reliable methods have not yet been employed in a serious search for morbid changes...

5 Histórico Década de 1920:Década de 1920: “Hidrocefalia interna” numa proporção expressiva de pacientes avaliados através da pneumoencefalografia.“Hidrocefalia interna” numa proporção expressiva de pacientes avaliados através da pneumoencefalografia. 1976 – Johnstone et al, Lancet:1976 – Johnstone et al, Lancet: -Tomografia computadorizada de crânio realizada com protocolo de aquisição estruturado em 18 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia crônica (medicados). -Grupo controle de voluntários assintomáticos. -Medidas planimétricas do volume dos ventrículos laterais realizadas sobre os filmes das imagens. - Comparações estatísticas entre as medidas obtidas nos dois grupos. -Detecção de diferenças estatisticamente significativas entre os 2 grupos.

6 Neuroimagem na Psiquiatria Histórico Década de 70 – a Psiquiatria redescobre o cérebroDécada de 70 – a Psiquiatria redescobre o cérebro tomografia computadorizada (TC)tomografia computadorizada (TC) comportamentos normais e anormais são mediados por uma função neuronalcomportamentos normais e anormais são mediados por uma função neuronal avanço da psicofarmacologiaavanço da psicofarmacologia Décadas de 80-90 - avanço das técnicas e avaliação funcionalDécadas de 80-90 - avanço das técnicas e avaliação funcional

7 Conceitos em Neuroimagem PotencialPotencial Transformar a psiquiatria?Transformar a psiquiatria? mudança de paradigma – sindromico para fisiopatológicomudança de paradigma – sindromico para fisiopatológico Neuroimagem substitui a clínica?Neuroimagem substitui a clínica? Modelo do EEG para a NeurologiaModelo do EEG para a Neurologia NeuroimagemNeuroimagem incorporada a clínica como um dos instrumentos para entendimento dos transtornos psiquiátricosincorporada a clínica como um dos instrumentos para entendimento dos transtornos psiquiátricos

8 Conceitos em Neuroimagem Estrutura vs. FunçãoEstrutura vs. Função Ha uma correlação entre as estruturas do cérebro e uma determinada funçãoHa uma correlação entre as estruturas do cérebro e uma determinada função No entanto, alterações estruturais nem sempre se correlacionadas a prejuízo desta funçãoNo entanto, alterações estruturais nem sempre se correlacionadas a prejuízo desta função A plasticidade cerebral permite que a algumas funções sejam exercidas por outras regiões cerebraisA plasticidade cerebral permite que a algumas funções sejam exercidas por outras regiões cerebrais

9 Conceitos em Neuroimagem EstruturaEstrutura Neuroanatomia in vivoNeuroanatomia in vivo FunçãoFunção Atividade cerebralAtividade cerebral Fluxo sanguíneoFluxo sanguíneo Consumo de glicoseConsumo de glicose OxigenaçãoOxigenação Neuroreceptores e enzimasNeuroreceptores e enzimas

10 Anatomia “post mortem” Ressonância magnética “in vivo” Neuroimagem Estrutural Investigação da anatomia cerebral

11 Neuroimagem Estrutural Tomografia Computadorizada (TC) Feixe de raios X emitidos por um tubo que roda em torno da cabeçaFeixe de raios X emitidos por um tubo que roda em torno da cabeça ondas eletromagnéticas que atravessam o tecidoondas eletromagnéticas que atravessam o tecido cada tecido tem um coeficiente de absorção (unidade Hounsfield-UH)cada tecido tem um coeficiente de absorção (unidade Hounsfield-UH) computador: seqüência de imagens bidimensionaiscomputador: seqüência de imagens bidimensionais www.thecancer.info/cancer/ young/tips.htm

12 Neuroimagem Estrutural Ressonância Magnética (RM) Conceitos Campo MagnéticoCampo Magnético AlinhamentoAlinhamento ExcitaçãoExcitação RessonânciaRessonância RelaxamentoRelaxamento Detecção da radiofreqüênciaDetecção da radiofreqüência www.molecularimaging.vcu.edu/ MR.htm

