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AUTOIMUNIDADE. Autoimunidade Definida como uma quebra dos mecanismos responsáveis pela tolerância imunológica. A auto-reatividade pode resultar em doenças.

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1 AUTOIMUNIDADE

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3 Autoimunidade Definida como uma quebra dos mecanismos responsáveis pela tolerância imunológica. A auto-reatividade pode resultar em doenças. A doença auto-imune é multifatorial: genética, ambiental, dieta, estresse e contacto com antígenos.

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8 Quebra da tolerância devido a fatores genéticos

9 Predisposição à autoimunidade: papel do MHC

10 Mecanismos efetores dos danos causados pela auto-imunidade Componentes da Imunidade Específica: Anticorpos LT Componentes da Imunidade Inata : Fagócitos (PMN e macrófages) NK e outras células Componentes da Imunidade Específica: Anticorpos LT Componentes da Imunidade Inata : Fagócitos (PMN e macrófages) NK e outras células

11 Quebra da tolerância devido a reatividade cruzada com antígenos Ex: Espondilite anquilosante: reação cruzada entre epítopos de HLA B-27 e da Klebsiella pneumonia Artrite reumatóide: Reação cruzada entre epítopos de HLA- DR4 e Proteus mirabilis Febre reumática: Reação cruzada entre epítopos de Proteína M de Esptreptococcus hemolítico e proteínas do sarcolema do miocárdio e miosina (cardite).

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14 Etiologia das doenças auto- imunes Antígeno sequestrado Escape de clones celulares auto-reativos Reatividade cruzada com antígenos Modificação de antígenos próprios Reatividade cruzada a antígenos exógenos Desregulação de citocinas e expressão inapropriada de MHC Função supressora sub-ótima Antígeno sequestrado Escape de clones celulares auto-reativos Reatividade cruzada com antígenos Modificação de antígenos próprios Reatividade cruzada a antígenos exógenos Desregulação de citocinas e expressão inapropriada de MHC Função supressora sub-ótima Etiologia exata não é conhecida

15 AUTO-IMUNIDADE E DIETA Sarampo e encefalite pós viral auto- imune: Pode estar correlacionada com deficiência de vitamina A na dieta que modula a produção de citocinas, atividade de complemento e citotoxicidade de macrófagos Lupus Eritematoso Sistêmico: Dieta rica em gorduras saturadas causa aumento na deposição de imune- complexos, nos títulos de anticorpos anti-DNA e diminui a capacidade proliferativa de LT. Esclerose Múltipla: Ingestão aumentada de ômega 3 e baixos índices de gorduras saturadas diminuem as crises da doença.

16 AUTO-IMUNIDADE E ESTRESSE Estresse: Aumenta o neuropeptídeo CRF(fator de liberação de corticotrofina) no hipotálamo. Isto aumenta a produção de glicocorticóides pela adrenal. Glicocorticóides tem efeitos supressores na resposta imune e tem conseqüências metabólicas. Artrite Reumatóide: Os níveis de CRF estão aumentados nas articulações e isto leva a inibição de Th1. Lupus Eritematoso Sistêmico: Os níveis aumentados de CRF levam a aumento de prolactina que acentua os sintomas.

17 Tecidos e órgãos envolvidos Doenças órgão-específicas O dano está confinado ao órgão contra o qual a resposta imune é montada. Doenças não específicas a órgãos Resposta imune contra antígenos que não estão especificamente associados a um órgão. Doenças órgão-específicas O dano está confinado ao órgão contra o qual a resposta imune é montada. Doenças não específicas a órgãos Resposta imune contra antígenos que não estão especificamente associados a um órgão.

