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VÍRUS HERPÉTICOS MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica

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Apresentação em tema: "VÍRUS HERPÉTICOS MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica"— Transcrição da apresentação:

1 VÍRUS HERPÉTICOS MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica
Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões, CIF/CCS

2 Introdução Infecções virais Problema de saúde mundial
Morbidade e mortalidade Família Herpesviridae + de 100 tipos de vírus Caracterizados com base na estrutura do vírion Latim herpes, grego herpein = to creep ( = rastejar, réptil, se movimentar como as cobras, sorrateiramente)

3 Histórico 460/377 a.C. médico grego Hipócrates, herpes
484/425 a.C. historiador grego Heródoto, herpes febrilis 129/204 a.C. farmacêutico e médico grego Galeno, excretinas herpéticas 1919, Lowenstein – natureza infecciosa das lesões: humanos – coelhos 1968: Nahmias e Dowdle: 2 tipos de HSV

4 Vírus herpéticos humanos
NOME COMUM DESIGNAÇÃO SIGLA SUBFAMÍLIA Herpes Simplex Vírus tipo 1 Herpesvírus humano 1 HSV-1 α Herpes Simplex Vírus tipo 2 Herpesvírus humano 2 HSV-2 Vírus da Varicela-Zoster Herpesvírus humano 3 VZV Vírus Epstein-Barr Herpesvírus humano 4 EBV γ Citomegalovírus Herpesvírus humano 5 CMV β Vírus Herpes Humano tipo 6 Herpesvírus humano 6 HHV-6 Vírus Herpes Humano tipo 7 Herpesvírus humano 7 HHV-7 Vírus Herpes Humano tipo 8 Herpesvírus humano 8 HHV-8 Há oito tipos de herpesvírus capazes de infectarem humanos: vírus da herpes simples tipo 1 e 2, vírus da varicela-zoster, citomegalovírus, vírus Epstein-barr, vírus herpes humano tipo 6, 7 e 8 conforme descrito na tabela 1 (BARON et al., 1996). Todos os herpesvírus podem estabilizar infecção latente com tecidos específicos característicos de cada vírus como exemplo o vírus do herpes simples que reside nos neurônios sensoriais do gânglio trigêmio cujos axônios inervam os lábios (JANEWAY, 2001). Fonte: SANTOS; SILVA; PEREIRA JÚNIOR (2000)

5 Classificação citolítico (lise das células infectadas)
Alfa-herpesvírus crescimento lento infecções latentes em células neurais (nervos sensoriais) HSV-1, HSV-2 e VZV

6 Classificação citomegálicos (aumento das células infectadas)
Beta-herpesvírus crescimento lento infecções latentes nas glândulas secretórias e nos rins CMV, HHV-6 e HHV-7

7 Classificação infectam células linfóides Gama-herpesvírus
infecções latentes em células linfóides VEB e HHV-8

8 Estrutura 120 a 300 nm Genoma DNA de fita dupla
Capsídeo - simetria icosaédrica Tegumento com proteínas e enzimas virais Envelope lipoproteíco com espículas de glicoproteínas

9 Herpes viruses Nucleocapsid Envelope

10 GENOMA

11 PROTEÍNAS ESTRUTURAIS DO VÍRUS
HSV-1 - REPLICAÇÃO gD FASE IMEDIATA 2-4h PÓS-INFECÇÃO ICP0 – ICP4 – ICP22 ICP27 – ICP47 FASE PRECOCE 5-7h PÓS-INFECÇÃO DNA POLIMERASE VIRAL REPLICAÇÃO DNA VIRAL FASE TARDIA PROTEÍNAS ESTRUTURAIS DO VÍRUS FONTE: Fields Virology 4ª ed. (2001)

12 Mecanismo de Latência dos HSV- 1 e HSV-2
Após a infecção lítica nas células (mucosa ou epiderme – primoinfecção), os vírus penetram pelas terminações nervosas  axônio  gânglio sensorial HSV-1: latência nos gânglios do nervo trigêmio HSV-2: latência nos gânglios sacrais próximo a coluna

