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1 BIOLOGIA E IMUNOLOGIA DOS TUMORES. 2 As pessoas têm uma tendência natural a exibirem transformações malignas em suas células e esta tendência aumenta.

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1 1 BIOLOGIA E IMUNOLOGIA DOS TUMORES

2 2 As pessoas têm uma tendência natural a exibirem transformações malignas em suas células e esta tendência aumenta com a idade

3 3 MUTAÇÕES E DESENVOLVIMENTO TUMORAL ALTERAÇÕES NO DNA: Inserção e/ou deleção de nucleotídeos; recombinação gênica e rearranjos cromossômicos, levando a alterações na proteína final. PARA ONCOGÊNESE SÃO NECESSÁRIAS, EM MÉDIA, 6 A 7 MUTAÇÕES NO MESMO GENE EXISTEM MECANISMOS GENÉTICOS QUE CONTROLAM O CICLO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR BEM COMO A MORTE CELULAR (APOPTOSE).

4 4 ONCOGENES: A célula funciona normalmente na presença destes genes. Promovem a proliferação celular normal. São danosos quando excessivamente expressos. GENES SUPRESSORES DE TUMOR: Também denominados antioncogenes ou genes de apoptose Os produtos de expressão destes genes inibem os eventos câncer Inibem a proliferação celular Levam a apoptose Estabilizam o genoma

5 5 MECANISMOS ANTI-TUMORAIS MECANISMOS GENÉTICOS REGENERAÇÃO E REPARO AUTODESTRUIÇÃO (APOPTOSE) EXISTEM MECANISMOS QUE EVITAM QUE A PESSOA DESENVOLVA UM TUMOR

6 6 n PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA n MEIO AMBIENTE – Alimentação – Estilo de vida n AGENTES CARCINOGÊNICOS – QUÍMICOS: Substâncias químicas – FÍSICOS: Radiação (Raios Ultravioleta e Raio X) – BIOLÓGICOS: Vírus (HPV, EBV, HTLV-1/HTLV-2, HBV, HCV) O TUMOR É UMA DOENÇA MULTIFATORIAL

7 7 AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS T TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS ALTERADOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: MUTAÇÕES

8 8 AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: REATIVAÇÃO OU SUPEREXPRESSÃO GÊNICA

9 9 MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO RELACIONADOS A DESENVOLVIMENTO TUMORAL

10 10 MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO Alfa fetoproteína (AFP) (células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo); Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca colon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado); SUBUNIDADE DA GONADOTROFINA CORIÔNICA ( -HCG), (gestação, neoplasia trofoblástica gestacional, carcinomas de testículo); ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA), (células epiteliais prostáticas normais, câncer de próstata, monitoramento); CA 125 (ca ovário, processo inflamatório peritonial).

11 11 Alfa fetoproteína: concentrações Concentração Normal : <20 ng/ml Concentrações Anormais possibilidade de hepatoma provável hepatoma características de um hepatoma >1000 HEPATOMA Concentração Normal : <20 ng/ml Concentrações Anormais possibilidade de hepatoma provável hepatoma características de um hepatoma >1000 HEPATOMA

12 12 Utilização clínica da Alfa fetoproteína AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo Ajuda na localização do tumor e das metástases AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo Ajuda na localização do tumor e das metástases

13 13 Utilização clínica da Alfa fetoproteína

14 14 CEA como auxiliar de diagnóstico Pacientes com sintomas Valores de CEA elevados 5-10 vezes o limite normal Valor Normal <10ng/ml CEA como auxiliar de diagnóstico Pacientes com sintomas Valores de CEA elevados 5-10 vezes o limite normal Valor Normal <10ng/ml Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica

15 15 Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca de cólon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado) Ajuda no diagnóstico Ajuda no estadiamento e no prognóstico Monitora a resposta à terapia Detecta a recorrência do tumor Ajuda no diagnóstico Ajuda no estadiamento e no prognóstico Monitora a resposta à terapia Detecta a recorrência do tumor

16 16 Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica

17 17 Imunologia dos Tumores Evidência para uma resposta imunológica contra tumores Mudanças nas características celulares devido à malignicidade dos tumores Componentes do tumor e do próprio hospedeiro influenciam na progressão do tumor Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico e imunoterapia Evidência para uma resposta imunológica contra tumores Mudanças nas características celulares devido à malignicidade dos tumores Componentes do tumor e do próprio hospedeiro influenciam na progressão do tumor Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico e imunoterapia

18 18 Imunidade contra tumores Todos os componentes da imunidade específica (humoral e celular) e da imunidade inata influenciam na progressão e crescimento de um tumor

19 19 Tumores e estimulação da resposta imune Animais podem ser imunizados contra tumores A imunidade pode ser transferida de um animal imune para um animal virgem Anticorpos específicos contra células tumorais podem ser detectados em humanos com alguns tumores malignos Animais podem ser imunizados contra tumores A imunidade pode ser transferida de um animal imune para um animal virgem Anticorpos específicos contra células tumorais podem ser detectados em humanos com alguns tumores malignos

