X CNAP - 2009 - SBPT EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS: HÁ EVIDÊNCIAS FORTES? Luiz F. F. Pereira H. Clínicas/UFMG, H. Lifecenter,

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1 X CNAP SBPT EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS: HÁ EVIDÊNCIAS FORTES? Luiz F. F. Pereira H. Clínicas/UFMG, H. Lifecenter, H. Biocor

2 Qual o fator mais importante para eficácia de um corticosteróide inalatório? A) potência tópica B) afinidade pelo receptor C) deposição pulmonar D) conjugação lipídica

3 Assinale a correta em relação aos corticosteróides inalatórios
Assinale a correta em relação aos corticosteróides inalatórios? A) Budesonida e beclometasona com propelente HFA têm maior deposição pulmonar do que propelente CFC B) Budesonida via turbuhaler é mais eficaz do que via aerossol dosimetrado HFA C) A potência tópica da fluticasona é o dobro da beclometasona e budesonida D) Apenas a ciclesonida e a beclometasona são pró-drogas que serão ativadas após inalação

4 O objetivo do asmático é melhorar seus sintomas e qualidade de vida.
Não é saber se a espirometria e o óxido nítrico normalizaram ou se houve recuperação do epitélio após o uso do ct inalatório!

5 TERAPIA INALATÓRIA ASMA
Medicamentos e dispositivos disponíveis no Brasil Década BDS DISPOSITIVOS CTS 60 Isoproterenol A. dosimetrado CFC - 70 2 curta ação Turbuhaler Beclometasona75 80 Ipratrópio Diskus, espaçador Budesonida85 90 2 longa ação Aerolizer, pulvinal Fluticasona95 00 Tiotrópio03 Handihaler, AD HFA, AD marcador dose08 Ciclesonida05 Triancinolona, flunisolida Mometasona

6 CTS INALATÓRIOS SÃO TODOS IGUAIS? Efeitos indesejáveis
Locais Disfonia, candidíase, faringite, broncoespasmo, pigarro, tosse. Sistêmicos Eixo adrenal, catarata, glaucoma, crescimento, osteoporose, pele, ganho de peso. Redução da inflamação, hrb, sintomas, crises e internações. Melhora a função pulmonar. Redução remodelamento? Efeitos desejáveis Efeitos indesejáveis SÃO TODOS IGUAIS?

7 CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS
BEC BUD FLU CIC MOM Barnes NC. Primary Care Respir J 2007 Atuam no mesmo receptor Em doses equipotentes - mesmo efeito clínico Diferem muito mais nos seus efeitos adversos

8 MECANISMO DE AÇÃO DOS CTS INALATÓRIOS
Barnes PJ. AJRCCM 1998 EurRespir J 2006 Efeitos genômicos Efeitos não genômicos

9 CTS

10 Volume de distribuição Ligação proteínas
FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA Base da comparação da equivalência de doses dos corticosteróides inalatórios Afinidade Potência receptor Ativação (pró-droga) Biodisponibilidade Depuração Volume de distribuição Ligação proteínas Afinidade e conjugação com lípides Meia-vida Tempo de permanência no pulmão Deposição pulmonar Baptist AP. J Clin Pharm Ther Hubner. Immunol Allergy Clin N Am Derendorf H. Eur Respir J 2006.

11 POTÊNCIA TÓPICA BECLOMETASONA 600 BUDESONIDA 980 FLUTICASONA 1200
Teste de vasoconstricção da pele (MacKenzie, dexametosona = 1) correlação com efeito clínico é incerta EPR III, NHLBI 2007 BECLOMETASONA 600 BUDESONIDA 980 FLUTICASONA 1200

12 AFINIDADE DE LIGAÇÃO COM RECEPTOR
Único parâmetro farmacodinâmico que varia entre os CTS Maior afinidade = aumento efeitos desejáveis e indesejáveis Baptist AP. J Clin Pharm Ther Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendrof H. Eur Respir J 2006. Afinidade relativa receptor dexametasona referência =100 Ciclesonida/Dip. beclometasona 12/53 BUDESONIDA 953 Des-CLICLESONIDA 1200 Mono-BECLOMETASONA 1345 FLUTICASONA 1800 MOMETASONA 2200

13 ATIVAÇÃO DA PRÓ-DROGA Dipropionato de beclometasona Ciclesonida
95% transformada em monopropionato Ciclesonida 100% transformada em des-ciclesonida Grande redução dos efeitos adversos locais Potencial para redução de efeitos sistêmicos Maioria transformada em droga ativa no pulmão Winkler J. Proc Am Thorac Soc Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.

