Climatério perimenopausa período fértil período senil

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1 Climatério perimenopausa período fértil período senil
pré-menopausa pós-menopausa menopausa

2 Menopausa Características Clinicas: • ausência de menstruação
Características Biológicas: • deficiência de estrógenos e progesterona Menopausa • 48 anos (45-55 anos)

3 Eixo Hipotálamo - Hipofisário - Ovariano
GNRH FSH LH FSH LH Estrógenos Progesterona

4 Degeneração do corpo lúteo
O Ciclo Menstrual Ciclo ovulatório Folículo Primário Folículo maduro Ovulação Corpo lúteo Degeneração do corpo lúteo Hormônios sexuais Menstruação Fase proliferativa Fase secretora Ciclo endometrial

5 Níveis de Estrógenos Primeira ovulação Menarca Menopausa Níveis de
Características Sexuais Secundárias Distúrbios Genitourinários Nasc Anos (Lievertz 1987)

6 Folículos Ovarianos 700.000 400.000 Nascimento 12 Puberdade 50
Nascimento 12 Puberdade 50 Menopausa

7 Níveis de FSH Estrógenos Total FSH
Anos Pré-menopausa Menopausa Pós-menopausa

8 Mudanças nos Níveis de Hormônios Sexuais
Menopausa Pré Pós Estrógeno Progesterona 2 1 3 4 Idade 1 Sintomas Vasomotores 2 Sintomas Vasomotores 3 Dispareunia 4 Osteoporose Atrofia Urogenital Doença Cardiovascular Distúrbios menstruais Problemas Psicológicos

9 Níveis de Estradiol Pré-menopausa: Fase Folicular: 50-100 pg/ml
Pico: pg/ml Fase Lútea: pg/ml Pós-menopausa: 30 pg/ml

10 Produção Estrogênica Androstenediona Estrona Estradiol
(A) Aromatase (E1) (E2) Estriol (E3)

11 Sintomas da Menopausa Curto Prazo: Medio Prazo: Longo Prazo:
Sintomas Clássicos Sintomas locais Consequências Sangramentos irregulares Distúrbios Vasomotores Irritabilidade Cefaléia Fadiga Depressão Redução da Libído Atrofia Vaginal Dispareunia Infecções urinárias Incontinência urinária Osteosporose Doenças cardiovasculares

12 Índice Menopausal de Kupperman
Sintomas Fator Total 1. Fogachos 2. Parestesia 3. Insônia 4. Nervosismo 5. Melancolia 6. Vertigem 7. Cansaço (fadiga) 8. Artralgia e mialgia 9. Dor de Cabeça 10. Palpitação 11. Formigamento 4 2 1 12 4 2 1 3 Índice Menopausa (máximo) Nenhum=0 Leve=1 Moderado= Severo=3

13 Sangramentos Irregulares
Redução folícular número / resposta Ausência de ovulação Ausência de corpo lúteo Redução do estrogênio Redução da progesterona Falta de estimulação endometrial Falta de transformação endometrial Sangramento irregular

14 Sintomas Vasomotores Palpitações Fogachos Suores Noturnos

15 Sintomas Psicosociais
Redução da energia Dificuldade de concentração Irritabilidade Cansaço Nervosismo Alteração do humor Depressão Introversão Ansiedade Dor de Cabeça Insônia Redução da Libído

16 Distúrbios Urogenitais
Deficiência do estrogênio Distúrbios urogenitais Problema Atrofia vaginal Suscetibilidade a infecção atrofia genitourinária Sintomas Vaginites Recorrentes I.T.U. Recorrentes Vaginites Recorrentes I.T.U. Recorrentes Vaginites Recorrentes I.T.U. Recorrentes

17 Predominância dos Distúrbios Urogenitais
Incidência de sintomas em 902 mulheres com 61 anos de idade % de Sintomas 1 - Secura vaginal e Dispareunia 2 - Perda do interesse sexual 3 - Prurido, dor e ardência 4 - Incontinência urinária 5 - Infeção urinária de repetição 38.0% 32.7% 15.0% 29.2% 13.0% Distúrbios urogenitais afetam cerca de 50% das mulheres na pós-menopausa

