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VÍRUS HERPÉTICOS Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões, CIF/CCS MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica.

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1 VÍRUS HERPÉTICOS Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões, CIF/CCS MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica

2 Introdução Infecções virais Problema de saúde mundial Morbidade e mortalidade Família Herpesviridae + de 100 tipos de vírus Caracterizados com base na estrutura do vírion Latim herpes, grego herpein = to creep ( = rastejar, réptil, se movimentar como as cobras, sorrateiramente)

3 Histórico 460/377 a.C. médico grego Hipócrates, herpes 484/425 a.C. historiador grego Heródoto, herpes febrilis 129/204 a.C. farmacêutico e médico grego Galeno, excretinas herpéticas 1919, Lowenstein – natureza infecciosa das lesões: humanos – coelhos 1968: Nahmias e Dowdle: 2 tipos de HSV

4 Vírus herpéticos humanos NOME COMUM DESIGNA Ç ÃO SIGLA SUBFAM Í LIA Herpes Simplex V í rus tipo 1Herpesv í rus humano 1 HSV-1α Herpes Simplex V í rus tipo 2Herpesv í rus humano 2 HSV-2α V í rus da Varicela-ZosterHerpesv í rus humano 3 VZVα V í rus Epstein-BarrHerpesv í rus humano 4 EBVγ Citomegalov í rusHerpesv í rus humano 5 CMVβ V í rus Herpes Humano tipo 6Herpesv í rus humano 6 HHV-6β V í rus Herpes Humano tipo 7Herpesv í rus humano 7 HHV-7β V í rus Herpes Humano tipo 8Herpesv í rus humano 8 HHV-8γ Fonte: SANTOS; SILVA; PEREIRA JÚNIOR (2000)

5 Classificação Alfa-herpesvírus citolítico (lise das células infectadas) crescimento lento infecções latentes em células neurais (nervos sensoriais) HSV-1, HSV-2 e VZV

6 Classificação Beta-herpesvírus citomegálicos (aumento das células infectadas) crescimento lento infecções latentes nas glândulas secretórias e nos rins CMV, HHV-6 e HHV-7

7 Classificação Gama-herpesvírus infectam células linfóides infecções latentes em células linfóides VEB e HHV-8

8 Estrutura 120 a 300 nm Genoma DNA de fita dupla Capsídeo - simetria icosaédrica Tegumento com proteínas e enzimas virais Envelope lipoproteíco com espículas de glicoproteínas

9 Herpes viruses Envelope Nucleocapsid

10 GENOMA

11 HSV-1 - REPLICAÇÃO FONTE: Fields Virology 4ª ed. (2001) FASE IMEDIATA 2-4h PÓS-INFECÇÃO ICP0 – ICP4 – ICP22 ICP27 – ICP47 FASE PRECOCE 5-7h PÓS-INFECÇÃO DNA POLIMERASE VIRAL REPLICAÇÃO DNA VIRAL FASE TARDIA PROTEÍNAS ESTRUTURAIS DO VÍRUS gD

12 Mecanismo de Latência dos HSV- 1 e HSV-2 Após a infecção lítica nas células (mucosa ou epiderme – primoinfecção), os vírus penetram pelas terminações nervosas axônio gânglio sensorial HSV-1: latência nos gânglios do nervo trigêmio HSV-2: latência nos gânglios sacrais próximo a coluna Após a infecção lítica nas células (mucosa ou epiderme – primoinfecção), os vírus penetram pelas terminações nervosas axônio gânglio sensorial HSV-1: latência nos gânglios do nervo trigêmio HSV-2: latência nos gânglios sacrais próximo a coluna

13 Mecanismo de Latência Unlike love, herpes is forever!!!!

14 HSV-1 e HSV-2: PATOGENIA E PATOLOGIAS PORTA DE ENTRADA REPLICAÇÃO LOCAL Disseminação hematogênica ou neurogênica mucosas, órgãos genitais e escoriações da pele propagação INFECÇÃO PRIMÁRIA

15 Manifestações Clínicas (alguns exemplos) Recuperação da infecção primária Gengivoestomatite herpética Ceratoconjutivite herpética Meningoencefalite herpética Herpes neonatal O vírus entra em estado de latência, podendo ser reativado Infecção secundária INFECÇÃO PRIMÁRIA IP pode tb. ser assintomática!