14 LIGAÇÃO PROTÉICA Somente o CT livre é farmacologicamente ativo
maior ligação protéica menor efeito adverso Baptist AP. J Clin Pharm Ther Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006. Ligação proteíca BECLOMETASONA 87% BUDESONIDA 88% FLUTICASONA 90% MOMETASONA 98% CICLESONIDA 99%

15 BIODISPONIBILIDADE BDP ORAL 26% 11% < 1%
Proporção atinge sítio ação (pulmonar) ou sangue (sistêmico) Sistêmica = soma absorção oral e pulmonar Fatores que influenciam tamanho da partícula e suas propriedades físico-químicas formulação (suspensão ou solução) e dispositivo ORAL = ef. adversos. PULMONAR = ef. benéficos e adversos Winkler J. Proc Am Thorac Soc Derendorf H. Eur Respir J 2006. BDP ORAL BECLOMETASONA MONOPROPIONATO 26% BUDESONIDA 11% FLUTICASONA/CICLESONIDA/MOMETASONA 1a passagem hepática < 1%

16 AFINIDADE E CONJUGAÇÃO LIPÍDICA
MAIS LIPOFÍLICO Maior facilidade atravessar membrana fosfolipídica Correlação com maior volume distribuição:  e. adv. Correlação com maior tempo nos pulmões:  ação FLU > MOM > desc-CIC > BUD Derendorf H. Eur Respir J Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. CONJUGAÇÃO LIPÍDICA Esterificação reversível com ácidos gordurosos Não são ativos e não são absorvidos para circulação Conjugação apenas com ciclesonida e budesonida Liberação lenta das células alvo (reservatório) Derendorf H. Eur Respir J Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004.

17 VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
Distribuição da droga pelo corpo Mais lipofílica ou maior ligação tecidos - maior VD Maior VD = maior meia vida, mas menor % droga livre Hubner. Immunol Allergy Clin N Am Derendorf H. Eur Respir J 2006. litros BUDESONIDA 183 FLUTICASONA 318 MOMETASONA 322 Mono-BECLOMETASONA 424 Des-CICLESONIDA 1190

18 DEPURAÇÃO Depuração mais rápida menos efeitos adversos l/h
Derendorf H. Eur Respir J Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004 < 90 l/min = exclusivamente hepática l/h Des-CICLESONIDA 228 Mono-BECLOMETASONA 120 BUDESONIDA 84 FLUTICASONA 69 MOMETASONA 54

19 MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO
Mais difícil de interpretar Longa em baixa concentração maior segurança do que curta em alta concentração Pouco valor - reflete apenas a relação da depuração sistêmica com o v. de distribuição Derendorf H. Eur Respir J Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. h Mono-BECLOMETASONA 2,7 BUDESONIDA 2,8 Des-CICLESONIDA 4,3 MOMETASONA 4,5 FLUTICASONA 14,4

20 DISPOSTIVO INALATÓRIO Fator fundamental - equivalência doses CTS

21 CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS fatores que interferem na deposição-eficácia do dispositivo e na avaliação do seu desempenho diâmetro do aerossol % partículas respiráveis - 1 a 5 micra % partículas extra-finas – 1 a 3 micra grau de obstrução das vias aéreas formulação – solução ou suspensão técnica de uso avaliação: clínica, funcional, deposição ... 21

22 Como avaliar a eficácia dos dispositivos?
DEPOSIÇÃO AEROSSOL MARCADO impactadores gástrica x pulmonar central x periférica maior deposição não significa maior efeito FARMACOCINÉTICO carvão ativado biodisponibilidade sistêmica x pulmonar CLÍNICO-FUNCIONAL sintomas, q. de vida, redução crises função pulmonar curva de dose resposta Pereira LFF. julho pneumoatual.com.br 22

23 Aspectos fundamentais na avaliação clínico-funcional do conjunto CT-dispositivo
dose dos corticosteróides Curva dose-resposta achatada Quadruplicar dose – pequeno aumento efeito clínico técnica uso adequada, c. eletrostática espaçadores amostra/delineamento N adequado – reduzir erro tipo II Homogênea - mesmo grau de obstrução Randomizado, duplo-cego, placebo, cruzado Avaliação: FP, QV, biomarcadores, adrenal Duração adequada magnitude do efeito estatístico x valor clínico 23

24 Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos
Rau J. Respir Care 2005 Beclo HFA Beclo CFC Solução Aerossol extra-fino BEC E CIC Pulmão 51% Pulmão 4%

25 Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos
Rau J. Respir Care 2005 AD AD + ESPAÇADOR

26 Espaçadores - disparar um jato de cada vez é melhor do que vários jatos simultâneos
Barry PW. Eur Respir J 1994

27 Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos
Rau J. Respir Care 2005 tradicional novo BEC HFA Respimat Spiros