18 Atrofia Vaginal Dispareunia Secura Vaginal Irritação e prurido vaginal
Maior freqüência de infecções vaginais Ardência vaginal Sensibilidade vaginal aumentada

19 Osteoporose

20 O Enfraquecimento Silencioso
15% de todas as mulheres estão propensas a desenvolverem osteorporose 30% de todas as mulheres com mais de 65 anos sofrem uma fratura Consequência da osteoporose: custo anual mundial maior que US$ 10 bilhões

21 Menopausa e Perda de Massa Óssea
Formação óssea Pico de massa óssea Perda de massa óssea Massa Óssea Masculino Feminino Menopausa Idade Compson, JE, Osteoporosis. Clinical Endocrinology (1990); 33:

22 Osso Normal Osteoporose

23 Diferenças entre Osso Trabecular e Osso Cortical
Trabecular Cortical % total no esqueleto 20% 80% % mudança no esqueleto 50% 50% Localização Vértebras e ossos Ossos longos predominante planos Mecanismo irreversível Adelgaçamento Adelgaçamento de perda da Massa trabecular e cortical Óssea perfuração

24 Equilíbrio entre Formação e Reabsorção Óssea
Formação do osso Reabsorção do osso Equilíbrio Osteoblastos Osteoclastos

25 Metabolismo Ósseo Osteoblastos Osteoclastos Remodelação óssea

26 Perda Óssea O Curso da Osteoporose Estágio Começo
Estágio 1 Idade Antes que a Osteosporose seja detectada Estágio 2 Idade Osteosporose torna-se detectável Estágio 3 Idade 45 e Osteosporese resultando fratura óssea Estágio 4 Idade 55 e Osteosporose causando dor crônica e deformidade

27 Fraturas por Osteoporose
Vista anterior Vista lateral Fratura de vértebras (Fratura por esmagamento) Fratura de vértebras (Fratura em forma de cunha) Fratura de quadril Fraturas de antebraço

28 Fatores de Risco para Osteoporose
Grupo de risco Caucasiano ou asiático Menopausa precoce Mulheres magras Histórico familiar positivo Deficiência de cálcio Fumantes Imobilidade extrema Uso de corticoesteróides Uso excessivo de álcool

29 A. Foto absormetria simples
Densitometria Óssea A. Foto absormetria simples B. Foto absormetria dupla Sensor Sensor Sensor Sensor Sensor

30 Marcadores Bioquímicos
Fosfatase alcalina no soro Cálcio Urinário de jejum Osteocalcina no soro (PBGP) Hidroxiprolina Urinária de jejum

31 Prevenção / Tratamento da Osteoporose
1) O estrogênio é a droga preferida para prevenir a perda óssea em mulheres na pós-menopausa ou em mulheres com função ovariana prejudicada 2) O estrogênio, inibe a reabsorção óssea, reduzindo a perda óssea em todos os locais do esqueleto 3) Os efeitos do estrogênio pesistem por um longo período desde que o tratamento seja continuado.

32 Osteoporose Mulheres Homens Fraturas em % Fraturas em %
15 12 9 6 3 15 12 9 6 3 pulso bacia fêmur Fraturas em % Fraturas em % 40% de todas as mulheres acima de 60 anos sofreram uma fratura 1/5 das mulheres com uma fratura de bacia morrem nos três primeiros meses 1/5 das mulheres com fratura de bacia nunca mais voltam a andar

33 Doenças Cardiovasculares

34 Mortalidade por DCV 500 Mortalidade (em 1000) 400 300 200 100
Mortalidade (em 1000) Câncer Ovário e Trompa Câncer Mama Doenças Cardiovasculares Mortalidade Materna Câncer Cervical Outros Câncer Uterino

35 Incidência de DCV Mortalidade (em 1000) Mulheres Homens 100 90 80 70
60 50 40 30 20 10 Mortalidade (em 1000) Mulheres Homens 45-54 55-64 65-74 75-84 85-94 Idade (anos) Fonte: Kannel et al 1998