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17 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 1. Doença orofaríngea ou gengivoestomatite herpética A doença sintomática ocorre mais freqüentemente em crianças (1-5 anos) e afeta a mucosa bucal e gengival A doença clínica tem duração de 2-3 sem. - HSV-1 Sintomas: febre, faringite, lesões vesiculares e ulcerativas, edema, gengivoestomatite, linfadenopatia submandibular, anorexia, mal-estar, etc. A doença recorrente localiza-se na borda dos lábios, com dor no início e desaparece em ± 4-5 dias, com recidivas.

18 HERPES ORO-FARÍNGEO

19 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 2. Ceratoconjuntivite A infecção inicial por HSV-1 pode ocorrer nos olhos, produzindo ceratoconjuntivite grave. Lesões oculares recorrentes são comuns (ulcera de córnea e vesículas nas pálpebras) podem levar a cegueira

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21 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 3. Herpes Genital (HG) Habitualmente causada por HSV-2, mas também por HSV-1 Infecções genitais primárias podem ser graves e durar cerca de 3 semanas Lesões vesículo-ulcerativas do pênis ou colo uterino, vulva, vagina e períneo HG pode estar associado à febre, mal-estar, disúria e linfadenopatia inguinal

22 HERPES GENITAL

23 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 4. Infecções Cutâneas A pele intacta é resistente aos HSV Contaminação ocorre via escoriações São quase sempre graves e potencialmente fatais quando ocorrem em indivíduos com distúrbios cutâneos, como eczema ou queimaduras, que permitem a extensa replicação e disseminação do vírus.

24 HERPES CUTÂNEA

25 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 5. Encefalites Lesão do lobo temporal Presença de pleiocitose (sobretudo linfócitos) no líquido cefalorraquidiano Diagnóstico definitivo - isolamento do vírus por biópsia ou post-mortem Alta taxa de mortalidade ou deixa seqüelas neurológicas residuais

26 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 6. Herpes Neonatal A infecção por HSV pode ser adquirida in utero, durante o parto normal ou após o nascimento 1 em partos por ano Recém-nascidos: baixa imunidade - doença grave Taxa de mortalidade da doença não tratada - 50% Lesões: olhos, pele e boca; encefalite; e doença disseminada em múltiplos órgãos. + comum (75%), opção pela cesariana

27 HERPES NEONATAL

28 Infecções em indivíduos imunocomprometidos Alto risco de infecções graves Pacientes HIV+/AIDS Pacientes com alto grau de desnutrição Pacientes submetidos a tratamento antineoplásico Na maioria dos casos, a doença reflete a reativação de infecção latente por HSV.

29 Manifestações clínicas do HSV-1 são muito características, tal como o herpes labial recorrente. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

30 Manifestações clínicas do HSV-2 são muito características, tal como o herpes genital. Usualmente, confirmação laboratorial não é requerida!

31 Outras manifestações não tão claras necessitam de confirmação laboratorial! Exs. lesões atípicas, vesículas não visíveis (encefalite herpética, keratoconjuntivite, herpes genital confinado ao cérvix, traqueobronquite, doença disseminada (HIV +), etc.)

32 Amostras clínicas: fluido vesical, fluido cerebroespinhal, esfregaços do trato genital, garganta, olhos, reto, pele/mucosas, lavados do trato respiratório, etc. Isolamento em cultura de células – gold standard - método de escolha se o material for coletado precocemente, colocado num meio adequado para transporte, mantido em gelo e transferido rapidamente para o laboratório

33 Fibroblastos humanos ou células VERO são permissivas à infecção pelo HSV Efeito citopático aparece em 2 a 7 dias – característico em cachos de uva

34 Diagnóstico confirmatório em 24h por imunofluorescência Diferenciação entre HSV-1 e HSV-2: não é relevante para o tratamento - somente em casos de estudos epidemiológicos Uso de anticorpos monoclonais específicos, disponíveis no mercado – distinção entre os dois tipos

35 Rapidez é crucial em situações onde o paciente necessita se beneficiar logo do tratamento Por ex., teste de escolha para o diagnóstico da encefalite herpética – deve ser rápido, mas é difícil- uso do PCR para amplificar o DNA do HSV no fluido cerebroespinhal é conveniente por ser muito mais rápido e mais sensível do que o isolamento viral em cultura de células. A biópsia cerebral é muito invasiva e não é mais usada!

