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IMUNOPATOLOGIA CARLOS ALBERTO FERNANDES RAMOS Professor adjunto de Anatomia Patológica (UFPB) Patologista-chefe do Serv.Anat.Patológica do HULW (João Pessoa.

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1 IMUNOPATOLOGIA CARLOS ALBERTO FERNANDES RAMOS Professor adjunto de Anatomia Patológica (UFPB) Patologista-chefe do Serv.Anat.Patológica do HULW (João Pessoa – PB)

2 IMUNOISTOQUÍMICA? IMUNO-HISTOQUÍMICA? IMUNOHISTOQUIMICA? O que é? a)Medicina experimental, realizada com aniamais de laboratórios? b)Testes imunológicos, que exigem coleta de sangue e análise de substâncias com métodos imunológicos? c)Exames laboratóriais sofisticados, que devem ser enviados aos hospitais mais modernos do país? d)Reações imunológicas realizadas em alguns laboratórios de Anatomia Patológica especializados, em material colhido por métodos citologicos (imunocitoquímica) ou anatomopatológicos (biópsias)

3 IMUNOISTOQUÍMICA O que é ? Reações imunológicas realizadas em alguns laboratórios de Anatomia Patológica especializados, em material colhido por métodos citologicos (imunocitoquímica) ou anatomopatológicos (biópsias) PROCESSO PARA DETECTAR ANTÍGENOS COM Carlos A. F. Ramos

4 MELANÓCITOS CERATINÓCITOS BASAIS PIGMENTADOS PELE- coloração HE

5 PELE – Imunoperoxidase PROTEINA S-100 CÉLULAS DE LANGERHANSMELANÓCITOS

6 PARECER 24 Sociedade Brasileira de Patologia (SBP) Exames imunoistoquímicos são um complemento ao exame anatomopatológico convencional - as conclusões dos exames são ATOS MÉDICOS e devem ser integradas no contexto clínicomorfológico do caso em estudo. Carlos A. F. Ramos

7 Caso clínico – criança com dor óssea persistente Criança sexo masculino, síndrome Down, 04 anos Dor óssea (úmero), tumefação articular Raio X: compatível com osteomielite Diagnóstico clínico (PB): osteomielite Diagnóstico clínico (PE): osteomielite Antibioticoterapia por 04 meses, sem resposta clinicorradiológica Junho 2006 – curetagem óssea cobrir Laboratório Virchow João Pessoa - PB

8 Caso clínico – criança com dor óssea persistente IMUNOPEROXIDASE CD99 Medula óssea ocupada por infiltrado neoplásico de células pequenas, atípicas (tumor de células redondas pequenas) HE X400 LABORATÓRIO VIRCHOW João Pessoa - PB

9 Caso clínico – criança com dor óssea persistente Imunorreações negativas para: CD45 (ALC, antígeno leucocitário comum) CD3 (para linfócitos B) CD20 (para linfócitos T) TdT (para linfoblastos) CD43 (para linfócitos B) CD45RO (para linfócitos T) DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS: Neuroblastoma, Rabdomiossarcoma embrionário, Linfoma linfoblástico, Sarcoma de Ewing

10 Differentiating Lymphoblastic Lymphoma and Ewings Sarcoma: Lymphocyte Markers and Gene Rearrangement Metin Ozdemirli, M.D, Ph.D., Julie C. Fanburg-Smith, M.D., Dan-Paul Hartmann, Ph.D., Norio Azumi, M.D., Ph.D., Markku Miettinen, M.D. Department of Pathology (MO, DH, NA), Georgetown University Medical Center, Washington, D.C.; and Department of Soft Tissue Pathology (JCF-S, MM), Armed Forces Institute of Pathology, Washington, D.C. Modern Pathology 2001;14(11):1175–1182 We encountered a child with an intraosseous small round cell tumor that was negative for LCA, CD20 (L26), and CD3 and positive for vimentin, CD99, (MIC-2), and periodic acid-Schiff. This case was initiallyinterpreted as Ewings sarcoma (ES); however, additional studies revealed positivity for CD79a, CD43,and TdT expression,