36 Fatores de Risco para DCV
Fatores de risco (biológicos): • Perfil lipídico • Pressão sanguínea • Fluxo sanguíneo • Fatores de Coagulação • Resistência à Insulina Fatores de Risco (estilo de vida): • Dieta/Peso • Fumante • Stress

37 Desenvolvimento da DCV
Efeitos Agudos Distúrbio de coagulação Doença Tromboembólica Efeitos a Longo Prazo Metabolismo lipídico Pressão sanguínea Metabolismo dos carbohidratatos Aterosclerose

38 Aterosclerose Mudanças no metabolismo lipídico
Depósito de lipídeos nas paredes dos vasos Formação de placas Obstrução da corrente sanguinea Tecido isquêmico Infarto do miocárdio Falência cardíaca

39 Mortalidade por DCV Angina pectoris Morte súbita Infarto do miocardio
Sem aterosclerose Aterosclerose Décadas Minutos Normal Aterosclerose assintomática Aterosclerose sintomática

40 Riscos de Aterosclerose
Metabolismo de Lípides Homeostase Metabolismo de Carboidratos Regulação da Pressão Sangüínea

41 Riscos de Aterosclerose
Membrana Lipoprotéica Fosfolipídes Colesterol livre Proteína Triglicérides Ésteres de colesterol

42 Classificação Lipoprotéica
Muito baixa Baixa Alta Densidade lipoprotéica Densidade lipoprotéica Densidade lipoprotéica Fosfolipideos 20% Proteínas 45% Fosfolipideos 25% Colesterol 20% Proteínas 20% Proteínas 10% Triglicérides 10% Triglicérides 10% Fosfolipideos 25% Triglicérides 50% Colesterol 45% Colesterol 20% VLDL LDL HDL Proteínas Total de lipídeos

43 Ação das Lipoproteínas
HDL Célula Fígado HDL VLDL LDL Ácidos biliares Colesterol

44 Risco de DCV Risco de DCV HDL-C LDL-C TG TOT-C Risco de DCV HDL-C

45 Lp(a) e Plasminogênio N C Lipoproteína (a) Apolipoproteína (a)
Local ativo Apolipo- proteína B Protease Receptor local de LDL

46 Efeito do Estrogênio sobre o Risco de DCV
A administração de estrogênio reduz o risco relativo de DCV para 1) de redução de risco relativo é devido a mudanças no perfil lípídico. 2) de redução de risco relativo é devido ao efeito direto na célula endotelial e em outras células da parede dos vasos.

47 O Balanço da Coagulação e Fibrinólise
Plaquetas Fatores do Plasma Ativador de Plasminogênio (factor XII, TPA, fibrina) Coagulação Fibrinólise Inibidores AT III PC-PS Hep. CoFactor II TFPL Inibidores PAI HRGP

48 Inibidores da 2 macroglobulina
Sistema de Coagulação Inibidores da 2 macroglobulina Ativador do Plasminogênio XII XIIa XI XIa Tromboplastina IXa IX Plasminogênio VIII VIII X Xa V Inibidores da Antitrombina III Plasmina Protrombina Trombina Fibrinogênio Leucócito protease Fibrina Produtos lisados

49 Estrogênio e Coagulação Anticoncepcionais Orais
Menopausa Fibrinogênio Fator VII Fator X Antitrombina III Plasminogênio

50 Vasoconstrição - Vasodilatação
Estrógeno natural Estrógeno sintético Estradiol Fígado Estrona Substrato da renina Catecolestrógenios Angiotensina I Angiotensina II Prostaciclina Sintetase ???? Heptapeptídeos de angiotensina Prostaciclina Córtex adrenal Estradiol Plaquetas Prostaglandina Angiotensina II Ácido aracdônico Aldosterona Vasodilatação Vasoespasmo Tromboxane Parede do vaso Contração Na H2O Dilatação Na H2O Aldosterona

51 Metabolismo dos Carboidratos
Condições Adquiridas Condições Genéticas Resistência à insulina Hiperinsulinemia Angina Microvascular Diminuição Fribrinólise Hipertensão Dislipidemia Síndrome Metabólica (X)