18 Tecidos e órgãos envolvidos

19 Predisposição à autoimunidade: múltiplo envolvimento de antígenos

20 Predisposição à autoimunidade: Associação familial

21 Doença Teste diagnóstico Órgão Anticorpo contra Tireóide Tireoidite de Hashimoto IFA, RIA, ELISA Doença de Graves Tireóide Bioensaio em linhagens celulares Anemia perniciosa Ligação de Vitam. B12 ao IF Estômago eritrócitos Tireoglobulina, Peroxidase da tireóide Receptor de TSH Exemplos de doenças auto- imunes Fator intrínseco (IF)

22 Doença Teste diagnóstico Órgã o Anticorpo contra Doença de Addison Adrenal IFA Diabetes Insulina-dep. PâncreasIFA Goodpasture Rins, pulmãoIFA Exemplos de doenças auto- imunes Adrenal Células β das ilhotas pancreáticas Membranas basais Renais & pulmonares

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24 Doença de Graves Hipertireoidismo, oftalmopatia e dermopatia inflitrativa. Os pacientes apresentam Acs que reconhecem o hormônio estimulador da tireóide (TSH) mimetizando-o, o que leva à ativação contínua da tireóide, aumento de T3, T4 e redução do TSH

25 Doença de Graves

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27 O mecanismo da anemia perniciosa A absorção da vitamina B12 requer o fator intrínseco (IF) produzido no estômago. Em 90% dos pacientes a deficiência da absorção ocorre por Acs anti-IF.

28 Miastenia gravis

29 Músculos mais susceptíveis: nervos cranianos e em 50% dos casos músculos oculares. Pode surgir após evento estressante, como infecção e anestesia. Os indivíduos afetados podem apresentar timoma (tumor do timo).

30 Artrite reumatóide n Inflamação crônica das articulações sinoviais com destruição progressiva de estruturas cartilaginosas e ósseas. Podem ocorrer vasculite e nódulos subcutâneos em 25% dos casos. n Linfócitos B das membranas sinoviais produzem Acs (IgM) contra a porção Fc da IgG produzidas contra infecções ou respostas inflamatórias.

31 Artrite reumatóide Possíveis causas Artrite reumatóide Possíveis causas Fatores hormonais (3:1 em mulheres entre 35 a 50 anos). Agentes infecciosos como Mycoplasma, Vírus da Rubéola, CMV, Herpes, Parvovírus B19, EBV e Mycobacterium tuberculosis. Presença de MHC-II: HLA-DR4 e HLA DR 1.

32 Artrite reumatóide Mecanismo imunológico Artrite reumatóide Mecanismo imunológico Líquido sinovial fica cheio de neutrófilos, macrófagos, LTh-1 e células dendríticas. Produção de metaloproteínases pelos macrófagos ativados por IL-1 e TNF-, clivando colágeno e proteoglicanos.

33 ESPONDILITE ANQUILOSANTE Infiltrado inflamatório nas articulações sacro-ilíacas na coluna e vértebras. 90% dos pacientes apresentam HLA- B27 do MHC-I associado a apresentação de peptídeos de Chlamidia, Yersinia e Salmonella (reação cruzada contra peptídeos presentes nas articulações).

34 Lupus Eritematoso Sistêmico Doença crônica e multisistêmica Desenvolve-se na dependência de: Fatores genéticos (HLA DR3, deficiência de C2 e C4) Fatores hormonais (razão mulher/homem =10:1 entre 20 e 60 anos) Fatores ambientais (exposição a Uv-B e medicamentos como procainamida, hidralazina, clorpromazina, isoniazinas, practolol e metildopa).

35 Anticorpos auto-reativos contra constituintes nucleares: DNA, ribonucleoproteínas, histonas e antígenos de nucléolos Imune-complexos se depositam nos glomérulos renais, articulações, pele e vasos sangüíneos

36 Tratamento das doenças auto-imunes Correção sintomática das conseqüências metabólicas Agentes imunosupressores convencionais Tratamentos experimentais: Indução da tolerância por administração oral do antígeno Imunização com o receptor específico do antígeno (imunização antiidiotípica) Correção sintomática das conseqüências metabólicas Agentes imunosupressores convencionais Tratamentos experimentais: Indução da tolerância por administração oral do antígeno Imunização com o receptor específico do antígeno (imunização antiidiotípica)

37 Falhas no tratamento das doenças auto-imunes


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