13 Mecanismo de Latência Unlike love, herpes is forever!!!!

14 HSV-1 e HSV-2: PATOGENIA E PATOLOGIAS
PORTA DE ENTRADA REPLICAÇÃO LOCAL Disseminação hematogênica ou neurogênica mucosas, órgãos genitais e escoriações da pele propagação INFECÇÃO PRIMÁRIA

15 IP pode tb. ser assintomática!
INFECÇÃO PRIMÁRIA IP pode tb. ser assintomática! Manifestações Clínicas (alguns exemplos) Gengivoestomatite herpética Ceratoconjutivite herpética Meningoencefalite herpética Herpes neonatal Recuperação da infecção primária O vírus entra em estado de latência, podendo ser reativado Infecção secundária

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17 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
1. Doença orofaríngea ou gengivoestomatite herpética A doença sintomática ocorre mais freqüentemente em crianças (1-5 anos) e afeta a mucosa bucal e gengival A doença clínica tem duração de 2-3 sem. - HSV-1 Sintomas: febre, faringite, lesões vesiculares e ulcerativas, edema, gengivoestomatite, linfadenopatia submandibular, anorexia, mal-estar, etc. A doença recorrente localiza-se na borda dos lábios, com dor no início e desaparece em ± 4-5 dias, com recidivas.

18 HERPES ORO-FARÍNGEO

19 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
2. Ceratoconjuntivite A infecção inicial por HSV-1 pode ocorrer nos olhos, produzindo ceratoconjuntivite grave. Lesões oculares recorrentes são comuns (ulcera de córnea e vesículas nas pálpebras) podem levar a cegueira

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21 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
3. Herpes Genital (HG) Habitualmente causada por HSV-2, mas também por HSV-1 Infecções genitais primárias podem ser graves e durar cerca de 3 semanas Lesões vesículo-ulcerativas do pênis ou colo uterino, vulva, vagina e períneo HG pode estar associado à febre, mal-estar, disúria e linfadenopatia inguinal

22 HERPES GENITAL

23 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
4. Infecções Cutâneas A pele intacta é resistente aos HSV Contaminação ocorre via escoriações São quase sempre graves e potencialmente fatais quando ocorrem em indivíduos com distúrbios cutâneos, como eczema ou queimaduras, que permitem a extensa replicação e disseminação do vírus.

24 HERPES CUTÂNEA

25 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
5. Encefalites Lesão do lobo temporal Presença de pleiocitose (sobretudo linfócitos) no líquido cefalorraquidiano Diagnóstico definitivo - isolamento do vírus por biópsia ou post-mortem Alta taxa de mortalidade ou deixa seqüelas neurológicas residuais

26 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
6. Herpes Neonatal A infecção por HSV pode ser adquirida in utero, durante o parto normal ou após o nascimento 1 em partos por ano Recém-nascidos: baixa imunidade doença grave Taxa de mortalidade da doença não tratada - 50% Lesões: olhos, pele e boca; encefalite; e doença disseminada em múltiplos órgãos. + comum (75%), opção pela cesariana

27 HERPES NEONATAL

28 Infecções em indivíduos imunocomprometidos
Alto risco de infecções graves Pacientes HIV+/AIDS Pacientes com alto grau de desnutrição Pacientes submetidos a tratamento antineoplásico Na maioria dos casos, a doença reflete a reativação de infecção latente por HSV.

29 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Manifestações clínicas do HSV-1 são muito características, tal como o herpes labial recorrente.

30 Usualmente, confirmação laboratorial
Manifestações clínicas do HSV-2 são muito características, tal como o herpes genital. Usualmente, confirmação laboratorial não é requerida!

31 Outras manifestações não tão claras necessitam de confirmação laboratorial!
Exs. lesões atípicas, vesículas não visíveis (encefalite herpética, keratoconjuntivite, herpes genital confinado ao cérvix, traqueobronquite, doença disseminada (HIV +), etc.)