13 Neuroimagem Estrutural Ressonância Magnética (RM) Campo MagnéticoCampo Magnético ima de grande potencia gera um campo magnéticoima de grande potencia gera um campo magnético 1.5 Teslas (T) = 30.000 vezes maior do que o campo magnético da terra1.5 Teslas (T) = 30.000 vezes maior do que o campo magnético da terra AlinhamentoAlinhamento a rotação dos átomos de 1 H ficam paralelos ao eixo do campo magnéticoa rotação dos átomos de 1 H ficam paralelos ao eixo do campo magnético ExcitaçãoExcitação a RM emite um pulso na radiofreqüência do 1 H (Ex: 63,8MHz em 1.5 Teslas)a RM emite um pulso na radiofreqüência do 1 H (Ex: 63,8MHz em 1.5 Teslas) confere → energia atomos 1 Hconfere → energia atomos 1 H

14 Neuroimagem Estrutural Ressonância Magnética (RM) RessonânciaRessonância 1 H passam a vibrar em fase 1 H passam a vibrar em fase RelaxamentoRelaxamento pulsos magneticos desligadospulsos magneticos desligados atomos de 1 H excitados retornam a posicao originalatomos de 1 H excitados retornam a posicao original produzem um sinal que é captado pelo aparelhoproduzem um sinal que é captado pelo aparelho o sinal decai exponencialmente numa taxa descrita por duas constantes:o sinal decai exponencialmente numa taxa descrita por duas constantes: –T1 – relaxamento –T2 – saida da fase

15 Neuroimagem Estrutural RM Estrutural 1 H da água são excitados 1 H da água são excitados diferentes tempos relaxamento: s. branca, s. cinzenta e do líquordiferentes tempos relaxamento: s. branca, s. cinzenta e do líquor contraste criado por estas diferenças gera a imagemcontraste criado por estas diferenças gera a imagem Constantes de relaxamento:Constantes de relaxamento: www.clg.niigata-u.ac.jp/ ldrad/exami/t2.jpg T1 –- estrutural T2 – edema e desmielinização

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17 T2T1 Neuroimagem Estrutural Ressonância Magnética (RM) www.clg.niigata-u.ac.jp/ ldrad/exami/t2.jpg S. Branca S. Cinzenta LíquorGorduraOsso Sangue agudo Sangue subagudo Sangue antigo ClaroCinzaEscuroClaroEscuroCinzaClaroEscuro EscuroCinzaClaroEscuroEscuroEscuroVariavelEscuro

18 Neuroimagem Estrutural Ressonância Magnética (RM) Vantagens ótima resolução espacialótima resolução espacial ausência de radiação ionizanteausência de radiação ionizante capaz de fazer vários planos em todas as orientaçõescapaz de fazer vários planos em todas as orientaçõesDesvantagens alto custoalto custo problemas com movimentoproblemas com movimento claustrofobiaclaustrofobia Tomografia Computadorizada (TC) Vantagens baixo custobaixo custo boa resolução para trauma:boa resolução para trauma: osso e sangueosso e sangueDesvantagens Baixa resolução na base do cérebro (ossatura espessa)Baixa resolução na base do cérebro (ossatura espessa) pouca distinção entre substancia branca e cinzentapouca distinção entre substancia branca e cinzenta radiação limita o numero de scansradiação limita o numero de scans

19 Neuroimagem Estrutural Aplicação Clínica Tomografia Computadorizada (TC) Diagnóstico diferencial:Diagnóstico diferencial: ∙TCE - trauma crânio-encefálico ∙AVC-H-acidente vascular cer. hemorrágico ∙Hematoma subdural ou epidural Ressonância Magnética (RM) Demais questões – RM provê + informaçõesDemais questões – RM provê + informações Diagnóstico diferencial:Diagnóstico diferencial: ∙Doença de Alzheimer ∙Epilepsia temporal mesial ∙AVC isquêmico antigo ∙Esclerose múltipla Volumetria cerebralVolumetria cerebral Image m de TC mostra ndo áreas hipode nsas em córtex frontal em pacien te com históri co prévio de TCE (acide nte de trânsit o). Catafau et al, J Nucl Medicine 2001 AVC

