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VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões, CIF/CCS.

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1 VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões, CIF/CCS

2 INTRODUÇÃO Hepatite: inflamação dos hepatócitos CAUSAS Ingestão abusiva de bebidas alcoólicas Infecções bacterianas, fúngicas, por protozoários Ação de medicamentos hepatotóxicos Ação de agentes químicos hepatotóxicos Ação de células citotóxicas (auto-imune) Infecções virais : HCMV, HSV, FA, VH a,b,c,d,e + VH f,g,tt,sen

3 HISTÓRICO Hepatites Icterícia Babilônia Relatos de Hipócrates (século V AC) …. OMS (1953): hepatites A e B (antigas Hepatite Infecciosa e Hepatite Sérica) 1955: Hepatite E 1970: antígeno nuclear Delta, 1983: Hepatite D 1989: Hepatite C

4 CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA

5 HEPATITES VIRAIS TIPOS ABCDE FonteFezesSangue e derivados Fezes Via de transmissão Feco-Oral Percutânea Permucosa Percutânea Permucosa Percutânea Permucosa Feco- Oral Infecção crônica nãosim não Prevenção primária Imunização pré & pós exposição Lavagem de mãos Imunização pré & pós exposição Modificação comportamentos de risco Triagem doação de sangue Modificação comportamentos de risco Imunização pré & pós exposição Modificação comportamen tos de risco Garantia da ingestão de água tratada e alimentos correta// processados

6 HEPATITIS A VIRUS (HAV) Transmissão feco-oral Água e alimentos contaminados com HAV eliminado nas fezes de indivíduos infectados Sangue e derivados (raro<<<1%) Comum entre crianças que ainda não aprenderam noções de higiene A pessoa pode desenvolver ou não as manifestações da doença; 10 dias após ser infectada ela passa a eliminar o vírus pelas fezes, durante 3 semanas.

7 FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)

8 HAV: estrutura e classificação Capsídeo icosaédrico nm Sem envelope RNA ss+ (750 nucleotídeos=7,5 Kb) Genoma: duas regiões 5 e 3não codificadoras, e uma longa ORF (open read frame) codificadora: 11 proteínas VPg : clivada nos segmentos P1, P2, P3 Segmento P1 = proteínas estruturais VP1, VP2, VP3 (capsômeros), VP4 (RNA), 2A (capsídeo) Segmentos P2 e P3 = proteínas não- estruturais 2B (permeabilidade membranas), 2C (replicacão genoma), 3A (ancoragem 3B e 3D), 3C (protease), 3D (polimerase RNA dependente) Família Picornaviridae Gênero Hepatovirus HAV - Sorotipo único Reservatório único: seres humanos

9 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE A Fonte: OMS, 2004 s entre crianças e adultos e regiões

10 HEPATITE A: patogênese Incubação: 4 semanas (2-6) Cavidade Oral Trato GI Fígado via sangue Replicação nos hepatócitos (poucos danos celulares) liberação via bile intestinos 7-10 dias antes do aparecimento dos sintomas clínicos Danos hepáticos e síndrome clínica resultam da resposta imune e não do efeito citopático direto do virus HAV

11 HEPATITE A: clínica DOENÇA AGUDA COM: Aparecimento discreto dos sintomas (exs. febre baixa, fadiga, dores abdominais, perda de apetite, náuseas, vômitos) Icterícia ou níveis elevados das aminotransferases séricas, urina escura castanho-avermelhada, fezes amarelo-esbranquiçadas Icterícia: 6-14 anos (40-50%) e > 14 anos (70-80%) Adultos são geralmente mais sintomáticos Complicações são raras: hepatite fulminante/colestática Muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-4 semanas Recuperação completa: 99% dos casos

12 EVENTOS DA INFECÇÃO PELO HAV FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)

13 EVOLUÇÃO DA HEPATITE A FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)

14 PREVENÇÃO A prevenção inclui a utilização de água fervida ou clorada, e consumo de alimentos cozidos Deve-se lavar as mãos com água e sabão antes das refeições Vacinação (pré-exposição)