28 DEPOSIÇÃO PULMONAR – Inaladores de pó
Turbuhaler Aerolizer Diskus Resistência alta baixa Deposição 15- 35% % 10- 18% Kohler D. Respir Med 2004

29 TURBUHALER Aerossol gerado de acordo com o padrão de respiração.
Everard M. Respir Med 1997

30 Gravidade da obstrução interfere na eficiência do dispositivo!
Dewar MH. Respir Med 1999 N = 110, Dpoc/asma. Vef1 0,7 (0,2) L Pacientes muito graves conseguem usar TURBUHALER mas não geram fluxo > 60 l/min necessário para deposição em dobro

31 Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidence-Based Guidelines. American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Myrna B. Dolovich et al..CHEST 2005 2100 publicações de 1972 a 2001 394 estudos randomizados-controlados 254 tabulados 131 preenchiam critérios 59 avaliados condições de uso em laboratório dispositivos diferentes ou curva dose resposta condições de uso real Com técnica de uso adequada não há diferenças importantes entre os dispositivos inalatórios Não foram incluídos novos IPÓ e AD-HFA

32 Adesão aos CTS inalatórios é baixa!
Dispositivo ideal segundo os pacientes N = 169 Fácil de usar na crise 83% Fácil saber N doses restantes 62% Fácil de usar 61% Fácil de aprender a usar 60% Higiênico 58% Confortável na boca 53% Fácil de transportar 40% Certeza que dose foi inalada 38% Gosto agradável 35% Recarregável 34% Pequeno tamanho 20% Serra-Batlles. J Aerossol Med 2002

33 Tipos de estudos usados na comparação dos CTS inalatórios
comparação de dose-resposta muito difícil – poucos estudos comparação de doses mínimas comparação de metade da dose estabelece a dose adequada e compara metade dose várias doses x dose única dose iguais não serve para estabelecer potência comparação de metade ou dobro da dose (1:2 ou 1:0,5) Pedersen S. Allergy 1997 33

34 Dose efetiva mínima de CTS em asma moderada Agertoft L, Pedersen S
Dose efetiva mínima de CTS em asma moderada Agertoft L, Pedersen S. JACI 1997; 99: Crianças controladas com BUD nebuhaler 400 ou 800 g. DC: BUD turbo x FLU disk. Reduzir dose cada 2 a 5 sem até piora Budesonida N = 107 Fluticasona N = 109 Sintomas, Vef1, uso bd, cortisol urina, etc

35 EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTS Cochrane Database Syst Rev
Lasserson TJ. CD005309, 2006. E8, N1260, qualidade razoável Eq. dose FLU 1:1 BEC HFA extra-fino Não exclui possível diferença devido: duração < 12 s, N e grande IC

36 EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTS Cochrane Database Syst Rev
Adams N. CD002310, 2007. 71 estudos, N = 14602, qualidade razoável Eq. dose FLU 1:2 BUD OU BEC FLU com mais faringite Dados limitados para comparação do eixo-adrenal

37 EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTS Cochrane Database Syst Rev
Manning P. CD007031, 2008. 12 estudos, N = 7243, qualidade razoável CIC na mesma dose é equivalente aos outros CTS Na metade da dose os resultados mais inconsistentes Evidência fraca - poucos e pequenos estudos CIC menos candidíase oral

38 EQUIVALÊNCIA DE DOSES PARA EFEITOS SISTÊMICOS
Atenção! delineamento – prospectivo, R, DC N adequado duração do estudo parâmetros usados na avaliação fatores de confusão ct oral, tabagismo, at.física, menopausa, gravidade doença adesão, genética, comorbidades, nutrição, hormônios ... adesão e duração de uso dos cts inalatórios comparação de dose entre os corticosteróides valor clínico das diferenças

39 Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios
Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: N  8 a. Vef1 79  7 % Estudo DC, dose-resposta, 6 semanas 1 e 2a semana placebo 3a a 6a semanas dobrava a dose cti cada semana CT administrado das 5 às 10 hs e das 21 às 23 hs Dose emitida - DE Fração partícula fina (< 4,7 m) – FPF Dose de partícula fina (DPF) = DE x FPF

40 Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios
Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165:

41 Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios
Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: Área sob a curva - melhor modelo de estudo Dose cumulativa 1x, 2x, 4x, 8 x Ideal: randomizado e com washout (de quanto?) Supressão eixo 10, 20, 30, 40 e 50% Alça dose-resposta não foi possível para todos cti. Cortisol plasmático cada 2 hs acurado (como cada 1 h) Cortisol urina 12 ou 24 hs – CV elevado

42 Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios
Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165:

43 Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios
Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: O estudo representa a primeira etapa de avaliação da eficácia dos costicosteróides inalatórios baseado nos efeitos equisistêmicos (supressão eixo) e não na dose arbitrária em microgramas. Precisa ser confirmado em estendido para outros cts e dispositivos. Dose suprime eixo 10% ( 20 e 30%) IC elevado etiquetada Beclomestasona espaçador (548 µg) 1 Fluticasona diskhaler 0,81 Budesonida turbuhaler 0,48 Fluticasona espaçador (111 µg) 0,20

44 Crescimento Comparação de doses dos CTS inalatórios
Benedicts FM. Arch Ped Adol FLU400 > BEC ,9 cm Ferguson AC.J Pediatr 1999 BUD800 < FLU ,2mm Allen D. JACI 2003 – Knemometry, 5 estudos

45 Osteoporose Comparação dos CTS inalatórios
Tattersfild AE. Thorax 2001; 56: 272 N 239 2a DOs: BUD400/BEC500/Controle +0,1%/-0,4/+0,4% NS,relação dose Medici TC Thorax 2002; 55: 375 N 69 1 a FLU400 e 750, BEC800 e 1500 pQTC- sem aumento perda óssea , 69% menopausa Wang WQ. JACI 1998; 101: 445 N 38 18m BEC E BUD > 1,5 mg redução DOs s/não tomou cálcio/etidronato

46 EQUIVALÊNCIA DE DOSES CTS QUANTO AOS EFEITOS SISTÊMICOS
Raros com dose de cts baixa a média Mais frequentes c/dose alta: FLU 750 ou BEC/BUD 1500 Eq. dose FLU 1: 2 BEC ou BUD EIXO ADRENAL(27 e), PELE (2 e), OSSOS (10 e) e CRESCIMENTO (12 e) Qualidade não bem definida, ver resultados com precaução Lipworth BJ. Arch Intern Med Revisão sistematizada.

47 Avaliable from http://www.nhlbi.nih.gov
20. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; 1997. Avaliable from

48 EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES NHLBI – EPR III – 2007
BAIXA MODERADA ALTA Beclometasona HFA 80 a 240 > 240 a 480 > 480 Budesonida IPO 180 a 600 > 600 a 1200 > 1200 Fluticasona HFA 88 a 264 > 264 a 440 > 440 Fluticasona IPO 100 a 300 > 300 a 500 > 500 Mometasona IPO 200 400 > 400 ADO dose liberada Algumas diferem do EPR II Cita mais de 20 estudos: Eq. dose BEC HFA 1:2 BEC CFC MOM IPO 1:2 BUD IPO FLU 1:2 BUD

49 EQUIVALÊNCIA DE DOSE DOS CORTICOSTERÓIDES GINA 2008
BAIXA MODERADA ALTA Beclometasona 200 a 500 > 500 a 1000 > 1000 a 2000 Budesonida 200 a 400 > 400 a 800 > 800 a 1600 Fluticasona 100 a 250 > 250 a 500 Ciclesonida 80 a 160 > 160 a 320 > 320 a 1280 Mometasona > 800 a 1200 Cts inalados diferem em potência e biodisponibilidade Têm curva de dose-resposta achatada Poucos estudos confirmam a relevância clínica das diferenças Doses máximas são arbitrárias – mas têm mais ef. adversos Revisar cuidadosamente a equivalência de dose CFC x HFA Julgamento clínico (vários parâmetros) - mais importante!

50 EQUIVALÊNCIA CORTICOSTERÓIDES - BTS 2008
Em geral - delineamento dos estudos não é bom Estudo em sadios não podem ser extrapolados para asmáticos Estudos abertos não devem ser descartados Somente estudos com mais de uma dose de pelo menos um dos cts devem ser considerados BECLOMETASONA - HFA (qvar) 1:2 CFC A FLUTICASONA - HFA 1:1 CFC BUDESONIDA 1:1 BECLOMETASONA BUDESONIDA TURBUHALER - mais efetiva? FLUTICASONA 1:2 BECLOMETASONA - CICLESONIDA - menos efeitos adversos MOMETASONA 1:2 BUDESONIDA/BECLOMETASONA

51 BEC HFA extra-fino 1: 2 BEC CFC FLU 1: 2 (BUD 1:1 BEC)
X CNAP SBPT EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS: HÁ EVIDÊNCIAS FORTES? SIM! para algumas comparações. BEC HFA extra-fino 1: 2 BEC CFC FLU 1: 2 (BUD 1:1 BEC) Grande dificuldade - comparar dispositivos diferentes FALTAM ESTUDOS DE BOA QUALIDADE: R, DC, várias doses CT, N e duração adequadas Amostra homogênea Eficiência e uso correto dos dispositivos Comparação de resultados – vários parâmetros Avaliação do valor clínico Luiz F. F. Pereira.