52 Expectativa de vida nas mulheres estado de deficiência hormonal
Idade Expectativa de vida nas mulheres Anos vividos em um estado de deficiência hormonal Idade na menopausa 80 60 40 20 Anos

53 População Mundial de Mulheres com 45 ou  Anos
700 600 500 400 300 200 100 Ano 1960 Ano 1980 Ano 2000 Milhões de Mulheres Países Desenvolvidos Países em Desenvolvimento TOTAL (Adaptado de WHO)

54 Consequências da Menopausa
1/3 da vida das mulheres é após a menopausa 2/3 das mulheres sofrem os sintomas menopausais 40% das mulheres acima de 65 anos sofrem fraturas (osteoporose) 50% das mulheres morrem de doenças cardiovasculares

55 Função dos Estrógenos Alívio dos sintomas Prevenção de osteoporose
Incidência doenças cardiovasculares / CA mama 10 8 6 4 2 500 400 300 200 100 Fogachos DCV Suores Câncer de mama Números por dia Mortes em 1.000 meses Prevenção de osteoporose Redução do colesterol 104 102 100 98 96 94 92 Placebo 104 100 90 80 massa óssea colesterol Placebo Estrógenos/ progesterona Estrógenos/ progesterona % DMO % de valor inicial meses

56 Expectativa de Vida • Câncer endometrial • Câncer de mama

57 Hiperestimulação Estrogênica no Endométrio
Proliferativo Hiperplasia Cística Hiperplasia Hiperplasia Adenomatosa Hiperplasia Adenomatosa atípica Adenocarcinoma

58 Estimulação dos Estrogênios sem Oposição
Estrôgenios

59 Incidência de Câncer na Mulher
Mama 31.9% Intestino 13.6% Pulmão 11.7% Corpo uterino 5.7% Todos os outros 33.5% Ovário 3.7% Porcentagem estimada de novos casos de câncer entre mulheres americanas em 1992. (Am. Cancer Society)

60 Fatores de Risco do Câncer de Mama
Histórico Familiar Obesidade Primeira Gestação Tardia Menopausa Tardia Alimentação

61 Estudos do Câncer de Mama
4 3 2 1 5a 17 8 18 22 1 6 3 4 9 5b 7 15 19 20 21 23 2 13 14 10 11 12 16 • Risco relativo do câncer de mama associado com o tratamento da reposição de estrogênio. • Risco relativo de 1.0 = igual ao da população normal.

62 Câncer de Mama Consenso:
Não há aumento do câncer de mama entre as mulheres que tem sempre usado estrogênio Tratamento longo (mais de 10 anos) pode estar associado com um aumento no diagnóstico do câncer de mama, mas não ocorre aumento da mortalidade

63 Definição de Estrógeno
Qualquer substância que promova o crescimento do tecido endometrial

64 Receptores de Estrógeno
Núcleo DNA RNAm = Estrógeno = Receptor Síntese de Proteínas Efeito biológico

65 Estrógenos Estrógenos Naturais Conjugados Ésteres
Estradiol Estriol Estrona Conjugados Sulfato de sódio de estrona Sulfato de sódio de equilina Sulfato de sódio de equilinina Ésteres Valeriato de estradiol Sulfato de estradiol Sulfato de piperazina de estrona Estrógenos Artificiais Etinilestradiol Mestranol

66 Estrógenos Naturais Estradiol (E2) Estrona (E1) Estriol (E3)
OH Estradiol (E2) Estrona (E1) Estriol (E3) Conjugados (CEE) O HO HO OH OH O CH3 HO NaO3SO

67 Definição de Progesterona
Qualquer substância capaz de transformar o endométrio previamente estimulado pelo estrogênio em secretor.