32 Amostras clínicas: fluido vesical, fluido cerebroespinhal, esfregaços do trato genital, garganta, olhos, reto, pele/mucosas, lavados do trato respiratório, etc. Isolamento em cultura de células – gold standard - método de escolha se o material for coletado precocemente, colocado num meio adequado para transporte, mantido em gelo e transferido rapidamente para o laboratório

33 Fibroblastos humanos ou células VERO são permissivas à infecção pelo HSV
Efeito citopático aparece em 2 a 7 dias – característico em cachos de uva

34 Diagnóstico confirmatório em 24h por imunofluorescência
Diferenciação entre HSV-1 e HSV-2: não é relevante para o tratamento - somente em casos de estudos epidemiológicos Uso de anticorpos monoclonais específicos, disponíveis no mercado – distinção entre os dois tipos

35 Rapidez é crucial em situações onde o paciente necessita se beneficiar logo do tratamento
Por ex., teste de escolha para o diagnóstico da encefalite herpética – deve ser rápido, mas é difícil- uso do PCR para amplificar o DNA do HSV no fluido cerebroespinhal é conveniente por ser muito mais rápido e mais sensível do que o isolamento viral em cultura de células. A biópsia cerebral é muito invasiva e não é mais usada!

36 Diagnósticos mais rápidos: detecção dos antígenos de HSV em células de lesões – detecção por imnunofluorescência ou por detecção colorimétrica com imunoperoxidase Ensaios imunoenzimáticos ou radioimunoensaios também podem ser usados para detectar IgM anti-HSV em fluido cerebroespinhal Sorologia só é usada atualmente para estudos epidemiológicos - Kits específicos para diferenciar os 2 tipos

37 EPIDEMIOLOGIA Homem: único hospedeiro Distribuição mundial
Transmissão por contato com secreções infectadas 90% das primo infecções são inaparentes (assintomáticas) HSV-1 É provável que seja o vírus mais constantemente encontrado em humanos (>>>metade da população +) HSV-1: contato com saliva - primeiro contato de 6 meses a 3 anos Estabelece um estado de portador por toda a vida ! HSV-2 Contato sexual, mãe infectada passa para o feto pelo parto, transplacentária DST: novos casos por ano Abortos espontâneos em mães com 20 semanas de gestação

38 Vírus da Varicela-Zoster
HHV-3 Vírus da Varicela-Zoster (VZV)

39 Vírus da Varicela-Zoster
Família Herpesviridae Subfamília: Alphaherpesvirinae Gênero: Varicellovirus Latência - neurônios Causa: varicela ou catapora & herpes zoster ou cobreiro

40 Patogênese Porta de entrada: vias respiratórias, raramente - conjuntiva ou pele Multiplicação do vírus no local de contaminação Disseminação hematogênica e linfática - fígado e baço Viremia secundária (após dias) disseminando-se por todo o corpo e pele - exantema vesículo-pustular dérmico, febre e sintomas sistêmicos – Varicela (= CATAPORA)

41 Varicela ou catapora

42 Patogênese Após infecção primária - permanece latente
Pode haver reativação em adultos (traumas físicos ou psíquicos) ou em pacientes com imunidade comprometida O vírus migra das vias neurais para a pele - erupção vesicular - Herpes zoster (= cobreiro) Podem causar lesão nervosa, diminuição da visão, paralisia, e dor intensa.

43 Herpes zoster

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45 Epidemiologia e prevenção
A transmissão é por via respiratória ou pelo contato com vesículas cutâneas Os pacientes são contagiosos antes e durante os sintomas Lesões são fonte de vírus para indivíduos não imunizados Varicela - surtos epidêmicos - inverno e início primavera Varicela - gestante – feto (1 a 4 semanas antes nascimento) - catapora grave ou fatal

46 HHV-4 Vírus Epstein-Barr - VEB -

47 Vírus Epstein -Barr Família Herpesviridae
Subfamília: Gamaherpesvirinae Gênero: Lymphocriptovirus Latência - linfócitos B Vírus oncogênico Causa: Mononucleose infecciosa Neoplasia de origem linfóide: linfoma de Burkitt (carcinoma nasofaríngeo) Quadros cutâneos Pacientes HIV+ /AIDS - leucoplasia oral pilosa