11 Caso clínico – criança com dor óssea persistente LINFOMA LINFOBLÁSTICO ÓSSEO LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA TUMOR DE CÉLULAS REDONDAS PEQUENAS CD45-, CD99+, CD79a+, CD10+

12 Caso clínico – criança com dor óssea persistente LINFOMA LINFOBLÁSTICO ÓSSEO CD45-, CD99+, CD79a+, CD10+ EVOLUÇÃO SATISFATÓRIA: REMISSÃO APÓS UM ANO DE QUIMIOTERAPIA; DOIS ANOS DE EVOLUÇÃO C OBRIR

13 IMUNOISTOQUÍMICA IMUNOFLUORES- CÊNCIA DIRETA Em tecidos não fixados, recém-biopsiados IMUNOPEROXIDASE Em tecidos fixados pelo formol, incluídos em parafina PROCESSO PARA DETECTAR ANTÍGENOS

14 IMUNOISTOQUÍMICA imunoperoxidase Processo para detectar antígenos (mesmo em tecidos fixados pelo formol e incluídos em parafina) utilizando : ANTICORPOS REAÇÕES ANTÍGENO-ANTICORPOS CROMÓGENOS MICROSCOPIA

15 IMUNOISTOQUÍMICA imunoperoxidase Processo para detectar antígenos (em tecidos fixados pelo formol e incluídos em parafina) utilizando : ANTICORPOSREAÇÕES ANTÍGENOS-ANTICORPOS CROMÓGENOS MICROSCOPIA

16 TIPOS DE IMUNOMARCAÇÃO CITOPLASMÁTICA MEMBRANOSA NUCLEAR GOLGI EXTRACELULAR

17 Recuperação antigência

18

19 Da clínica à biologia molecular Carlos A. F. Ramos

20 IMUNOISTOQUÍMICA indicações EPITELIAL – citoceratinas (AP/BP) MESENQUIMAL – vimentina (actina, desmina, CD34/31) MELANOCÍTICA – proteína S-1000/HMB45 LINFÓIDE – CD45/CD20/CD3 NEUROENDÓCRINA – cromogranina, citoceratina 20 NEUROECTODÉRMICA – proteína S-100 PROLIFERAÇÃO CELULAR – KI-67 Identificação de antígenos celulares Histogênese de neoplasias indiferenciadas Identificação de linhagens celulares específicas

21 d SCHWANNOMA MELANOMA TU MALIG BAINHA NERVOSA PERIFER. CARCINOMAS LINFOMAS OUTROS PROTEÍNA S-100 POSITIVIDADE DIFUSA POSITIVIDADE FOCAL NEGATIVA Carlos A. F. Ramos

22 Modern Surgical Pathology 2-Volume Set with CD-ROM Noel Weidner University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Richard J Cote, University of Southern California, School of Medicine, Kenneth Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA; Saul Suster Ohio State University, Columbus, OH; Lawrence M Weiss City of Hope National Medical Center, Duarte, CA

23 CLINICAL HISTORY (Saul Suster, APESP seminary – São Paulo, 2003) An 82 year old man was foud to have a well-circumscribed peripheral right upper lobe lung mass on routine chest X- ray. Medical history was unremakable oher than for coronary artery disease and diabetes mellitus. Chest CT scan showed a well-circumscribed density 6 cm. in diameter in the periphery of the rigth upper lobe. Thorough clinical and radiographic studies faixled to disclose evidence of tumor elsewhere. A thoracotomy with removal of the mass was performed

