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VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E

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Apresentação em tema: "VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E"— Transcrição da apresentação:

1 VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E
MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões, CIF/CCS

2 INTRODUÇÃO Hepatite: inflamação dos hepatócitos CAUSAS
Ingestão abusiva de bebidas alcoólicas Infecções bacterianas, fúngicas, por protozoários Ação de medicamentos hepatotóxicos Ação de agentes químicos hepatotóxicos Ação de células citotóxicas (auto-imune) Infecções virais : HCMV, HSV, FA, VH a,b,c,d,e + VH f,g,tt,sen

3 HISTÓRICO Hepatites Icterícia Babilônia
Relatos de Hipócrates (século V AC) …. OMS (1953): hepatites A e B (antigas Hepatite Infecciosa e Hepatite Sérica) 1955: Hepatite E 1970: antígeno nuclear Delta, 1983: Hepatite D 1989: Hepatite C

4 CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA

5 HEPATITES VIRAIS TIPOS A B C D E Fonte Fezes Sangue e derivados
Via de transmissão Feco-Oral Percutânea Permucosa Infecção crônica não sim Prevenção primária Imunização pré & pós exposição Lavagem de mãos Modificação comportamentos de risco Triagem doação de sangue Garantia da ingestão de água tratada e alimentos correta// processados

6 HEPATITIS A VIRUS (HAV)
Transmissão feco-oral Água e alimentos contaminados com HAV eliminado nas fezes de indivíduos infectados Sangue e derivados (raro<<<1%) Comum entre crianças que ainda não aprenderam noções de higiene A pessoa pode desenvolver ou não as manifestações da doença; 10 dias após ser infectada ela passa a eliminar o vírus pelas fezes, durante 3 semanas. This is an electron micrograph of HAV that causes hepatitis A. See the next slide for specifics about this virus.

7 FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)

8 HAV: estrutura e classificação
Capsídeo icosaédrico nm Sem envelope RNA ss+ (750 nucleotídeos=7,5 Kb) Genoma: duas regiões 5’ e 3’não codificadoras, e uma longa ORF (open read frame) codificadora: 11 proteínas VPg : clivada nos segmentos P1, P2, P3 Segmento P1 = proteínas estruturais VP1, VP2, VP3 (capsômeros), VP4 (RNA), 2A (capsídeo) Segmentos P2 e P3 = proteínas não-estruturais 2B (permeabilidade membranas), 2C (replicacão genoma), 3A (ancoragem 3B e 3D), 3C (protease), 3D (polimerase RNA dependente) Família Picornaviridae Gênero Hepatovirus Hepatitis A is caused by HAV, a 27-nm ribonucleic acid (RNA) agent that is classified as a picornavirus. Only one serotype has been observed among HAV isolates collected from various parts of the world. HAV causes both acute disease and asymptomatic infection. HAV does not cause chronic infection. Total antibody to HAV develops in response to infection and confers lifelong immunity from future HAV infection. HAV - Sorotipo único Reservatório único: seres humanos

9 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE A
HAV infection prevalence is high or intermediate in the areas noted in red, blue, and green. Hepatitis A vaccine is recommended for persons who travel or work in these areas. Yellow indicates the areas where HAV infection prevalence is low (including the United States). HAV infection prevalence is very low in the areas shown in tan. Note: This slide has been generalized from available data. s entre crianças e adultos e regiões Fonte: OMS, 2004

10 HEPATITE A: patogênese
Incubação: 4 semanas (2-6) Cavidade Oral  Trato GI  Fígado via sangue Replicação nos hepatócitos (poucos danos celulares)  liberação via bile  intestinos 7-10 dias antes do aparecimento dos sintomas clínicos Danos hepáticos e síndrome clínica resultam da resposta imune e não do efeito citopático direto do virus HAV