15 HEPATITIS B VIRUS (HBV) Transmissão parenteral: sangue e hemoderivados, contato sexual, uso compartilhado de seringas e agulhas contaminadas Países em desenvolvimento: Gestantes podem transmitir para o bebê sendo a hora do parto a de maior risco (90%) 1/3 adultos são assintomáticos!!! Concentração de HBV: alta (sangue e exudatos), moderada (sêmen, secreções vaginais e menstruais) e baixa (urina, fezes, suor, saliva, lágrimas e leite)

16 HBV: estrutura e classificação Família Hepadnaviridae Gênero Hepadnavirus Virus envelopado DNA ds incompleto Circular Vírion = partícula de Dane Virus estável, muito resistente, o que o torna bastante infecioso !

17 Três tipos de partículas de natureza lipoproteíca: Partícula de Dane 1 = vírion 42nm, completa, simetria icosaédrica Duas outras sem material genético, resíduos membranas células contaminadas, contendo o HBsAg Estrutura esférica 2 22nm, proteína : lipídeo (1:1) Estrutura tubular 3, 200nm >>> conteúdo lipídico

18 DNAds circular incompleto Complexo da polimerase Estruturas gênicas: S, C, P, X 3,2 kb GENE S: codifica proteínas das espículas do envelope externo (HBsAg), tb participa na adsorção do HBV às membranas dos hepatócitos GENE C: codifica Ag core (HBcAg) capsídeo + HBeAg (Ag solúvel, não- estrutural). Ambos Ag induzem produção de IgM e IgG, anti-HBcAg, anti-HBeAg (soro pcts HBV+) GENE P: codifica polimerase (duplicação DNA e TR) GENE X: codifica proteína X transativadora da transcrição viral ~ replicação (transcrição DNA do HBV)

19 ANTÍGENO HBs = HBsAg Vários subtipos 1 determinante de grupo = a (comum a todos os sorotipos) 4 determinantes de subtipos = d, y, w, r Combinações + usuais: adw, adr, ayw, ayr Em cada subtipo há variedades antigênicas (n os ) = adw2, adw4, ayw1, ayw2 Américas do Sul e Norte: adw Brasil é também destaque o subtipo ayw Distribuição geográfica dos subtipos : local das origens e migração das populações humanas infectadas – Importância epidemiológica

20 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE B HBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low Fonte: OMS, 2004 IMPORTANTE: HBV >>> 10X + HIV

21 FASES Período de incubação: dias ( dias) Fase pré-ictérica ou Fase prodrômica : quando surgem os primeiros sintomas inespecíficos (3- 10 dias): mal-estar generalizado, cansaço, falta de apetite, febre baixa, rash cutâneo, dores de cabeça, musculares e nas articulações,a urina se torna escura 1-2 dias antes de aparecer a icterícia Fase ictérica (1-3 semanas): icterícia, hepatomegalia, bilirrubinemia, bilirrubinúria, fezes claras (massa de vidraceiro), aumento das transaminases 5 anos 30-50% Fase de convalescença ( semanas-meses): os sintomas começam a desaparecer gradativamente. Recuperação total: 95% casos

22 EVOLUÇÃO DA HEPATITE B Morte HEPATITE AGUDA (ictérica ou anictérica) Infecção crônica pelo HBV 5% infecções adquiridas na fase adulta 95% infecções adquiridas na infância Cirrose hepática Hepatite crônica 12-25% em 5 anos Insuficiência hepática Carcinoma hepatocelular Transplante de fígado 6-15% em 5 anos 20-23% em 5 anos Morte 5 anos 2-10%