24 CLINICAL HISTORY (Saul Suster, APESP seminary – São Paulo, 2003) Malignant Fibrous Histiocytoma of the Pleura

25 CLINICAL HISTORY (Saul Suster, APESP seminary – São Paulo, 2003)

26

27 Vimentin + CD34 + BCL-2 + CD99 + Desmin – Keratin – EMA + FINAL DIAGNOSIS: ATIPICAL SOLITARY FIBROUS TUMOR

28 SOLITARY FIBROUS TUMOR

29 TUMOR FIBROSO SOLITÁRIO ENCAPSULADO, BEM CIRCUNSCRITO IMPLANTAÇÃO À PLEURA: PEDÍCULO CÉLULAS FUSIFORMES MESCLAM-SE COM ÁREAS ESCLEROSANTES VASCULARIZAÇÃO PROEMINENTE ATIPIAS LEVES OU AUSENTES MITOSES ESCASSAS AUSÊNCIA DE NECROSE OU PLEOMORFISMO

30 TFS BENIGNO Bem circunscrito, encapsulado, implantado à pleura por curto pedículo Ausência de atipias, mitoses ou necrose Carlos Alberto F. Ramos TFS ATÍPICO Bem circunscrito, encapsulado, implantado à pleura por curto pedículo Presença de atipias, mitoses, focos de necrose, sem invasão TFS MALIGNO (FIBROSSARCOMA) Mal circunscrito, infiltra estruturas adjacentes Presença de atipias, mitoses e necrose

31 HISTÓRIA CLÍNICA – paciente de 75 anos com dor abdominal Sexo masculino, 75 anos, político, eleito presidente do Brasil, antecedentes familiares de câncer intestinal História de dores abdominais há uma semanas, que se tornaram muito intensas. Com o diagnóstico clínico de peritonite e apendicite aguda foi realizada laparotomia exploradora. O diagnóstico cirúrgico e AP foi diverticulite. Houve complicações pós- operatórias (trombose mesentérica, necrose intestinal, aderências) e foi realizada também uma segunda cirurgia, com jejunostomia. Outras cinco intervenções cirúrgicas foram realizadas em menos de um mês. O óbito ocorreu em conseqüência de edema pulmonar e septicemia O Diagnóstico anatomopatológico foi alterado para leiomioma infectado

32 TUMORES ESTROMAIS GASTROINTESTINAL (GIST) Constitutem a grande maioria dos tumores mesenquimais do trato gastrointestinal (GI). Expressa a proteína protooncogênica c-kit

33 As células intersticiais de Cajal (ICCs) Encontradas na parede do TGI ICCs são parte do sistema nervoso autônomo, responsáveis pelo envio de sinais nervosos para o TGI, com o objetivo de estimular movimentos peristálticos

34 Gastrointestinal stromal tumors (GIST) The most common form of mesenchymal tumors arising from the gastrointestinal (GI) wall, mesentery, omentum or retroperitoneum that express the c-kit proto-oncogene protein The expression of c-kit (CD117) distinguishes GIST from true leiomyomas, leiomyosarcomas, and other mesenchymal tumors of the GI tract Stomach (60–70%) and small intestine (20–30%) is the most common site for GIST

35 Rajiv M Mehta & cols. World Journal of Surgical Oncology 2005, 3:11 Imatinib mesylate, tyrosine kinase inhibitor, is the first effective drug with response rate of 54% in the treatment of metastatic GIST Even in patients with large tumor, response to imatinib mesylate can occur rapidly

36 Gastrointestinal stromal tumors (GIST) Most (50-80%) GISTs arise because of a mutation in a gene called c-kit. The c-kit/CD117 receptor is expressed on ICCs and a large number of other cells, mainly bone marrow cells, mast cells, melanocytes and several others. In the gut, a mass staining positive for CD117 is likely to be a GIST, arising from ICC cells.