68 Progestogênio - Classificação 17 -Hidroxiprogesteronas
19-Nortestosteronas Acetato de Medroxiprogesterona (MPA) Acetato de Ciproterona Dihidrogesterona Acetato de Nomegestrol Acetato de megestrol Acetato de Noretisterona (NETA) Linestrol Acetato de nomegestrol Promegesterona Levonorgestrel Norgestrel Desogestrel Gestodene Norgestimate

69 Dose de Progestogênio Efeito: 1. inibição da ovulação
2. transformação endometrial 3. controle do sangramento TRH : 2+3 ACO :

70 10-12 Dias de Progestogênio Versus Hiperplasia Endometrial
Prevalência: 2,8% 2,7% 2,4% Total 12 dias 10 dias Novo Nordisk UK Multicenter Study

71 Dose de Progestogênio NETA 1 Levonorgestrel 8 Norgestrel 4 MPA 0.1
Didrogesterona 0.02 Progesterona 0.002 (King & Whitehead 1986)

72 TRH - Esquemas Terapêuticos
Isolado Estrogênio isolado contínuo Estrogênio isolado cíclico Combinado Progestogênio e estrogênio cíclicos Estrogênio contínuo e progestogênio cíclico Progestogênio e estrogênio contínuos Progestogênio Estrogênio

73 TRH - Vias de Admnistração
Oral Comprimidos Cremes vaginais Comp. vaginais Anel vaginal Vaginal Transdérmicos Adesivos Percutâneos Gel Endovenoso e intramuscular Injetáveis Intradérmicos Implantes

74 Proteção contra doenças cardiovasculares
TRH - O que deve oferecer? Alívio dos sintomas Bom controle do ciclo Proteção do endométrio TRH Proteção contra osteosporose Facilidade de uso Nenhum aumento de risco de câncer Proteção contra doenças cardiovasculares

75 Definição de Compliance
Compliance é definida como o grau de aderência e continuidade ao tratamento prescrito.

76 Compliance - Perguntas Chaves
Ela iniciará a terapia prescrita? Ela continuará usando a TRH? Ela usará a TRH conforme a prescrição?

77 Mulheres com idade 45 a 55 anos receberam TRH pela primeira vez
Compliance em TRH Mulheres com idade 45 a 55 anos receberam TRH pela primeira vez Param de tomar o medicamento após 9 meses Seguem o tratamento 20% Seguem o tratamento em períodos intermitentes 10% 40% 30% Não iniciam o tratamento prescrito V.A. Ravnikar: Compliance whit hormone therapy, Am J Obstet Gynecol, May 1987

78 Compliance - Rotas de Informação

79 TRH - Problemas de Comunicação
Tempo de consulta limitado Medo de câncer Falta de informação adequada Insegurança a respeito dos efeitos colaterais

80 Aderência a Longo Prazo
100 80 60 40 20 Oral Gel Adesivo anos Source: Keller PJ, IN: Proceedings of the International Novo Nordisk Symposium, 1991

81 Preferência de Terapia
Via de admistração escolhida pelas pacientes que descontinuaram a terapia de reposição de hormonal (n=59) Combinada continuada (%) Sequencial (%) Adesivos (%) Gel (%) Nenhum (%) Oral 45 9 9 36 Adesivo 22 26 7 44 Gel 28 22 11 39

82 Trisequens® Composição Esquema combinado seqüencial
12 comprimidos azuis 2mg de 17b-estradiol 10 comprimidos brancos 2m de 17b-estradiol e 1mg de acetato de noretisterona 6 comprimidos vermelhos 1mg de 17b-estradiol Esquema combinado seqüencial

83 Trisequens® Reflete o Ciclo Natural
estradiol pg/ml progesterona pg/ml Menstruação 200 10 100 5 Trisequens 2 mg E2 2 mg E2 + NETA 1 mg E2 Ciclo endometrial dia

84 Ciclos com sangramento
Trisequens® Promove Excelente Controle do Ciclo Sangramento de privação (3-18 meses) Ciclos com sangramento regular 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 96% (N=311) 83% (N=50) Trisequens® N(total)=60 Trisequens ® N(total)=324

85 Trisequens® Protege o Endométrio
3.7% 12.2% 46.86% 2.4% 0.63% 80.5% 1.2% 16.71% 24.5% 6.78% 4.52% Mulheres na pré e pós menopausa após um ano de tratamento com Trisequens® Mulheres sem tratamento na pré e pós menopausa Atrofia Tecido insuficiente Proliferativo Secretor Atípia Hiperplasia