36 Diagnósticos mais rápidos: detecção dos antígenos de HSV em células de lesões – detecção por imnunofluorescência ou por detecção colorimétrica com imunoperoxidase Ensaios imunoenzimáticos ou radioimunoensaios também podem ser usados para detectar IgM anti- HSV em fluido cerebroespinhal Sorologia só é usada atualmente para estudos epidemiológicos - Kits específicos para diferenciar os 2 tipos

37 EPIDEMIOLOGIA Homem: único hospedeiro Distribuição mundial Transmissão por contato com secreções infectadas 90% das primo infecções são inaparentes (assintomáticas) HSV-1 É provável que seja o vírus mais constantemente encontrado em humanos (>>>metade da população +) HSV-1: contato com saliva - primeiro contato de 6 meses a 3 anos Estabelece um estado de portador por toda a vida ! HSV-2 Contato sexual, mãe infectada passa para o feto pelo parto, transplacentária DST: novos casos por ano Abortos espontâneos em mães com 20 semanas de gestação

38 HHV-3 Vírus da Varicela- Zoster (VZV)

39 Vírus da Varicela-Zoster Família Herpesviridae Subfamília: Alphaherpesvirinae Gênero: Varicellovirus Latência - neurônios Causa: varicela ou catapora & herpes zoster ou cobreiro

40 Patogênese Porta de entrada: vias respiratórias, raramente - conjuntiva ou pele Multiplicação do vírus no local de contaminação Disseminação hematogênica e linfática - fígado e baço Viremia secundária (após dias) disseminando-se por todo o corpo e pele - exantema vesículo-pustular dérmico, febre e sintomas sistêmicos – Varicela (= CATAPORA )

41 Varicela ou catapora

42 Patogênese Após infecção primária - permanece latente Pode haver reativação em adultos (traumas físicos ou psíquicos) ou em pacientes com imunidade comprometida O vírus migra das vias neurais para a pele - erupção vesicular - Herpes zoster (= cobreiro) Podem causar lesão nervosa, diminuição da visão, paralisia, e dor intensa.

43 Herpes zoster

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45 Epidemiologia e prevenção A transmissão é por via respiratória ou pelo contato com vesículas cutâneas Os pacientes são contagiosos antes e durante os sintomas Lesões são fonte de vírus para indivíduos não imunizados Varicela - surtos epidêmicos - inverno e início primavera Varicela - gestante – feto (1 a 4 semanas antes nascimento) - catapora grave ou fatal

46 HHV-4 Vírus Epstein- Barr - VEB -

47 Vírus Epstein -Barr Família Herpesviridae Subfamília: Gamaherpesvirinae Gênero: Lymphocriptovirus Latência - linfócitos B Vírus oncogênico Causa: Mononucleose infecciosa Neoplasia de origem linfóide: linfoma de Burkitt (carcinoma nasofaríngeo) Quadros cutâneos Pacientes HIV+ /AIDS - leucoplasia oral pilosa

48 Epidemiologia + de 90% dos indivíduos infectados - eliminam o vírus durante toda a vida Populações carentes: infância, transmissão: saliva sobre dedos ou fômites Populações economicamente diferenciadas: início da idade adulta, rota usual : beijo Ocorre no outono, inverno e primavera Não existe tratamento nem formas de controle da doença. Infecção produz imunidade por toda vida