11 HEPATITE A: clínica DOENÇA AGUDA COM:
Aparecimento discreto dos sintomas (exs. febre baixa, fadiga, dores abdominais, perda de apetite, náuseas, vômitos) Icterícia ou níveis elevados das aminotransferases séricas, urina escura castanho-avermelhada, fezes amarelo-esbranquiçadas Icterícia: 6-14 anos (40-50%) e > 14 anos (70-80%) Adultos são geralmente mais sintomáticos Complicações são raras: hepatite fulminante/colestática Muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-4 semanas Recuperação completa: 99% dos casos

12 EVENTOS DA INFECÇÃO PELO HAV
The diagnosis of acute HAV infection is confirmed during the acute or early convalescent phase of infection by the presence of IgM antibodies to HAV (IgM anti-HAV). IgM anti-HAV is generally present 5-10 days before the onset of symptoms and is no longer detectable in the vast majority of patients 6 months later. IgG anti-HAV, which also appears early in the course of infection, remains detectable for the lifetime of the individual and confers lifelong protection against infection. Commercial tests are available for the detection of IgM and total (IgM and IgG) anti-HAV in serum. In infected persons, HAV replicates in the liver, is excreted in bile, and is shed in the stool. Peak infectivity occurs during the 2-week period before onset of jaundice or elevation of liver enzymes, when the concentration of virus in stool is highest. The concentration of virus in stool declines after jaundice appears. Children and infants can shed HAV for longer periods than adults, up to several months after the onset of clinical illness. Chronic shedding of HAV in feces does not occur; however, shedding can occur in persons who have relapsing illness. Viremia occurs soon after infection and persists through the period of liver enzyme (alanine aminotransferase [ALT]) elevation. HAV RNA can be detected in the blood and stool of most persons during the acute phase of infection by using nucleic acid amplification methods, such as PCR, and nucleic acid sequencing has been used to determine the relatedness of HAV isolates. These methods, however, are available in only a limited number of research laboratories and are not used generally for diagnostic purposes. Figure 2-4. Hepatitis A virus (HAV) serologic events. Fecal shedding of HAV is first seen during the latter half of the incubation period, before the development of histopathologic changes in the liver, and reaches a peak with the onset of symptoms and elevation of the alanine aminotransferase levels. Viral shedding declines rapidly thereafter and is often absent within a week after the onset of symptoms. Viremia is usually short-lived. Immunoglobulin M (IgM) antibodies to HAV appear concomitant with the onset of symptoms, reach peak levels within several weeks, and may disappear at 3 to 6 months. In contrast, immunoglobulin G (IgG) antibodies to HAV, the neutralizing, protective antibody, reach peak levels during the convalescent phase and decline slowly over many decades. (Adapted from Brown et al. [].) FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)

13 EVOLUÇÃO DA HEPATITE A FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)
The diagnosis of acute HAV infection is confirmed during the acute or early convalescent phase of infection by the presence of IgM antibodies to HAV (IgM anti-HAV). IgM anti-HAV is generally present 5-10 days before the onset of symptoms and is no longer detectable in the vast majority of patients 6 months later. IgG anti-HAV, which also appears early in the course of infection, remains detectable for the lifetime of the individual and confers lifelong protection against infection. Commercial tests are available for the detection of IgM and total (IgM and IgG) anti-HAV in serum. In infected persons, HAV replicates in the liver, is excreted in bile, and is shed in the stool. Peak infectivity occurs during the 2-week period before onset of jaundice or elevation of liver enzymes, when the concentration of virus in stool is highest. The concentration of virus in stool declines after jaundice appears. Children and infants can shed HAV for longer periods than adults, up to several months after the onset of clinical illness. Chronic shedding of HAV in feces does not occur; however, shedding can occur in persons who have relapsing illness. Viremia occurs soon after infection and persists through the period of liver enzyme (alanine aminotransferase [ALT]) elevation. HAV RNA can be detected in the blood and stool of most persons during the acute phase of infection by using nucleic acid amplification methods, such as PCR, and nucleic acid sequencing has been used to determine the relatedness of HAV isolates. These methods, however, are available in only a limited number of research laboratories and are not used generally for diagnostic purposes. Figure 2-4. Hepatitis A virus (HAV) serologic events. Fecal shedding of HAV is first seen during the latter half of the incubation period, before the development of histopathologic changes in the liver, and reaches a peak with the onset of symptoms and elevation of the alanine aminotransferase levels. Viral shedding declines rapidly thereafter and is often absent within a week after the onset of symptoms. Viremia is usually short-lived. Immunoglobulin M (IgM) antibodies to HAV appear concomitant with the onset of symptoms, reach peak levels within several weeks, and may disappear at 3 to 6 months. In contrast, immunoglobulin G (IgG) antibodies to HAV, the neutralizing, protective antibody, reach peak levels during the convalescent phase and decline slowly over many decades. (Adapted from Brown et al. [].) FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)

