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PREVENÇÃO, CONTROLE E TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões CIF/CCS MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica.

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1 PREVENÇÃO, CONTROLE E TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões CIF/CCS MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica

2 INFECÇÕES VIRAIS Prevenção: –Nutrição adequada –Higiene pessoal –Vacinação –Saúde pública Rede pública de água Tratamento de esgotos Controle de insetos Práticas clínicas apropriadas Formação / informação Tratamento : –Sintomático –Potencialização do sistema imune –Fármacos antivirais

3 Bactérias Muitos antibióticos Altamente seletivos X Vírus Poucos antivirais disponíveis Seletividade dificultada Utilizam o metabolismo do hospedeiro Certo grau de citotoxicidade TRATAMENTO

4 O segredo é a seletividade!!! Índice de Seletividade (IS=CC 50 / CI 50 ) Toxicidade Rápida excreção Rápido metabolismo Baixa absorção Terapia antiviral Evitar problemas: Fármaco efetivo IDEAL: IS =

5 Fármaco ideal Amplo espectro Inibição completa da replicação Toxicidade mínima Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro Atividade frente a mutantes resistentes Hidrossolúvel Estabilidade química e metabólica Facilidade de absorção (apolar) Terapia antiviral Não deve ser: Tóxico Carcinogênico Alergênico Mutagênico Teratogênico

6 Descoberta de novos fármacos Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular): serendipity Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer Após o >>>>>> conhecimento sobre a replicação viral: Desenvolvimento de compostos que interferem em fases específicas da replicação Década 70: aciclovir 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais

7 Esponja: Cryptotethya crypta Simple nucleic acid analogues, called spongothymidine and spongouridine, from the Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50 years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951; Bergmann and Burke, 1955).

8 Esponja: Cryptotethya crypta

9 Novos fármacos antivirais X tempo

10 Alvos para a terapia antiviral 1.Ciclo de replicação viral 2.Adsorção do vírus na célula 3.Penetração do vírus e desnudamento 4.Replicação dos componentes virais 5.Maturação, montagem e liberação do vírus

11 Fármacos antivirais com diferentes mecanismos de ação Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da replicação viral Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores) Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes Especificidade pela célula infectada Eficácia Mínimo de toxicidade

12 Anti-herpéticos: aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina Antiinfluenza: amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir, peramivir Análogo de nucleosídeo: zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir Não análogo de nucleosídeo: nevirapina, efavirenz, delavirdina Análogo de nucleotídeo: tenofovir, adefovir Inibidores de proteases: saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir Inibidores de fusão: enfurvitide Inibidores da transcriptase reversa Antiretrovirais Antivirais Outros: imiquimod, interferons, ribavirina Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina

13 Fármacos Antiinfluenza

14 Antiinfluenza Adamantanas: Amantadina (1966) e Rimantadina (1993)

15 Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir Antiinfluenza GLICOPROTEÍNAS DO ENVELOPE

16 Antiinfluenza Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir

17 Zanamivir: Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B Trata complicações pouco graves Via administração: inalação Baixa biodisponibilidade oral Inibidores da neuroaminidase Antiinfluenza

18 Oseltamivir (pró-fármaco): Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas Biodisponibilidade oral - Fácil administração Eficácia contra Influenza A (H5N1): indeterminada Inibidores da neuroaminidase Antiinfluenza

19 Peramivir: Impede a liberação de novos vírus da célula infectada Baixa biodisponibilidade oral – forma injetável em desenvolvimento Pandemia de gripe aviária Inibidores da neuroaminidase Antiinfluenza

20 Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

21 Fármacos Anti-herpéticos

22 Uridinas Anti-herpéticos

23 Idoxiuridina ou IDU Anti-herpéticos

24 Idoxiuridina (5-iodo-2- desoxiuridina) ou IDU: Kaufmann et al.(1962) Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%. Mecanismo de ação: incorporação de sua fração trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion. Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais Nome comercial: Herpesine (Nikko)