37 CARCINOGÊNESE lMutação sequencial de gens específicos (* ) produção de proteínas anormais (imunoistoquímica) lAcumulação de alterações genéticas l(*)ras, myc, p53, p16, APC, DCC, MAD, MADR Carlos A. F. Ramos

38 IMUNOISTOQUÍMICA indicações carcinoma sarcoma melanoma linfoma neuroendócrino Histogênese de neoplasias indiferenciadas Identificação de linhagens celulares específicas Vimentina – marcação mesenquimal

39 NEOPLASIAS POUCO DIFERENCIADAS CITOCERATINAS CARCINOMAS CITOCERATINA DE ALTO PESO MOLECULAR CARCINOMA ESCAMOSO 34BE12

40 NEOPLASIAS POUCO DIFERENCIADAS MELANOMA S100 HMB45 MELAN A HMB45

41 NEOPLASIAS POUCO DIFERENCIADAS VIMENTINA SARCOMAS vimentina

42 NEOPLASIAS POUCO DIFERENCIADAS LINFOMAS ALC (CD45) CD3 (células T) CD20 (células B) VIMENTINA Laboratório Virchow João Pessoa - PB Linfoma cutâneo CD45 (ALC)

43 IMUNOISTOQUÍMICA indicações Origem de neoplasias metastáticas adenocarcinomas carcinomas indiferenciados

44 NEOPLASIAS NEUROENDÓCRINAS CARCINOMA DE MERKEL Imunoexpressão de Citoceratina 20 Marcadores neuroendócrinos (TTF-1 negativo) CARCINOMA OAT CELLS PULMONAR: POSITIVO PARA TTF-1 KER 20

45 Imunoistoquímica - indicações Prognóstico de neoplasias carcinoma mamário adenocarcinoma endometrial

46 Marcadores prognósticos de carcinoma mamário Receptores hormonais Índice proliferativo (Ki-67, PCNA) Oncogene c-erbB2 Gen de supressão tumoral p53 Angiogênese (CD34, CD31, fator VIII) Catepsina D Fatores de crescimento e seus receptores Sialyl-Tn

47 Carcinoma ductal infiltrante Imunoexpressão difusa (nuclear) de receptor estrogênico em ca ductal infiltrante Imunoexpressão difusa (citoplasmática) de c-erbB2 em carcinoma ductal infiltrante Laboratório Virchow João Pessoa - PB

48 TUMORES DE CÉLULAS REDONDAS, PEQUENAS NEUROBLASTOMA antígeno marcador de neuroblastoma RABDOMIOSSARCOMA mioglobina, actina sarcomérica, desmina CARCINOMA NEUROENDÓCRINO TTF-1, cromogranina, sinaptofisina SARCOMA DE EWING, PNET CD99

49 NEOPLASIAS POUCO DIFERENCIADAS Células neoplásicas de melanoma metastático em pleura CITOCERATINAS + Carcinomas VIMENTINA + sarcomas linfomas ALC (CD45) + melanoma S100+, HMB45+ HMB45

50 ADENOCARCINOMA METASTÁTICO RECEPTORES HORMONAIS PSA TIREOGLOBULINA FATOR DE TRANSCRIÇÃO TTF-1 VIMENTINA CITOCERATINA 20 MAMA, GENITAL FEM. PRÓSTATA TIREÓIDE PULMÃO, TIREÓIDE RIM, ENDOMÉTRIO PÂNCREAS TUBO DIGESTÓRIO

51 MARCADORES DE SARCOMAS MARCADORES MUSCULARES ACTINA DESMINA MIOGLOBINA MARCADORES ENDOTELIAIS CD34CD31 FATOR VON WILLEBRAND

52 d FIBROSSARCOMA SARCOMA FIBROMIXÓIDE DERMATOFIBROSSARCOMA (DFP) TUMOR FIBROSO SOLITÁRIO FIBROMATOSE TUMORES MIOFIBROBLÁSTICOS DERMATOFIBROMA TUMORES (MIO)FIBROBLÁSTICOS VIMENTINA VIMENTINA + CD34 VIMENTINA + ACTINA VIMENTINA + ACTINA + F XIIIa Carlos A. F. Ramos

53 ANTICORPOS ANTI-CÉLULAS MIOEPITELIAIS Proteína S-100, Actinas Citoceratina de alto peso molecular Calponina PATOLOGIA MAMÁRIA –benignidade versus malignidade –definição de microinfiltrações –tumores mioepiteliais Laboratório Virchow João Pessoa - PB