23 HEPATITIS D VIRUS (HDV) HBsAg RNA antigen Transmissão: Uso de drogas injetáveis e contato sexual

24 HDV : estrutura e classificação Família Deltaviridae, Gênero Deltavirus Vírus envelopado, 35-37nm, nucleotídeos=1,7kb Menor vírus de mamíferos Vírus defectivo ou agente sub-viral satélite, que requer co- infecção com o HBV para sua replicação. Genoma RNAss - circular, complexado com o Ag Delta (proteína codificada pelo genoma do HDV) Envelope lipídico contém Ag superfície (HBsAg) codificado pelo genoma do HBV

25 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE D

26 HEPATITE D: patogênese –Mediação por resposta imune –Existem 2 formas de hepatite D: S e C –(S) Superinfecção com HBV: aquisição de hepatite D em portadores crônicos de hepatite B (70-80% versus 15-30% pcts com HBV sozinho) –(C) Co-infecção com HBV:

27 HEPATITIS C VIRUS (HCV) Transmissão parenteral: usuários de drogas injetáveis 4X>HIV usuários de cocaína (erosões nasais) piercings, tatuagens transfusão (1991- triagem)* transplantes (doadores infectados)* exposição ocupacional a sangue nascimento de mãe HCV+ ** contato sexual (parceiros infectados e/ou múltiplos parceiros) *** OMS: 3% população +++África e Ásia Américas 1,7% 1989 * agora raras; ** só com alta [viral ] ***difícil

28 HCV: estrutura e classificação Família Flaviviridae, Gênero Hepacavirus Vírus envelopado, 60nm, RNAss+ 9,5kb Reservatórios: homens e chimpanzés 6 genotipos e vários subtipos/prevalência geográfica: classificação feita com base na alta variabilidade das glicoproteínas do envelope G1a: Américas do Sul e Norte, Austrália G1b: Europa e Ásia G2a: Japáo e China G2b: EUA e norte Europa G3: Austrália e sul Ásia G4: África Setentrional e Central, Oriente Médio G5: África do Sul G6: Sudoeste asiático Brasil 65% G1; 4,6% G2; 30,2% G3; 0,2% G4; 0,1% G5

29 HCV: genoma 1 ORF codifica poliproteína Aa

30 HCV: biossíntese viral

31 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE C

32 EVOLUÇÃO DA HEPATITE C Incubação:6-8-semanas 75-80% assintomáticos Infecção aguda: icterícia LEVE Indice fatalidade: baixo (<1%) Infecção crônica: 60-85% Hepatite crônica: 10-70% Cirrose: <5%-20% Mortalidade: 1%-5%

33 FONTES DE INFECÇÃO Sexual 15% Outras 1%* Desconhecidas 10% Usuários drogas injetáveis 60% Transfusão 10% (antes da triagem) * Nosocomial; iatrogênica; perinatal Fonte: Ocupacional 4%

34 HEPATITE C CRÔNICA Fatores promotores de progressão ou severidade: Alto consumo de bebidas alcoólicas > 40 anos no momento da infecção Co-infecção com HIV Co-infecção crônica com HBV Sexo masculino Manifestações extra-hepáticas Crioglobulinemia mista Tireoidite autoimune Porfiria cutânea tardaLíquen plano Glomerulonefrite membranoproliferativa Sialoadenite Poliarterite nodosa Úlcera de córnea Linfoma de células B Síndrome de sicca Fibrose pulmonar idiopática Fenômeno de Reynaud

35 HEPATITIS E VIRUS (HEV): estrutura & classificação Família Caliciviridae Vírus não-envelopado RNA ss +, 27-32nm, 7,5 kb Cultivo fastidioso, detecção com painel de Ac específicos (ELISA) Fonte de contaminação feco-oral: transmissão entérica

36 GENOMA DO HEV ORF-1: metiltransferase; domínios X, Y; cisteína protease; dobradiça de prolina; helicase;RNA polimerase-RNA dependente ORF-2: proteínas estruturais, sítio potencial de glicosilação ORF-3: sobreposta às ORFs 1 e 2, proteína com função ainda não definida

37 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA HEPATITE E FONTE: OMS, 2004 Epidemias de hepatite E confirmadas > 25% das hepatites não ABC