49 Patogênese – Mononucleose infecciosa Porta de entrada: orofaringe - saliva Infecção das células epiteliais da orofaringe e das glândulas salivares Disseminação para sistema linfático - cél. B Disseminação por viremia ou pelos linfócitos infectados - fígado e baço Produção de Ac IgM contra Ag do capsídeo viral (poucos meses) e AC IgC (toda a vida)

50 atípicos - células de Downey Linfócitos T atípicos - células de Downey Há em geral mais de 50% de linfócitos, entre os quais 10% ou + são descritos como "atípicos. Estas células correspondem a linfócitos T CD8+ supressores/citotóxicos ativados e surgem não só na mononucleose, como também em outras infecções virais (rubéola, caxumba, hepatite) e nas outras causas da síndrome adenomegálica, como toxoplasmose aguda, citomegalovirose, primo-infecção pelo HIV, doença de Chagas aguda, e alergia a fármacos. O que chama a atenção na mononucleose pelo VEB é o seu grande número.

51 Rash cutâneo e alterações hematológicas (infecção aguda) Faringite Fadiga Febre Edema linfonodos Mononucleose causa:

52 HHV-5 Citomegalovírus - CMV -

53 Vírus espécie-específico, homem, 1 único tipo antigênico Genoma 50% >> HSV, ECP característico: grandes células com inclusões citoplasmáticas e nucleares Inativação: calor (56° C, 30min), pH ácido, éter, luz UV, cong/descong Infecção por CMV (isolamento, detecção de presença) – COMUM!! Doença por CMV (evidência histológica, síndrome característica, exclusão de outras etiologias, presença da infecção por CMV) – MENOS FREQÜENTE!!! CMV causa: Infecção congênita e perinatal (IC menos comum, mas +++ grave que a IP) Infecção em adultos imunocompetentes Infecção em indivíduos imunodeprimidos Família Herpesviridae Subfamília: Betaherpesvirinae Gênero: Citomegalovirus

54 Infecção congênita (IC) Infecção na gravidez: principal causa de anormalidades congênitas em recém-nascidos IC: morte do embrião ou do feto, criança pode nascer com SCDCC (Síndrome Clássica da Doença Citomegálica Congênita = Doença de Inclusão Citomegálica Típica) SCDCC: bebê prematuro, icterícia, hepatoesplenomegalia, púrpura trombocitopênica, anemia hemolítica, pneumonite, lesão do SNC, retinite, atrofia ótica, microcefalia, retardo mental ou motor 2-4 anos : surdez, QI abaixo do normal, epilepsia e problemas comportamentais e motores Infecção perinatal (IP) Mulheres infectadas antes da gravidez – excretam CMV em secreções do colo uterino (último trimestre) – parto infectam bebês IP comum e freqüente// inaparente!

55 Infecção em adolescentes e adultos jovens imunocompetentes Infecção assintomática ou causa síndrome ~ mononucleose causada pelo VEB (febre, mal-estar generalizado, mialgia, adeno e esplenomegalia, erupções cutâneas) Contaminação: beijo, contato sexual e transfusão sangue Sintomas + brandos Infecção em indivíduos imunodeprimidos HIV+/AIDS, transplantados, bebês prematuros Maioria dos órgãos são afetados – DOENÇA GRAVE Manifestações: pneumonia, hepatite, retinite, artrite, miocardite, infecção GI, e doenças SNC (encefalite, Síndrome Guillain Barré) AIDS:Retinite por CMV

56 HHV-6: Herpes vírus humano – descoberta variantes – subgrupos A e B, 99% casos tipo B HHV-6 é ubiqüitário, IP antes de 2 anos – persistência viral – eliminação saliva Crianças: infecção primária assintomática ou pode causar o exantema súbito (roséola infantil, doença sexta): febre alta, 3 dias, queda abrupta, erupção cutânea macular, resolução espontânea em 2- 48h (otite, disfunções TG e TR, dores corporais) 1986 – descoberta variantes – subgrupos A e B, 99% casos tipo B HHV-6 é ubiqüitário, IP antes de 2 anos – persistência viral – eliminação saliva Crianças: infecção primária assintomática ou pode causar o exantema súbito (roséola infantil, doença sexta): febre alta, 3 dias, queda abrupta, erupção cutânea macular, resolução espontânea em 2- 48h (otite, disfunções TG e TR, dores corporais) Família Herpesviridae Subfamília: Betaherpesvirinae Gênero: Roseolovirus