86 Alívio Rápido dos Sintomas
Após 3 meses de tratamento com Trisequens® Após 18 meses de tratamento com Trisequens® 100 80 60 40 20 2% 11% 11% 17% 87% 72% Sintomas vasomotores Assintomático Melhora dos sintomas Sem mudancas

87 Mulheres na Pós Menopausa
Massa Óssea em Mulheres na Pós Menopausa 104 102 100 98 96 94 Densidade Mineral Óssea (%) Grupo Trisequens® Grupo Placebo Fase I Fase II Meses

88 Perfil Favorável das Lipoproteínas
Munk Jensen Estudo Christiansen Borglin Tadmor Yolostalo Jensen No de pacientes com Trisequens 43 120 13 21 50 64 Duração da Terapia 1 ano 3-18 meses 9 meses 6 meses 2 anos 1 ano Colesterol Total Triglicérides HDL - Colesterol LDL - Colesterol Redução Sem alteração

89 Kliogest® Esquema combinado contínuo Composição
28 comprimidos brancos com 2mg de 17 -estradiol e 1mg de acetato de noretisterona Esquema combinado contínuo

90 Kliogest® Sangramento de Privação
100% 75% 50% 25% % de Mulheres com sangramento de privação Meses de tratamento

91 tratamento com Kliogest®
Kliogest® e a Proteção do Endométrio 2% 6% 2% 19% 41% 5% 92% 7% 26% Após 4 meses de tratamento com Kliogest® Antes do tratamento Atrofia Indeterminado Proliferativa Secretora Atrofia incompleta Hiperplasia

92 Mudança na densidade óssea lombar aós 4 anos de terapia com Kliogest®
Prevenção da Perda de Massa Óssea Número de mulheres Coluna 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Perda Ganho Perda com Placebo: - 8,2% Ganho com Kliogest® : + 8,4% Mudança na densidade óssea lombar aós 4 anos de terapia com Kliogest®

93 Kliogest® Kliogest - após 5 anos Controle - após 4 anos 120 100 80 60 Colesterol total 120 100 80 60 Colesterol total % mudança % mudança Tempo (anos) Tempo (anos) 3 meses de terapia initerrupta p < 0,001 120 100 80 60 120 100 80 60 LDL - Colesterol HDL - Colesterol % mudança % mudança Tempo (anos) Tempo (anos)

94 Estrofem® Esquema isolado contínuo Composição
28 comprimidos azuis contendo 2mg de 17b-estradiol Esquema isolado contínuo

95 Estrofem® Proporciona Rápido Alívio dos Sintomas Menopausais
Sem mudança Fogachos Completamente eliminado Suores Melhorou mas não desapareceram Estrofem® Proporciona Rápido Alívio dos Sintomas Menopausais 90% dos sintomas desaparecem ou melhoram após 3 meses % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Fogachos Suores Sem mudança Completamente eliminado Melhorou mas não desapareceram Estrofem® Proporciona Rápido Alívio dos Sintomas Menopausais 90% dos sintomas desaparecem ou melhoram após 3 meses % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

96 A Influência do Estrogênio na Massa Óssea
Risco Relativo de Fraturas na Coluna Risco Relativo de Fraturas na Bacia RR 2,7 1,0 RR 1,0 0,5 Não usado ou usado por menos que 1 ano Estrógeno usado por mais de 5 anos Mulheres sem uso prévio de estrógeno Mulheres com uso prévio de estrógeno

97 Estrofem® Proporciona um Perfil Lipídico Favorável
HDL - Colesterol Triglicérides Estrofem® diminui significa-tivamente o LDL e o Colesterol Total Estrofem® aumenta significativamente o HDL-Colesterol Estrofem® não muda significativamente os Triglicérides % mudança % mudança Meses Meses LDL - Colesterol Colesterol Total % mudança % mudança Meses Meses *p<0, **p<0, ***p<0,001