14 PREVENÇÃO A prevenção inclui a utilização de água fervida ou clorada, e consumo de alimentos cozidos Deve-se lavar as mãos com água e sabão antes das refeições Vacinação (pré-exposição) Good hygienic practices and adequate sanitation are important elements in the prevention of HAV infection, particularly in the developing world. However, hepatitis A vaccine is the key component in the overall strategy to prevent HAV infection in the United States. Immune globulin is also available for pre-exposure and post-exposure prophylaxis.

15 HEPATITIS B VIRUS (HBV)
Transmissão parenteral: sangue e hemoderivados, contato sexual, uso compartilhado de seringas e agulhas contaminadas Países em desenvolvimento: Gestantes podem transmitir para o bebê sendo a hora do parto a de maior risco (90%) 1/3 adultos são assintomáticos!!! Concentração de HBV: alta (sangue e exudatos), moderada (sêmen, secreções vaginais e menstruais) e baixa (urina, fezes, suor, saliva, lágrimas e leite) This is an electron micrograph of HAV that causes hepatitis A. See the next slide for specifics about this virus.

16 HBV: estrutura e classificação
Família Hepadnaviridae Gênero Hepadnavirus Virus envelopado DNA ds incompleto Circular Vírion = partícula de Dane Virus estável, muito resistente, o que o torna bastante infecioso ! 28

17 Três tipos de partículas de natureza lipoproteíca:
Partícula de Dane1 = vírion 42nm, completa, simetria icosaédrica Duas outras sem material genético, resíduos membranas células contaminadas, contendo o HBsAg Estrutura esférica2 22nm, proteína : lipídeo (1:1) Estrutura tubular3, 200nm >>> conteúdo lipídico 28

18 3,2 kb DNAds circular incompleto Complexo da polimerase
Estruturas gênicas: S, C, P, X GENE S: codifica proteínas das espículas do envelope externo (HBsAg), tb participa na adsorção do HBV às membranas dos hepatócitos GENE C: codifica Ag core (HBcAg) capsídeo + HBeAg (Ag solúvel, não-estrutural). Ambos Ag induzem produção de IgM e IgG, anti-HBcAg, anti-HBeAg (soro pcts HBV+) GENE P: codifica polimerase (duplicação DNA e TR) GENE X: codifica proteína X transativadora da transcrição viral ~ replicação (transcrição DNA do HBV) 28

19 ANTÍGENO HBs = HBsAg Vários subtipos
1 determinante de grupo = a (comum a todos os sorotipos) 4 determinantes de subtipos = d, y, w, r Combinações + usuais: adw, adr, ayw, ayr Em cada subtipo há variedades antigênicas (nos) = adw2, adw4, ayw1, ayw2 Américas do Sul e Norte: adw Brasil é também destaque o subtipo ayw Distribuição geográfica dos subtipos : local das origens e migração das populações humanas infectadas – Importância epidemiológica

20 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE B
HBsAg Prevalence ³8% - High 2-7% - Intermediate IMPORTANTE: HBV >>> 10X + HIV Fonte: OMS, 2004 <2% - Low 36