48 Epidemiologia + de 90% dos indivíduos infectados - eliminam o vírus durante toda a vida Populações carentes: infância, transmissão: saliva sobre dedos ou fômites Populações economicamente diferenciadas: início da idade adulta, rota usual : beijo Ocorre no outono, inverno e primavera Não existe tratamento nem formas de controle da doença. Infecção produz imunidade por toda vida

49 Patogênese – Mononucleose infecciosa
Porta de entrada: orofaringe - saliva Infecção das células epiteliais da orofaringe e das glândulas salivares Disseminação para sistema linfático - cél. B Disseminação por viremia ou pelos linfócitos infectados - fígado e baço Produção de Ac IgM contra Ag do capsídeo viral (poucos meses) e AC IgC (toda a vida)

50 Linfócitos T atípicos - células de Downey
Há em geral mais de 50% de linfócitos, entre os quais 10% ou + são descritos como "atípicos”. Estas células correspondem a linfócitos T CD8+ supressores/citotóxicos ativados e surgem não só na mononucleose, como também em outras infecções virais (rubéola, caxumba, hepatite) e nas outras causas da síndrome adenomegálica, como toxoplasmose aguda, citomegalovirose, primo-infecção pelo HIV, doença de Chagas aguda, e alergia a fármacos. O que chama a atenção na mononucleose pelo VEB é o seu grande número.

51 Rash cutâneo e alterações hematológicas
Mononucleose causa: Febre Fadiga Faringite Edema linfonodos Rash cutâneo e alterações hematológicas (infecção aguda)

52 HHV-5 Citomegalovírus - CMV -

53 Família Herpesviridae Subfamília: Betaherpesvirinae
Gênero: Citomegalovirus Vírus espécie-específico, homem, 1 único tipo antigênico Genoma 50% >> HSV, ECP característico: grandes células com inclusões citoplasmáticas e nucleares Inativação: calor (56° C, 30min), pH ácido, éter, luz UV, cong/descong Infecção por CMV (isolamento, detecção de presença) – COMUM!! Doença por CMV (evidência histológica, síndrome característica, exclusão de outras etiologias, presença da infecção por CMV) – MENOS FREQÜENTE!!! CMV causa: Infecção congênita e perinatal (IC menos comum, mas +++ grave que a IP) Infecção em adultos imunocompetentes Infecção em indivíduos imunodeprimidos

54 Infecção congênita (IC)
Infecção na gravidez: principal causa de anormalidades congênitas em recém-nascidos IC: morte do embrião ou do feto, criança pode nascer com SCDCC (Síndrome Clássica da Doença Citomegálica Congênita = Doença de Inclusão Citomegálica Típica) SCDCC: bebê prematuro, icterícia, hepatoesplenomegalia, púrpura trombocitopênica, anemia hemolítica, pneumonite, lesão do SNC, retinite, atrofia ótica, microcefalia, retardo mental ou motor 2-4 anos : surdez, QI abaixo do normal, epilepsia e problemas comportamentais e motores Infecção perinatal (IP) Mulheres infectadas antes da gravidez – excretam CMV em secreções do colo uterino (último trimestre) – parto infectam bebês IP comum e freqüente// inaparente!

55 Infecção em adolescentes e adultos jovens imunocompetentes
Infecção assintomática ou causa síndrome ~ mononucleose causada pelo VEB (febre, mal-estar generalizado, mialgia, adeno e esplenomegalia, erupções cutâneas) Contaminação: beijo, contato sexual e transfusão sangue Sintomas + brandos Infecção em indivíduos imunodeprimidos HIV+/AIDS, transplantados, bebês prematuros Maioria dos órgãos são afetados – DOENÇA GRAVE Manifestações: pneumonia, hepatite, retinite, artrite, miocardite, infecção GI, e doenças SNC (encefalite, Síndrome Guillain Barré) AIDS:Retinite por CMV

56 HHV-6: Herpes vírus humano 6
1986 – descoberta variantes – subgrupos A e B, 99% casos tipo B HHV-6 é ubiqüitário, IP antes de 2 anos – persistência viral – eliminação saliva Crianças: infecção primária assintomática ou pode causar o exantema súbito (roséola infantil, doença sexta): febre alta, 3 dias, queda abrupta, erupção cutânea macular, resolução espontânea em 2- 48h (otite, disfunções TG e TR, dores corporais) Família Herpesviridae Subfamília: Betaherpesvirinae Gênero: Roseolovirus