54 Fator de transcrição TTF-1 NEOPLASIAS TIREOIDEANAS diferenciadas - 100% carcinoma indiferenciado - 50% NEOPLASIAS PULMONARES adenocarcinomas - 65% a 75% carcinoma oat cell - 93% carcinóide atípico - 75%

55 MARCADORES LINFÓIDES PARA LINFOMAS CD3 CD20 CD5 KI67 CICLINA D1 BCL2 IGD CADEIAS LEVE (kappa e lambda) CÉLULAS T CÉLULAS B CÉLULAS DO MANTO BAIXO X ALTO GRAU CÉLULAS DO MANTO FOLICULAR LLC, MANTO MONOCLONAL X POLICLONAL

56 PROGNÓSTICO DOS LINFOMAS LINFOMA MALT LINFOMA DE CÉLULAS MANTO LINFOMA LINFOCÍTICO DOENÇA LOCALIZADA AGRESSIVA, DISSEMINADA INTERMEDIÁRIO Lesão linfoepitelial em linfoma MALT

57 CASO CLÍNICO Mulher, 68 anos Tumor localização parauretral Aspecto microscópico Imunoistoquímica (PSA) Cariótipo

58 Tumour of female paraurethral duct. Immunohistochemical similarity with prostatic carcinoma. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1987;411(4): A case of adenocarcinoma derived from a female paraurethral duct is described. Morphologically the tumour looked like a prostatic adenocarcinoma. Furthermore, the tumour cells stained positively with antibodies to prostatic specific antigen and prostatic specific acid phosphatase. The patient was not a hermaphrodite (karyotype). The tumour therefore represented female homology of a prostatic adenocarcinoma

59 CONCLUSION The female prostate is not a myth and is not equivalent to Skene's glands. It is a rudimentary organ located in the posterior wall of the distal urethra. It has been found by several other observers in up to 80% of females. It does explain detectable serum PSA levels in females. As in the male, it can become hyperplastic and neoplastic. This is the first report of prostatichyperplasia and prostatic carcinoma in the female Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1987;411(4):395-8.

60 CONCLUSÃO Impacto da imunoistoquímica sobre: Diagnóstico e histogênese de neoplasias Detecção de micrometástases e microinfiltrações Prognóstico e adequação de protocolos de tratamento oncológico NÃO EXISTE ANTICORPO ESPECÍFICO PARA DISTINGUIR CÉLULA BENIGNA DE CÉLULA MALIGNA

61 NOVA RESOLUÇÃO DO CFM Normas para transporte de biópsias e peças cirúrgicas Obrigatória a identificação e assinatura do patologista em laudos Preenchimento correto das requisições de exames AP Conselho Federal de Medicina Brasília, 08 de agosto de 2007

62 NUNCA REAPROVEITAR FRASCOS DE SOROS PARA TRANSPORTE DE MATERIAL BIOLÓGICO SEMPRE UTILIZAR FRASCOS COM TAMPAS

63 RESOLUÇÃO CFM 1823/2007 Consulte em PREENCHIMENTO CORRETO DAS REQUISIÇÕES DE EXAMES AP... Os diagnósticos em Patologia são atos médicos complexos e devem ser executados com o conhecimento do contexto clínico que o gerou... Artigo 5º. O preenchimento das requisições de procedimentos diagnósticos deve expressar de forma completa e clara todos os procedimentos solicitados

64 RESOLUÇÃO CFM 1823/2007 Consulte em LAUDO ANATOMOPATOLÓGICO: Ato médico em conformidade com a Resolução CFM 1823/2007 Artigo 7º. É obrigatória nos laudos anatomopatológicos e citopatológicos a assinatura e identificação clara do médico que realizou o exame da(s) amostra(s). Artigo 8º. O médico assistente deverá orientar os seus pacientes a encaminharem o material a ser examinado para médico patologista inscrito no CRM de seu estado


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