25 Primeiro AV uso sistêmico a ser licenciado – 1960 (anticancer ) Obtido por fermentação de culturas de Streptomyces antibioticus Mecanismo de ação: Ara-A, sob ação das quinases celulares, é convertido em sua forma trifosfato ativa, que é incorporada ao DNA viral, inibindo a DNA polimerase e atuando como finalizadora da cadeia viral. O Ara-A não necessita da timidina quinase viral para ser fosforilado, o que o torna eficaz em casos de resistência aos demais antivirais, como o aciclovir e IDU. Atua contra HSV e VZV. Efeitos adversos: náuseas, vômitos e diarréias. Neurotoxicidade tardia com altas doses (reversível); mutagenicidade e carcinogenicidade. Não está disponível para uso no Brasil. Vidarabina (9-b-D-arabinofuranosiladenina) ou Ara-A:

26 Vidarabina

27 Bromovinildesoxiuridina ou BVDU Uma vez convertida em forma trifosfato, BVDU inibe a DNA-polimerase viral, com maior afinidade pela célula infectada que pelo DNA do hospedeiro. Não está disponível comercialmente no Brasil.

28 Trifluridina Pirimidina fluorinada Inibe conversão de dUMP em dTMP pela timidilato sintase e fosforilação a TFT 5´-monofosfato Indicado para queratoconjuntivite primária e queratite epitelial recorrente causada por HSV-1 e queratite herpética que não responde à IDU Atua contra HSV-1 e 2, VZV Não está disponível comercialmente no Brasil Anti-herpéticos

29 Aciclovir Anti-herpéticos

30 Mecanismo de ação - Aciclovir Anti-herpéticos Pró-fármaco inativo Fármaco ativo A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória

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32 Gertrude Elion 23/01/1918 – 21/02/1999 Prêmio Nobel de Medicina 1988 Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs- Wellcome pharmaceutical company (now GlaxoSmithKline). She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University.sexGeorge H. HitchingsBurroughs- WellcomeGlaxoSmithKlinePh.D. 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine)6-mercaptopurineleukemia Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants.Azathioprineimmuno-suppressive agent organ transplants Allopurinol: for gout.Allopurinolgout Pyrimethamine: for malaria.Pyrimethaminemalaria Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and bacterial infections of the urinary and respiratory tracts.Trimethoprimmeningitissepticemiabacterial infectionsurinaryrespiratory tracts Acyclovir : for viral herpes.Acyclovirherpes

33 Valaciclovir –Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir –Convertido em aciclovir quando ingerido –Pró-fármaco do aciclovir: Mecanismo de ação igual ao do aciclovir –Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça –Atua contra HSV, VZV, CMV Anti-herpéticos

34 Ganciclovir Análogo de guanosina acíclico Alvo: DNA polimerase viral Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a GCV trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da cadeia Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina quinase em HSV Efeitos adversos: mielossupressão Atua contra HSV, CMV Anti-herpéticos

35 Valganciclovir Pró-fármaco: monovalil éster do ganciclovir Metabolizado por esterases intestinais e hepáticas quando administrado por via oral Mecanismo de ação: o mesmo do ganciclovir Efeitos adversos: mielossupressão Atua contra CMV Valcyte (BRASIL) – 60 comp. R$8.000,00 Anti-herpéticos

36 Penciclovir Anti-herpéticos Mecanismo de ação similar ao do aciclovir Cerca de 100X menos potente na inibição da replicação viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração plasmática Tem maior tempo de meia-vida Atua contra HSV-1, -2 e VZV Brasil: Vectavir, Penvir, Hepigran

37 Fanciclovir –Pró-fármaco do penciclovir: éster diacetilado do penciclovir –Mecanismo de ação: igual ao do penciclovir –Não atua na cadeia terminal –Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça –Atua contra HSV-1, -2 e VZV Anti-herpéticos

38 Cidofovir Análogo de citosina Alvo: DNA polimerase Atua na terminação da cadeia por fosforilação até a forma difosfato e incorporação na posição 3 da cadeia Efeitos adversos: nefrotoxicidade Resistência: mutação no gene da DNA polimerase Tópico: HSV-1, HSV-2, HPV-papiloma-, e poxvírus (molluscum contagiosum) IV: retinite causada por CMV em pcts AIDS Anti-herpéticos