38 HEV: EPIDEMIOLOGIA Causa doença similar à hepatite A, incubação 40 dias (15-60), evolução para cura, curso benigno, severidade doença >>>> idade, sem caráter crônico, mas que causa alta mortalidade (20%) em mulheres grávidas trimestres 2 e 3 (sem explicação) versus fatalidade geral 3% Casos esporádicos e epidemias (f ) consumo de água contaminada por fezes HEV+. Ex. India 2 milhões de novos casos/ano Casos HEV+ em viajantes para áreas endêmicas: beber somente água mineral, evitar uso de gelo, evitar comer alimentos crus (frutos do mar, vegetais e frutas) Brasil: mineiros da região Amazônica, pcts hemodiálise Inst.Infectologia SP, comunidades rurais e urbanas do município do RJ, RJ.

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40 DIAGNÓSTICO DA HEPATITE A A confirmação é feita através de exames sorológicos Detecção da presença de anticorpos IgM, que já podem ser detectados a partir do 7º dia do início dos sintomas IgG semanas depois: sugere infecção prévia ou vacinação

41 DIAGNÓSTICO DA HEPATITE B Os marcadores sorológicos surgem em tempos diferentes. Normalmente, o primeiro é o HBsAg (1-3 meses) = presença do HBV. Um pouco mais tarde (mas às vezes ao mesmo tempo) surge HBeAg = HBV está se multiplicando (+ >>>perigo de contágio). Só depois surgem os anticorpos: o primeiro é o anti-HBc; em seguida, se as defesas imunológicas estiverem funcionando corretamente, surge o anti-HBe, como resposta ao HBeAg = seroconversão. A multiplicação do vírus diminui e, se nada alterar o curso normal, desaparece o HBsAg e surge o anticorpo anti-HBs, que permanece no organismo para o resto da vida e confere imunidade. A presença do HBeAg (>8 semanas) indica que a hepatite está entrando numa fase crônica. A permanência do HBsAg (+seis meses) confirma a cronicidade A realização de biopsia hepática pode ser necessária quando há indícios do HBV por + 6 meses, para avaliar a gravidade das lesões do fígado. Como a infecção crónica pelo HBV é uma doença sexualmente transmissível, deve-se realizar testes para detectar a eventual presença do HIV.

42 DIAGNÓSTICO DA HEPATITE D AGUDA: hepatite delta é uma forma rara, 90% dos casos está relacionada com a toxicodependência intravenosa. Existem dois marcadores para a hepatite D: IgM anti-delta e anti- delta total. Eles são + nas duas formas de hepatite D (S & C), mas habitualmente com um título superior na superinfecção (S). CRONICA: só existe hepatite delta em pacientes HBsAg +. Portanto,o anticorpo anti-delta (anti-VHD) deve ser pesquisado em todos os pcts HBsAg +. A suspeita de hepatite crónica delta é baseada na + do anti-VHD e do IgM anti-delta. Quase todos os doentes com hepatite delta apresentam tb o anti-HBe +. É também possível a determinação do Ag delta no tecido hepático.

43 DIAGNÓSTICO DA HEPATITE C ELISA- teste sorológico, que é usualmente + em 2-5 meses após a infecção Hoje: Testes com 99% especificidade e sensibilidade Testes confirmatórios: –PCR (+1-2 semanas PI) quanti- e qualitativo –RIBA (recombinant immunoblot assay)- busca 2 ou + anticorpos aos antígenos do HCV viral antigens Antes do tratamento fazer a genotipagem Anti-HCV Elisa 3a. geração Falsos-negativosFalsos-positivos Hepatite C agudaAlcoólatras Imunodepressão (transplante, AIDS ) Doenças autoimunes

44 BIBLIOGRAFIA SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, Cap PEREIRA, F.E.L.; GONÇALVES, C.S Hepatite A, revisão. Rev.Soc.Bras.Med.Trop., v.36, n.3, p , 2003.


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