20 20 Injeção do oncovírus (SV40) 2 semanas remove tumores A & B 2 semanas Desafia com tumor B vivo Antígenos associados a tumores transplantados: antígenos comuns em tumores induzidos por vírus Livre de tumor 2 semanas Livre de tumor isola células tumorais Desafia com tumor A vivo imuniza com células do tumor A irradiadas Epitopos compartilhados entre os tumores A e B

21 21 RESPOSTAS IMUNES PROTETORAS CONTRA TUMORES PODEM SER DEMONSTRADAS EM SITUAÇÕES EXPERIMENTAIS Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B

22 22 injeta carcinógeno Antígenos associados a tumores transplantados : Antígenos únicos em tumores induzidos quimicamente 2 semanas remove tumores A & B Livre do tumor Desafia com tumor A vivo 2 semanas tumor Desafia com tumor B vivo 2 semanas isola celulas tumorais imuniza com células irradiadas do tumor A Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B

23 23 AS CÉLULAS TUMORAIS PODEM SER RECONHECIDAS E MORTAS POR CÉLULAS T CD8 ALOGÊNICAS Não há resposta imune Células tumorais reconhecidas como estranhas

24 24 Escape imunológico Falta de antígenos diferentes no tumor

25 25 Escape imunológico Falta de moléculas imunoestimulatórias

26 26 Escape imunológico Falta de MHC classe I

27 27 Escape imunológico Tumores secretam moléculas Imunosupressivas

28 28 Escape imunológico Tumores secretam seus antígenos

29 29 Ferramentas de tratamento e diagnóstico de tumores Produção de anticorpos monoclonais Uso dos anticorpos para diagnóstico Uso dos anticorpos para terapia Estimulação da resposta in vivo específica Tratamento específico ativo Tratamento específico passivo Terapia adjuvante para aumentar a imunidade específica Produção de anticorpos monoclonais Uso dos anticorpos para diagnóstico Uso dos anticorpos para terapia Estimulação da resposta in vivo específica Tratamento específico ativo Tratamento específico passivo Terapia adjuvante para aumentar a imunidade específica

30 30 Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores tumor pródroga droga toxina radioisótopo Enzima

31 31 Uso dos anticorpos monoclonais como ferramentas de diagnóstico

32 32 Imunoterapia de tumores não- específica BCG, levamisol, etc. Células tumorais mortas, purificadas ou antígenos recombinantes específica imunoterapia ativa Linfócitos killer, citocinasnão- específica anticorpos sozinhos ou conjugados com outros agentes, LT ativados específica imunoterapia passiva

33 33 Imunoterapia não-específica de tumores ativam macrófagos e células NK IFN-, IFN-, IFN-, IL-2, TNF- citocinas Produção de interferon pyran, poly I:C moléculas sintéticas ativam macrófagos e células NK (via citocinas) BCG, P. acnes, muramyl dipeptide produtos bacterianos

34 34 Expressão aumentada de MHC-I, possíveis efeitos antitumorais Remissão das células cabeludas de leucemia e fraco efeito em carcinomas IFN-, - IFN- Expressão aumentada de MHC-I, ativação de Tc e NK Remissão de carcinoma ovariano IL-2 Proliferação de LT e ativação de NK Remissão de carcinoma renal e melanoma TNF- Ativação de macrofagos e linfócitos Redução de ascites malígnas Imunoterapia com citocinas

35 35 Tentativas de tratamento genético do câncer Transfecção com genes de Citocinas MHC-I Moléculas co-estimulatórias Transfecção com genes de Citocinas MHC-I Moléculas co-estimulatórias

36 36 In-vivo: Administração de genes de citocinas Ex-vivo: Cultivo de células tumorais, transfeçção com genes de citocinas e administração TERAPIA GÊNICA PARA O CÂNCER COM CITOCINAS

37 37 Remoção cirúrgica do tumor Suspensão de células tumorais e linfócitos T citotóxicos incubados com IL-2 As células tumorais morrem e os LT citotóxicos proliferam LT são transfectados com um vetor contendo o gene TNF Os LT citotóxicos transfectados são reinfundidos no paciente

38 38 Principais doenças e protocolos já aprovados para terapia gênica

39 39 Tumores mais comuns causa da imuno- deficiência Associação entre imunodeficiência e câncer imunodeficiência primária (herdada) linfomas Linfoma de Burkitt malária imunodeficiência secondária (adquirida) linfomas, câncer cervical, câncer de fígado, câncer de pele, sarcoma de Kaposi autoimunidade linfomas

40 40 EXISTEM MUITAS EVIDÊNCIAS QUE OS TUMORES PODEM GERAR UMA RESPOSTA IMUNE Regressão espontânea (ex: melanomas, neuroblastomas) Aumento da incidência em pacientes imunodeprimidos Anticorpos e linfócitos T imunes (ensaios de citotoxicidade e mitogenicidade) Incidência maior em crianças e em idosos


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