21 FASES Período de incubação: 60-90 dias (45-180 dias)
Fase pré-ictérica ou Fase prodrômica : quando surgem os primeiros sintomas inespecíficos (3-10 dias): mal-estar generalizado, cansaço, falta de apetite, febre baixa, rash cutâneo, dores de cabeça, musculares e nas articulações ,a urina se torna escura 1-2 dias antes de aparecer a icterícia Fase ictérica (1-3 semanas): icterícia, hepatomegalia, bilirrubinemia, bilirrubinúria, fezes claras (massa de vidraceiro), aumento das transaminases < 5 anos <10% > 5 anos 30-50% Fase de convalescença ( semanas-meses): os sintomas começam a desaparecer gradativamente. Recuperação total: 95% casos

22 EVOLUÇÃO DA HEPATITE B HEPATITE AGUDA (ictérica ou anictérica)
Infecção crônica pelo HBV 5% infecções adquiridas na fase adulta 95% infecções adquiridas na infância Cirrose hepática Hepatite crônica 12-25% em 5 anos Insuficiência hepática Carcinoma hepatocelular Transplante de fígado 6-15% em 5 anos 20-23% em 5 anos Morte < 5 anos %; > 5 anos 2-10% Acute hepatitis B is usually self limiting and benign, but may progress to chronic hepatitis B in a proportion of patients. In 95% of neonates and 3–5% of adults, acute HBV infection does not clear spontaneously and chronic infection can persist for years. 10–30% of chronically infected patients develop chronic hepatitis, which may lead to more serious conditions including cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma. Morte

23 HEPATITIS D VIRUS (HDV)
HBsAg d antigen Transmissão: Uso de drogas injetáveis e contato sexual RNA 19 19 19

24 HDV : estrutura e classificação
Família Deltaviridae, Gênero Deltavirus Vírus envelopado, 35-37nm, nucleotídeos=1,7kb Menor vírus de mamíferos Vírus defectivo ou “agente sub-viral satélite”, que requer co-infecção com o HBV para sua replicação. Genoma RNAss - circular, complexado com o Ag Delta (proteína codificada pelo genoma do HDV) Envelope lipídico contém Ag superfície (HBsAg) codificado pelo genoma do HBV

25 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE D
HDV Prevalence High Intermediate Low Very Low No Data Taiwan Pacific Islands Fonte: OMS, 2004 24 24 24

26 HEPATITE D: patogênese
Mediação por resposta imune Existem 2 formas de hepatite D: S e C (S) Superinfecção com HBV: aquisição de hepatite D em portadores crônicos de hepatite B (70-80% versus 15-30% pcts com HBV sozinho) (C) Co-infecção com HBV:

27 HEPATITIS C VIRUS (HCV)
Transmissão parenteral: usuários de drogas injetáveis 4X>HIV usuários de cocaína (erosões nasais) piercings, tatuagens transfusão (1991- triagem)* transplantes (doadores infectados)* exposição ocupacional a sangue nascimento de mãe HCV+ ** contato sexual (parceiros infectados e/ou múltiplos parceiros) *** OMS: 3% população +++África e Ásia Américas 1,7% 1989 * agora raras; ** só com alta [viral ] ***difícil

28 HCV: estrutura e classificação
Família Flaviviridae, Gênero Hepacavirus Vírus envelopado, 60nm, RNAss+ 9,5kb Reservatórios: homens e chimpanzés 6 genotipos e vários subtipos/prevalência geográfica: classificação feita com base na alta variabilidade das glicoproteínas do envelope G1a: Américas do Sul e Norte, Austrália G1b: Europa e Ásia G2a: Japáo e China G2b: EUA e norte Europa G3: Austrália e sul Ásia G4: África Setentrional e Central, Oriente Médio G5: África do Sul G6: Sudoeste asiático Brasil 65% G1; 4,6% G2; 30,2% G3; 0,2% G4; 0,1% G5