20 Neuroimagem Funcional Ressonância Magnética –Ressonância Magnética – EspectroscopiaEspectroscopia Ressonância Magnética funcional (RMf)Ressonância Magnética funcional (RMf) PET – tomografia por emissão de pósitronsPET – tomografia por emissão de pósitrons SPECT – tomografia por emissão de fóton únicoSPECT – tomografia por emissão de fóton único

21 Neuroimagem Funcional Ressonância Magnética (RM) Ressonância Magnética funcional – RMfRessonância Magnética funcional – RMf EspectroscopiaEspectroscopia

22 Neuroimagem Funcional Espectroscopia - RM RM estrutural 1 H - H 2 0 (água) – em todo o cerebro 1 H - H 2 0 (água) – em todo o cerebro Graeme et al, Rev Bras Psiquiatr 2001www.clg.niigata-u.ac.jp/ ldrad/exami/t2.jpg

23 Neuroimagem Funcional Espectroscopia - RM Espectros NAA (N-acetil aspartato)NAA (N-acetil aspartato) Cho (colina)Cho (colina) Cr (Creatina/fosfocreatina)Cr (Creatina/fosfocreatina) 7 Litio 7 Litio 31 P (fosforo) 31 P (fosforo) 19 Fluor 19 Fluor Glutamato, GABAGlutamato, GABA http://www.rei.edu/centers/neuro/mrs.jpg www.clg.niigata-u.ac.jp/ ldrad/exami/t2.jpg

24 Neuroimagem Funcional Espectroscopia - RM Aplicações Clínicas EpilepsiaEpilepsia Doenças MetabólicasDoenças Metabólicas CanavanCanavan Doenças MitocondriaisDoenças Mitocondriais Lesão Cerebral - Hipóxia- isquemiaLesão Cerebral - Hipóxia- isquemia Tumores do SNCTumores do SNC http://rst.gsfc.nasa.gov/Intro/ Part2_26c.html

25 Neuroimagem Funcional Espectroscopia - RM Aplicação Clínica Glioma –Glioma – ↑ colina (Cho) ↓ n-acetil aspartato (NAA) http://web.sapmed.ac.jp/radiol/MRS.jpg

26 Neuroimagem Funcional RMf - Ressonância Magnética Funcional http://www.siue.edu/~stuhols/fmri.jpg Conceito: ↑ atividade neuronal ↔ ↑ fluxo sanguineo Contraste BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) : diferentes propriedades magnéticasdiferentes propriedades magnéticas Oxi-Hb ↔ Desoxi-HbOxi-Hb ↔ Desoxi-Hb resposta hemodinamica - 3-6 secresposta hemodinamica - 3-6 sec

27 Neuroimagem Funcional RMf – efeito BOLD Estado basal vs. Ativado Fluxo normal Fluxo normal d-Hb normal d-Hb normal vol sanguíneo normal vol sanguíneo normal sinal MR normal sinal MR normal ↑Fluxo ↑Fluxo ↓d-Hb normal (↓ gradiente de campo magnético na região dos vasos) ↓d-Hb normal (↓ gradiente de campo magnético na região dos vasos) ↑ vol sanguíneo ↑ vol sanguíneo ↑ sinal RM ↑ sinal RM arteriola leito caiplar venula arteriola leito caiplar venula

28 Neuroimagem Funcional RMf - Ressonância Magnética Funcional Tarefa controlada:Tarefa controlada: estimuloestimulo ativação ↔ desativaçãoativação ↔ desativação www.biomed.ee.ethz.ch/.../vorlesung_boe/ kapitel6/sld013.htm www.stanford.edu/html/ teo/mri/sld004.html mapa estatístico Ativação do córtex occipital Estímulo

29 Neuroimagem Funcional RMf – mapeamento de funções normais Função Motora - polegares D e E www.radiology.unimelb.edu.au/ mr/bold/

30 Neuroimagem Funcional RMf Tarefas cognitivas - linguagem Gerando palavras Pronuniando palavras Ouvindo palavras Lendo palavras

31 Neuroimagem Funcional RMf - tarefas cognitivas www.berkeley.edu/news/media/releases/ 2000/11/20_mri.html Lembrar um rosto - córtex visual e frontal Pensar sobre o rosto - hipocampo Comparar um determinado rosto com o rosto lembrado - córtex visual, frontal e hipocampo - novas áreas do córtex frontal