39 Foscarnet Anti-herpéticos

40 Foscarnet Pirofosfato inorgânico Inibe DNA polimerase, RNA polimerase e transcriptase reversa (HIV) Não precisa ser fosforilado Resistência: mutação no gene da DNA polimerase Efeitos adversos: hipo- ou hipercalcemia e fosfotemia Venda restrita hospitalar Anti-herpéticos

41 Fomivirsem Oligonucleotídeo anti-sense Mecanismo de ação: por ser complementar à sequência de bases, hibridiza-se e bloqueia a expressão (translação) do RNAm do CMV, inibindo a síntese de proteínas e a replicação viral Efeitos adversos: irritação e aumento da pressão intraocular Atua contra CMV (retinite – pcts AIDS) Anti-herpéticos

42 Docosanol Tratamento tópico Atua contra HSV-1 Inibe a fusão entre a célula e o vírus, evitando a entrada do vírus na célula Anti-herpéticos

43 Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

44 (cont.)

45 Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

46 FÁRMACOS ANTI-HEPATITES Hepatites A e B: vacinação Hepatites B/D e C: fármacos antivirais Hepatite E: (-)

47 Interferons

48 Administração oral, IV e por aerosol; se sistêmica pode causar neutropenia e anemia Teratogênica e mutagênica Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007 Ribavirina

49 Inibidores do vírus da hepatite B HBV: –Análogos de nucleosídeos: Lamivudina (análogo de citosina)* # Adefovir dipivoxil (pró-fármaco) (análogo de adenosina monofosfato)* # *inibidores da TR HIV + bloqueio síntese DNA pela HBV polimerase Entecavir (análogo de guanosina)# # Licenciados para uso humano Tenofovir (análogo de adenosina monofosfato) # –Interferons (1970): interferon-alfa 2A peguilado interferon-alfa 2B 2A e 2B = 165 Aa, IA=lisina posição 23 e IB= arginina

50 Inibidores do vírus da hepatite C HCV: –Interferon – alfa 2A + ribavirina –interferon-alfa 2A peguilado + ribavirina –interferon-alfa 2B + ribavirina –interferon-alfa 2B peguilado + ribavirina –Combinação peguilado + RBV = genótipo 1 (48 sem, 50%); genótipos 2 e 3 (24 sem, 80%) –Ribavirina (monoterapia): NÃO (meta-análise 11 ECR, 521 pcts)

51 Interferon Alfa Induz enzimas da célula hospedeira inibir a tradução do RNA viral e causa degradação do mRNA e tRNA viral Liga-se a receptores de membrana na superfície das células Inibe penetração viral, desnudamento, síntese de mRNA, tradução e liberação Interferon Alfa peguilado Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente ao interferon Lentifica absorção Reduz clearance (depuração) renal Diminui imunogenicidade da glicoproteína Aumenta tempo de ½ vida Doses menos freqüentes (1X/semana no lugar de 3x/semana do interferon não peguilado) Aumento significativo dos custos do tratamento SC –custo mensal: I alfaPeg + RBV – R$ 4.025,44; I convencional: R$123,12 RIBAVIRINA

52 Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

53 INTERFERON NORMAL INTERFERON PEGUILADO

54 Interpretação artística dos interferons

55 Fármacos anti-retrovirais

56 Nucleotídeos e Nucleosídeos

57 Nucleosídeos de DNA Nucleosídeos de RNA

58 Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004). Grupo farmacológico 1.ª escolha2.ª escolha Dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo Zidovudina+ Lamivudina Estavudina+ Lamivudina Inibidor de transcriptase reversa não- análogo de nucleosídeo EfavirenzNevirapina Inibidores de Protease Lopinavir + Ritonavir Nelfinavir ou Saquinavir Atualmente, o Brasil dispõe de 15 anti-retrovirais utilizados em esquemas terapêuticos triplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN) associados a um inibidor de transcriptase reversa não- análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). Deste total, oito são produzidos no Brasil.