29 HCV: genoma 1 ORF codifica poliproteína 3010-3033 Aa
Figure Hepatitis C virus (HCV) particles and genome. This schematic diagram indicates that HCV is a positive sense, single-stranded RNA virus, with an estimated diameter of 36 to 72 nm. HCV is believed to represent a distinct genus in the Flaviviridae family. A viral envelope comprising a lipid layer and envelope proteins, surrounds a core (capsid) structure enclosing the viral nucleic acid. HCV RNA is 9.4 kb in length and consists of a 5´-nontranslated region, followed by core (C), envelope (E), and nonstructural (NS) protein encoding regions. The latter is followed by a short 3´-noncoding region with a poly(U) track at its end. Glycosylated (gp) and nonglycosylated (p) putative protein products of the structural and NS regions are shown. The NS protein products include a serine proteinase, helicase, and an RNA-dependent RNA polymerase. (Adapted from Esumi and Shikata [].)

30 HCV: biossíntese viral
Figure Hepatitis C virus (HCV) particles and genome. This schematic diagram indicates that HCV is a positive sense, single-stranded RNA virus, with an estimated diameter of 36 to 72 nm. HCV is believed to represent a distinct genus in the Flaviviridae family. A viral envelope comprising a lipid layer and envelope proteins, surrounds a core (capsid) structure enclosing the viral nucleic acid. HCV RNA is 9.4 kb in length and consists of a 5´-nontranslated region, followed by core (C), envelope (E), and nonstructural (NS) protein encoding regions. The latter is followed by a short 3´-noncoding region with a poly(U) track at its end. Glycosylated (gp) and nonglycosylated (p) putative protein products of the structural and NS regions are shown. The NS protein products include a serine proteinase, helicase, and an RNA-dependent RNA polymerase. (Adapted from Esumi and Shikata [].)

31 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE C

32 EVOLUÇÃO DA HEPATITE C 75-80% assintomáticos
Incubação:6-8-semanas 75-80% assintomáticos Infecção aguda: icterícia LEVE Indice fatalidade: baixo (<1%) Infecção crônica: 60-85% Hepatite crônica: 10-70% Cirrose: <5%-20% Mortalidade: 1%-5%

33 FONTES DE INFECÇÃO Usuários drogas injetáveis 60% Sexual 15%
Transfusão 10% (antes da triagem) Ocupacional 4% Outras 1%* Desconhecidas 10% * Nosocomial; iatrogênica; perinatal Fonte:

34 Manifestações extra-hepáticas
HEPATITE C CRÔNICA Fatores promotores de progressão ou severidade: Alto consumo de bebidas alcoólicas > 40 anos no momento da infecção Co-infecção com HIV Co-infecção crônica com HBV Sexo masculino Manifestações extra-hepáticas Crioglobulinemia mista Tireoidite autoimune Porfiria cutânea tarda Líquen plano Glomerulonefrite membranoproliferativa Sialoadenite Poliarterite nodosa Úlcera de córnea Linfoma de células B Síndrome de sicca Fibrose pulmonar idiopática Fenômeno de Reynaud

35 HEPATITIS E VIRUS (HEV): estrutura & classificação
Família Caliciviridae Vírus não-envelopado RNA ss + , 27-32nm, 7,5 kb Cultivo fastidioso, detecção com painel de Ac específicos (ELISA) Fonte de contaminação feco-oral: transmissão entérica 26 26 26

36 GENOMA DO HEV ORF-1: metiltransferase; domínios X, Y; cisteína protease; dobradiça de prolina; helicase;RNA polimerase-RNA dependente ORF-2: proteínas estruturais, sítio potencial de glicosilação ORF-3: sobreposta às ORFs 1 e 2, proteína com função ainda não definida

37 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA HEPATITE E
FONTE: OMS, 2004 Epidemias de hepatite E confirmadas > 25% das hepatites não ABC 30 30 30

38 HEV: EPIDEMIOLOGIA Causa doença similar à hepatite A, incubação 40 dias (15-60), evolução para cura, curso benigno, severidade doença >>>> idade, sem caráter crônico, mas que causa alta mortalidade (20%) em mulheres grávidas trimestres 2 e 3 (sem explicação) versus fatalidade geral 3% Casos esporádicos e epidemias (f ) consumo de água contaminada por fezes HEV+. Ex. India 2 milhões de novos casos/ano Casos HEV+ em viajantes para áreas endêmicas: beber somente água mineral, evitar uso de gelo, evitar comer alimentos crus (frutos do mar, vegetais e frutas) Brasil: mineiros da região Amazônica, pcts hemodiálise Inst.Infectologia SP, comunidades rurais e urbanas do município do RJ, RJ.