32 Neuroimagem Funcional SPECT e PET www.sunmac.spect.upenn.edu/ research.html 123 Técnicas da medicina nuclearTécnicas da medicina nuclear Radiotraçador / ligante radioativoRadiotraçador / ligante radioativo Molécula com afinidade e especificidade para um determinado receptor (Ex: traçador D 2 – IBZM, raclopride)Molécula com afinidade e especificidade para um determinado receptor (Ex: traçador D 2 – IBZM, raclopride) Marcado com isótopo radioativoMarcado com isótopo radioativo –PET → emite pósitrons – 11 C, 18 F –SPECT → emite fótons únicos – 123 I, 99 Tc Ex radiotraçadores:Ex radiotraçadores: –PET - 18 F-fluorodeoxiglucose(FDG) –PET – [ 11 C]-raclopride –SPECT – [ 123 I]-IBZM – SPECT - 99m Tc-HMPAO

33 O que se mede com PET Índices de atividade funcional:Índices de atividade funcional: Fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF):Fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF): Traçador mais comum: H 2 15 OTraçador mais comum: H 2 15 O Metabolismo de glicose:Metabolismo de glicose: Traçador: 18 F-fluorodeoxiglucose(FDG) Índices neuroquímicos (neuroreceptores, etc )Índices neuroquímicos (neuroreceptores, etc )

34 O que se mede com SPECT Fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF)Fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF) Traçadores mais comuns:Traçadores mais comuns: 99m Tc-HMPAO 99m Tc-ECD 123 I-IMP Mapeamento de neuroreceptoresMapeamento de neuroreceptores

35 Neuroimagem Funcional PET e SPECT Injeção do radiotraçador Injeção do radiotraçador www.triumf.ca/welcome/ petscan.html

36 Neuroimagem Funcional PET http://casino.cchs.usyd.edu.au/mrs/iaea/www.vitalimaging.com/ 2ndpet-questions.htm

37 Neuroimagem Funcional SPECT http://casino.cchs.usyd.edu.au/mrs/iaea/ GAMA-RAY www.tpub.com/doenuclearphys/ nuclearphysics15.htm

38 Neuroimagem Funcional SPECT Colimador www.physics.ubc.ca/~mirg/home/ tutorial/hardware.html

39 Neuroimagem Funcional PET vs. SPECT Resolução espacial ~ 4mmResolução espacial ~ 4mm Medidas quantitativasMedidas quantitativas Traçadores de meia vida curta – menor flexibilidadeTraçadores de meia vida curta – menor flexibilidade Alto custo - ciclotronAlto custo - ciclotron http://www.musc.edu/psychiatry/fnrd/primer_spectpet.htm Resolução espacial ~ 8-10mmResolução espacial ~ 8-10mm Medidas quantitativasMedidas quantitativas Traçadores de meia vida longa – maior flexibilidadeTraçadores de meia vida longa – maior flexibilidade Baixo custoBaixo custo Exposição a Radiação – limita a quantidade de scans

40 Padrão normal de metabolismo de glicose - PET

41 Padrão normal de fluxo sanguíneo cerebral - SPECT

42 Neuroimagem Funcional – PET Fluxo Sanguíneo Cerebral Paradigmas de investigacao funcionais RepousoRepouso AtivacaoAtivacao Estimulos: odor, dor, sonoro, visual, aversivosEstimulos: odor, dor, sonoro, visual, aversivos CognitivasCognitivas PsicofarmacologicaPsicofarmacologica Provocacao de sintomasProvocacao de sintomas

43 Neuroimagem Funcional – PET Fluxo Sanguíneo Cerebral Linguagem tarefas com palavrastarefas com palavras PRONUNCIANDOGERANDO OUVINDOVENDO Postner and Raichle, Scientific American 1994 Funções Sensorias Básicas visualauditivocognitivo memoriamotor

44 Neuroimagem Funcional – PET Fluxo Sanguíneo Cerebral www.dhushara.com/book/brainp/ brainil/brainil.htm Alucinação auditiva paciente com esquizofrenia Investigação de sintomas em transtornos psiquiatricos