57 HHV-6HHV-6 Adultos: infecção primária - síndrome mononucleose like, linfadenopatia persistente, hepatite fulminante, desordens auto-imunes, esclerose múltipla, síndrome da fadiga crônica, infecção generalizada Imunodeprimidos: ( 1) por HIV+/AIDS ou (2) por indução de fármacos imunossupressores : infecção ou reativação provocam manifestações severas, tais como: (1) aumento abrupto da carga viral HIV e HHV-6 nos linfonodos e sangue – infecção ativa SNC, pneumonia, retinite – mau prognóstico (2) pneumonia, encefalite, hepatite, febre e erupções pele, supressão da medula – rejeição total enxerto e morte.

58 HHV-6HHV-6 ESCLEROSE MULTIPLA E NEUROTROPISMO Período curto de recorrência e de remissão da doença, deterioração progressiva e crônica do cérebro – paralisia e morte Característica neuropatológica: perda de mielina e gliose na massa branca do cérebro Doença tipo auto-imune Estudos epidemiológicos: Fator desencadeante é um agente infeccioso! Vírus desmielinizantes: sarampo, HTLV-1, HIV-1 HHV-6 (mais provável)

59 HHV-6HHV-6 SÍNDROME DA FADIGA CRÔNICA (SFC) CDC: fadiga inexplicada, não ligada ao esforço contínuo, que não é aliviada pelo descanso, e resulta em redução significativa dos níveis de atividade física e mental Presença de replicação ativa do HHV-6 no SNC de pacientes com SFC – potencial agente causador !!

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61 HHV-7: Herpes vírus humano , causa infecção produtiva em células T CD4+ Não está ainda bem claro o envolvimento do HHV-7 em qualquer doença humana IP: exantema súbito (HHV-6 / HHV-7) Reativação: pitiríase rósea HHV-7+: crianças até 3 anos Crianças mais velhas: causa exantema súbito (HHV-6) EUA: adultos soropositividade 95% Família Herpesviridae Subfamília: Betaherpesvirinae Gênero: Roseolovirus

62 HHV-8 Herpes vírus humano 8 Família Herpesviridae Subfamília: Gamaherpesvirinae Gênero: Rhadinovirus

63 ASSOCIAÇÃO DO HHV-8 COM DISTÚRBIOS NEOPLÁSICOS - Oncovírus - Sarcoma Kaposi (SK): médico grego SK: homens homo-/bi HIV+ - SK africano: 10% tumores, agressivo após infecção HIV - SK clássico: pcts idosos oeste mediterrâneo, brando - SK pós-transplante: terapia imunossupressora Lesão: múltiplas manchas, nodulares ou planares, extremidades, mucosa e vísceras

64 EVIDENCIAS DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A INFECÇÃO POR HHV-8 E SARCOMA DE KAPOSI HHV-8 pode ser encontrado em todas as formas epidemiológicas do SK HHV-8 + : 50–60 % pacientes AIDS/SK Presença de Ac para HHV-8 em pacientes com SK em áreas endêmicas e não endêmicas

65 BIBLIOGRAFIA SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p. LUPI, O.; DA SILVA, A.G.; PEREIRA JR., A.C. (Org.) Herpes: clínica, diagnóstico e tratamento. Rio de Janeiro: MEDSI, p.

66 HSV-1 - REPLICAÇÃO FONTE: Fields Virology 4ª ed. (2001) FASE IMEDIATA 2-4h PÓS-INFECÇÃO ICP0 – ICP4 – ICP22 ICP27 – ICP47 FASE PRECOCE 5-7h PÓS-INFECÇÃO DNA POLIMERASE VIRAL REPLICAÇÃO DNA VIRAL FASE TARDIA PROTEÍNAS ESTRUTURAIS DO VÍRUS gD


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