39

40 DIAGNÓSTICO DA HEPATITE A
A confirmação é feita através de exames sorológicos Detecção da presença de anticorpos IgM, que já podem ser detectados a partir do 7º dia do início dos sintomas IgG semanas depois: sugere infecção prévia ou vacinação

41 DIAGNÓSTICO DA HEPATITE B
Os marcadores sorológicos surgem em tempos diferentes. Normalmente, o primeiro é o HBsAg (1-3 meses) = presença do HBV. Um pouco mais tarde (mas às vezes ao mesmo tempo) surge HBeAg = HBV está se multiplicando (+ >>>perigo de contágio). Só depois surgem os anticorpos: o primeiro é o anti-HBc; em seguida, se as defesas imunológicas estiverem funcionando corretamente, surge o anti-HBe, como resposta ao HBeAg = seroconversão. A multiplicação do vírus diminui e, se nada alterar o curso normal, desaparece o HBsAg e surge o anticorpo anti-HBs, que permanece no organismo para o resto da vida e confere imunidade. A presença do HBeAg (>8 semanas) indica que a hepatite está entrando numa fase crônica. A permanência do HBsAg (+seis meses) confirma a cronicidade A realização de biopsia hepática pode ser necessária quando há indícios do HBV por + 6 meses, para avaliar a gravidade das lesões do fígado. Como a infecção crónica pelo HBV é uma doença sexualmente transmissível, deve-se realizar testes para detectar a eventual presença do HIV. Acute hepatitis B is usually self limiting and benign, but may progress to chronic hepatitis B in a proportion of patients. In 95% of neonates and 3–5% of adults, acute HBV infection does not clear spontaneously and chronic infection can persist for years. 10–30% of chronically infected patients develop chronic hepatitis, which may lead to more serious conditions including cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma.

42 DIAGNÓSTICO DA HEPATITE D
AGUDA: hepatite delta é uma forma rara, 90% dos casos está relacionada com a toxicodependência intravenosa. Existem dois marcadores para a hepatite D: IgM anti-delta e anti-delta total. Eles são + nas duas formas de hepatite D (S & C), mas habitualmente com um título superior na superinfecção (S). CRONICA: só existe hepatite delta em pacientes HBsAg +. Portanto,o anticorpo anti-delta (anti-VHD) deve ser pesquisado em todos os pcts HBsAg +. A suspeita de hepatite crónica delta é baseada na + do anti-VHD e do IgM anti-delta. Quase todos os doentes com hepatite delta apresentam tb o anti-HBe +. É também possível a determinação do Ag delta no tecido hepático.

43 DIAGNÓSTICO DA HEPATITE C
Anti-HCV Elisa 3a. geração Falsos-negativos Falsos-positivos Hepatite C aguda Alcoólatras Imunodepressão (transplante, AIDS ) Doenças autoimunes ELISA- teste sorológico, que é usualmente + em 2-5 meses após a infecção Hoje: Testes com 99% especificidade e sensibilidade Testes confirmatórios: PCR (+1-2 semanas PI) quanti- e qualitativo RIBA (recombinant immunoblot assay)- busca 2 ou + anticorpos aos antígenos do HCV viral antigens Antes do tratamento fazer a genotipagem

44 BIBLIOGRAFIA SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, Cap.11. PEREIRA, F.E.L.; GONÇALVES, C.S Hepatite A, revisão. Rev.Soc.Bras.Med.Trop., v.36, n.3, p , 2003.


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