45 Neuroimagem Funcional – SPECT Fluxo Sanguíneo Cerebral TOC – ↑pre-frontal e talamo Lacerda et al., Rev Bras Psiquiatr 2001 Doença de Alzheimer – hipoperfusão têmporo-parietal Buchpiguel et al, Rev Bras Psiq 2001 [ 99 Tc]-HMPAO SPECT

46 Neuroimagem Funcional – SPECT E PET Neuroquímica Cerebral - Receptores Sistema Dopaminérgico Volkow et al, PNAS 1997 Colinérgicos muscarínicos Raedler et al., Am J Psychiatry 2002 Serotoninérgicos 5-HT 2A Travis et al., Br J Psychiatry 1998

47 0% 78% 100% Bressan et al., Rev Bras Psiquiatria 2001 Neuroimagem Funcional – SPECT E PET Neuroquímica Cerebral - Farmacologia Ocupação de receptores D 2 por Antipsicóticos Sem Antipsicótico~6mg/d haloperidol ~30mg/d haloperidol [ 123 I]-IBZM SPET

48 Neuroimagem Funcional Ativação Cerebral RMf Vantagens resolução espacial (mm)resolução espacial (mm) resolução temporal (segundos)resolução temporal (segundos) ausência de radiação ionizanteausência de radiação ionizante flexibilidade no desenhoflexibilidade no desenhoDificuldades resolução temporal muito aquém do EEG (milisegundos)resolução temporal muito aquém do EEG (milisegundos)PETVantagens Medidas diretas de oxigênio ou glicoseMedidas diretas de oxigênio ou glicoseDificuldades radiação limita o numero de scansradiação limita o numero de scans menor resolução espacialmenor resolução espacial resolução temporal (minutos)resolução temporal (minutos)

49 Neuroimagem Funcional Neuroquímica Cerebral Espectroscopia - RM concentração de moléculasconcentração de moléculas NAA, colina, LiNAA, colina, Li ausência de radiação ionizanteausência de radiação ionizante flexibilidade no desenhoflexibilidade no desenhoDificuldades discriminação entre moléculasdiscriminação entre moléculas ex: glutamato/glicinaex: glutamato/glicina campo magnético mais potentecampo magnético mais potente resolução espacialresolução espacial resolução temporalresolução temporal discriminação entre moléculasdiscriminação entre moléculas PET e SPECT receptoresreceptores transportadorestransportadores enzimasenzimas maior sensibilidademaior sensibilidadeDificuldades falta de radiotraçadoresfalta de radiotraçadores ex: rec. glutamatoex: rec. glutamato exposição a radiaçãoexposição a radiação

50 Recursos de Neuroimagem no Brasil TC: ampla disponibilidadeTC: ampla disponibilidade RM estrutural: em centros maiores, mas ampliação constante da disponibilidadeRM estrutural: em centros maiores, mas ampliação constante da disponibilidade Espectroscopia: centros maioresEspectroscopia: centros maiores RM funcional: centros de pesquisaRM funcional: centros de pesquisa SPECT:SPECT: Fluxo sanguíneo cerebral: em centros maiores, mas ampliação constante da disponibilidadeFluxo sanguíneo cerebral: em centros maiores, mas ampliação constante da disponibilidade Neuroquímico: em vias de desenvolvimento para pesquisaNeuroquímico: em vias de desenvolvimento para pesquisa PET:PET: Metabolismo de glicose: primeiras unidades instaladas em grandes centros para uso clínico (oncologia).Metabolismo de glicose: primeiras unidades instaladas em grandes centros para uso clínico (oncologia).

51 Neuroimagem na Psiquiatria Desafio neurofisiologianeurofisiologia entendimento de neurocircuitos integradosentendimento de neurocircuitos integrados fisiopatologia de transtornos psiquiatricosfisiopatologia de transtornos psiquiatricos

52 Neuroimagem na Psiquiatria Clínica diagnóstico diferencialdiagnóstico diferencial diagnósticodiagnóstico D. Alzheimer,D. Alzheimer, Epilepsia Temporal MesialEpilepsia Temporal MesialPesquisa grandes avançosgrandes avanços enorme potencialenorme potencial