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62 Nevirapina Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Viramune Previne transmissão do HIV de mãe para filho

63 Delavirdina Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Rescriptor Teratogênico

64 Efavirenz Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Sustiva, Stocrin Quebra de patente em Maio/2007

65 Adefovir Análogo de adenosina monofosfato Fosforilado por quinases celulares Mecanismo de ação: inibe a DNA polimerase competitivamente e atua na terminação da cadeia do DNA viral Efeitos adversos: nefrotoxicidade Ativo contra HIV e HBV Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo Também Anti-hepatite Hepsera

66 Tenofovir Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo

67 Zidovudina Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

68 Zidovudina Análogo de deoxitimidina, azidotimidina (AZT) Entra na célula por difusão passiva Convertido na forma trifosfato pela TK Alvo: transcriptase reversa Fosforilação a AZT 5-trifosfato e incorporação de AZT 5-monofosfato na terminação 3 Via IV e oral Efeitos adversos: mielossupressão, intolerância GI, dor de cabeça e insônia Resistência: Devido a mutações no gene da transcriptase reversa Mais freqüente após terapia prolongada Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

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70 Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo

71 Estavudina (d4T) Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Atua na terminação da cadeia Gera d4T 5-trifosfato dentro da célula Após perda dos fosfatos, incorpora d4T 5-monofosfato na terminação 3 da cadeia de DNA do vírus Zerit

72 Zalcitabina (ddC) Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Atua na terminação da cadeia Gera ddC 5-trifosfato dentro da célula Após perda dos fosfatos, incorpora ddC 5-monofosfato na terminação 3 da cadeia de DNA do vírus Hivid

73 Lamivudina (3TC) Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Também Anti-hepatite Alvo: TR de HIV e HBV Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a 3TC 5-trifosfato e incorporação de 3TC 5- monofosfato na posição 3 Presente em associações: c/ zidovudina: Combivir c/ zidovudina e abacavir: Trizivir Aumenta o número de células CD4+ Epivir, Zeffix

74 Didanosina (DDI) Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Videx, Videx EC

75 Abacavir Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Atua na terminação da cadeia Alvo: TR do HIV Atua na terminação da cadeia pela fosforilação e conversão (desaminação) à 5-trifosfato da guanosina correspondente (carbovir) e incorporação de carbovir 5- monofosfato na posição 3 da cadeia de DNA Ziagen

76 Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Também Anti-hepatite Entricitabina Emtriva

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78 Inibidores de proteases

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80 Saquinavir Análogo sintético de substrato peptídico Inibidor peptideomimético de proteases do HIV Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia Inibidores de proteases Invirase, Fortavase

81 Indinavir e Ritonavir Mecanismo de ação igual ao do saquinavir Mec resistência: mediado pela expressão de diversos substituintes aminoácidos nas proteases Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia Inibidores de proteases Norvir, Crixivan

82 Nelfinavir e Amprenavir Mecanismo de ação: igual ao do saquinavir Mec resistência: mediado pela expressão de diversos substituintes amino ácidos nas proteases Efeitos adversos: diarréia e flatulência Amprenavir pode causar síndrome de Stevens-Johnson Estes agentes podem causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia Inibidores de proteases Agenerase Prozei Viracept

83 Fosamprenavir Lexiva Inibidores de proteases

84 Darunavir e Lopinavir Inibidores de proteases Inibem seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol do HIV em células infectadas, impedindo a formação de partículas virais maduras Mec ação: igual ao do saquinavir Utilizados em associação com o ritonavir Lopinavir: Kaletra Darunavir: Prezista

85 Atazanavir Inibidores de proteases Mec ação: igual ao do saquinavir

86 Tipranavir Inibidores de proteases Aptivus

87 Enfuvirtida Ativo contra HIV-1 Mec ação: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as mudanças conformacionais necessárias para a fusão entre as membranas celular e viral Inibidores de fusão Fuzeon

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89 Terapêutica combinada (AIDS, HIV+) Prós: –Eficácia (80-85%) –Brasil: MS/DST-AIDS – modelo internacional Contras: –Resistência ao(s) fármaco(s) –Vários comprimidos por dia –Reações adversas significativas –Freqüente abandono do esquema posológico (ADESÃO) –Terapêutica e monitoramento dispendiosos

90 OUTROS FÁRMACOS ANTIVIRAIS

91 ANTI-HPV: Imiquimod Outros Indutor tópico de citocinas & potencializa a produção de alfa-interferon: efeito antiviral, antiproliferativo e antiangiogênico estimula células de Langerhans (células apresentadoras de antígenos da epiderme que migram até os linfonodos e ativam a produção de células T HPV-específicas) modificador da resposta biológica: mimetiza o que ocorre na resposta imune normal quando o HPV é reconhecido pelo sistema imune Há tb o resiquimod ! Vacinas anti-HPV !