57 HHV-6 Adultos: infecção primária - síndrome mononucleose like, linfadenopatia persistente, hepatite fulminante, desordens auto-imunes, esclerose múltipla, síndrome da fadiga crônica, infecção generalizada Imunodeprimidos: (1) por HIV+/AIDS ou (2) por indução de fármacos imunossupressores: infecção ou reativação provocam manifestações severas, tais como: (1) aumento abrupto da carga viral HIV e HHV-6 nos linfonodos e sangue – infecção ativa SNC, pneumonia, retinite – mau prognóstico (2) pneumonia, encefalite, hepatite, febre e erupções pele, supressão da medula – rejeição total enxerto e morte.

58 HHV-6 ESCLEROSE MULTIPLA E NEUROTROPISMO
Período curto de recorrência e de remissão da doença, deterioração progressiva e crônica do cérebro – paralisia e morte Característica neuropatológica: perda de mielina e gliose na massa branca do cérebro Doença tipo auto-imune Estudos epidemiológicos: Fator desencadeante é um agente infeccioso! Vírus desmielinizantes: sarampo, HTLV-1, HIV-1 HHV-6 (mais provável)

59 HHV-6 SÍNDROME DA FADIGA CRÔNICA (SFC)
CDC: fadiga inexplicada, não ligada ao esforço contínuo, que não é aliviada pelo descanso, e resulta em redução significativa dos níveis de atividade física e mental Presença de replicação ativa do HHV-6 no SNC de pacientes com SFC – potencial agente causador !!

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61 HHV-7: Herpes vírus humano 7
Família Herpesviridae Subfamília: Betaherpesvirinae Gênero: Roseolovirus 1990, causa infecção produtiva em células T CD4+ Não está ainda bem claro o envolvimento do HHV-7 em qualquer doença humana IP: exantema súbito (HHV-6 / HHV-7) Reativação: pitiríase rósea HHV-7+: crianças até 3 anos Crianças mais velhas: causa exantema súbito (HHV-6) EUA: adultos soropositividade 95%

62 HHV-8 Herpes vírus humano 8 Família Herpesviridae
Subfamília: Gamaherpesvirinae Gênero: Rhadinovirus

63 ASSOCIAÇÃO DO HHV-8 COM DISTÚRBIOS NEOPLÁSICOS - Oncovírus -
Sarcoma Kaposi (SK): médico grego 1871 - SK: homens homo-/bi HIV+ SK africano: 10% tumores , agressivo após infecção HIV SK clássico: pcts idosos oeste mediterrâneo, brando SK pós-transplante: terapia imunossupressora Lesão: múltiplas manchas, nodulares ou planares, extremidades, mucosa e vísceras

64 HHV-8 pode ser encontrado em todas as formas epidemiológicas do SK
EVIDENCIAS DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A INFECÇÃO POR HHV-8 E SARCOMA DE KAPOSI HHV-8 pode ser encontrado em todas as formas epidemiológicas do SK HHV-8 + : 50–60 % pacientes AIDS/SK Presença de Ac para HHV-8 em pacientes com SK em áreas endêmicas e não endêmicas

65 http://virus.stanford.edu/vweb.html BIBLIOGRAFIA
SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p. LUPI, O.; DA SILVA, A.G.; PEREIRA JR., A.C. (Org.) Herpes: clínica, diagnóstico e tratamento. Rio de Janeiro: MEDSI, p.

66 PROTEÍNAS ESTRUTURAIS DO VÍRUS
HSV-1 - REPLICAÇÃO gD FASE IMEDIATA 2-4h PÓS-INFECÇÃO ICP0 – ICP4 – ICP22 ICP27 – ICP47 FASE PRECOCE 5-7h PÓS-INFECÇÃO DNA POLIMERASE VIRAL REPLICAÇÃO DNA VIRAL FASE TARDIA PROTEÍNAS ESTRUTURAIS DO VÍRUS FONTE: Fields Virology 4ª ed. (2001)


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