92 Inibidores de Rhinovírus humano Pleconaril (fase III) – negativa do FDA (metabolização via citocromo P450- interação com anticoncepcionais orais) Vick Primeira Proteção

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94 Resistência dos vírus aos fármacos existentes 1.Desenvolvimento de fármacos com diferentes mecanismos de ação 2. Inovação de formas farmacêuticas 3. Outras estratégias

95 Mercado de oportunidades em antivirais Grandes mercados (alta prevalência / alta incidência): –HIV –HCV –HSV, VZV, EBV, CMV Mercados intermediários (alta incidência): –Influenza A e B –RSV –Rhinovirus Mercados menores (baixa incidência): –Vírus respiratórios (SARS, PIV1-3, hMPV) –Vírus entéricos (rotavírus, enterovírus, calicivírus) –Encefalite (VEE, JE, TBE) –Hepatite A, B e E –Vírus da febre hemorrágica (Ebola, Marburg, Lassa, etc)

96 BIBLIOGRAFIA LITTLER, E. The past, present and future of antiviral drug discovery. Drugs, v.7, n.12, p , DE CLERCQ, E. Antiviral drugs in current clinical use. J.Clin.Virol., v.30, p , DE CLERCQ, E. Antiviral drug discovery and development: whre chemistry meets with biomedicine. Antiviral Res., v.67, p.56-75, LITTLER, E.; OBERG, B. Achievements and challenges in antiviral drugs. Antiviral Chem. Chemother., v.16, p , ROTTINGHAUS, S.T.; WHITLEY, R.J. Current non-AIDS antiviral chemotherapy. Expert Rev.Anti-Infect.Ther., v.5, n.2, p , ANTIVIRAIS%20-QFI.pdf AGRADECIMENTO: Doutoranda Luciane Anita Savi

97 Vacinação Ativa Passiva –mãe para filho –transfusão de sangue Estratégias: Vírus atenuados Vírus inativados Recombinantes Ag purificados (subunidades) (HBV) Vacinas protéicas Vacinas de DNA (HIV?) Vacinas : Provocar resposta imune Proteção por longo período Segura Estável Baixo custo

98 Groves, 2006

99 Atenuação: eliminar ou reduzir a virulência do patógeno Obtida através de tratamento químico ou calor, crescimento em condições adversas ou propagação em hospedeiro não natural Vacinas Atenuadas Febre Amarela Poliomielite (Sabin) Caxumba Sarampo Rotavírus humano Rubéola Varicela Influenza (gripe) Varíola Exemplos

100 Inativação: obtida através de tratamento químico (acetona, formaldeído, propiolactona, fenol) e/ou calor A inativação deve ser 100% efetiva e o produto inativado deve reter as características imunológicas. Vacinas Inativadas Hepatites A e B Hepatites A e B Raiva Raiva Poliomielite (Salk) Poliomielite (Salk) Exemplos:

101 Vacinas de antígenos de superfície Walsh, 2003 Combinam toxóides a polissacarídeos. Vacinas Conjugadas

102 Limitações nos métodos tradicionais de produção de vacinas: 1. Nem todos os agentes infecciosos crescem em cultura; 2. A produção de vírus humano ou animal requer cultura celular animal; 3. Cuidados intensos de segurança são necessários com o pessoal envolvido; 4. Amostras de vacinas podem não estar inativadas ou podem estar insuficientemente atenuadas durante a produção; 5. Espécies atenuadas podem se reverter; 6. Nem todas as doenças virais podem ser prevenidas através do uso de vacinas tradicionais (Ex.: AIDS); 7. Muitas vacinas atuais tem uma vida limitada e requerem refrigeração.

103 Contêm 1 ou + subunidades de antígenos; Hepatite B: antes a vacina continha HBsAg de vírus de indivíduos contaminados, hoje o HBsAg vem de S. cerevisiae (1986) HPV Vacinas Recombinantes Walsh, 2003 Produção de vacina recombinante de HBsAg

104 Vacinas recombinantes aprovadas para uso humano Walsh, 2003


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