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Imunogenética - Temas que serão tratados (plano de aula) a)Diversidade de anticorpos Linfócito B Estrutura do anticorpo (imunoglobulina) Os genes para.

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1 Imunogenética - Temas que serão tratados (plano de aula) a)Diversidade de anticorpos Linfócito B Estrutura do anticorpo (imunoglobulina) Os genes para imunoglobulinas e mecanismo da geração da diversidade de anticorpos para reconhecimento de antígenos b) Mudança da classe de anticorpos Classes de anticorpos Mecanismo de mudança por splicing Mecanismo de mudança por recombinação gênica (somática) c) Diversidade de receptores de linfócitos T Linfócito T Estrutura do receptor de linfócito T (TcR) Os genes para TcR e os mecanismo de geração da diversidade dos receptores para reconhecimento de antígenos d) Apresentação de antígenos e o Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) A apresentação de antígenos As moléculas de MHC classes I e II Os genes para o MHC: Diversidade sem recombinação (imagens adaptadas de Abbas e Lichtman e de Stracham e Reed)

2 Parte A Diversidade de anticorpos

3 Linfócito B Estágio de maturação Principais eventos Célula tronco Pró- linfócito Pré- linfócito Linfócito imaturo Linfócito maduro Linfócito efetor diferenciado Órgãos geradores (Medula óssea ou timo) Seleção de repertório; aquisição da competência funcional Execução de funções efetoras Maturação precoce e expansão mediada por fator de crescimento Sítio anatômico Dependência de antígeno Não Auto-antígeno Antígeno externo Órgão linfóide periférico ou tecido Expressão do receptor para antígeno plasmócito

4 Diversidade de anticorpos Linfócito B (ou T) - continuação Proliferação Não-expressão do receptor do pré linfócito B/T: morte celular Expressão de receptor de antígeno pré- B/T Proliferação Expressão de receptor de antígeno Seleção positiva e negativa Linfócito B/T imaturo: expressa o receptor de antígeno completo Não- expressão do receptor de antígeno : morte celular Forte reconhecimento do antígeno Seleção positiva Seleção negativa Fraco reconhecimento do antígeno Linfócito B/T maduro Pré-linfócito B/T : expressa apenas uma cadeia do receptor de antígeno Pró- linfócito B/T

5 Diversidade de anticorpos Estrutura do anticorpo (imunoglobulina) – IgG como exemplo IgG secretada Cadeia leve Cadeia pesada Sítio ligador de antígeno Região Fab Dobradiça Sítios ligadores do receptor Fc e do complemento Cauda carboxi-terminal Ligação dissulfeto Domínio Ig Região Fc

6 Diversidade de anticorpos Estrutura do anticorpo (imunoglobulina) - continuação Estrutura cristalina de uma IgG secretada

7 Diversidade de anticorpos Estrutura do anticorpo (imunoglobulina) - continuação Modelo em fita da cadeia pesada de uma IgG secretada CHCH VHVH

8 Diversidade de anticorpos Estrutura do anticorpo (imunoglobulina) - continuação Regiões conservadas e divergentes na sequência de aminoácidos da cadeia pesada da IgG Aminoácido (ou resíduo) n o. Variabilidade

9 Diversidade de anticorpos Estrutura do anticorpo (imunoglobulina) - continuação Modelo em fita do domínio V da cadeia pesada da IgG

10 Diversidade de anticorpos Estrutura do anticorpo (imunoglobulina) - continuação Modelo em fita da cadeia leve de uma IgG secretada ligada a um antígeno antígeno

11 Diversidade de anticorpos Estrutura do anticorpo (imunoglobulina) - final Ligação de um anticorpo a dois antígenos (epitopos) idênticos. A flexibilidade da dobradiça é essencial ao processo Determinantes na superfície celular distantes entre si Determinantes na superfície celular próximos entre si Dobradiça

12 Diversidade de anticorpos Os genes para as imunoglobulinas e a geração da diversidade de anticorpos Locus da cadeia H (1250 kb; cromossomo 14) ativador Outra cadeia pesada (H) Uma cadeia leve (L) Estrutura esquemática da cadeia pesada (H)

13 Locus da cadeia (1820 kb; cromossomo 2) Locus da cadeia (1050 kb; cromossomo 22) Uma cadeia pesada (H) Diversidade de anticorpos Os genes para as imunoglobulinas e a geração da diversidade de anticorpos - continuação

14 Mecanismo de recombinação pelas proteínas Rag Diversidade de anticorpos Os genes para as imunoglobulinas e a geração da diversidade de anticorpos - continuação Orientação dos segmentos gênicos V(D)J e sequências sinal para recombinação Sequências sinal para recombinação heptâmero nonâmero heptâmero nonâmero 12 pb 23 pb Há ainda mecanismos adicionais para geração de diversidade que serão apenas comentados

15 Mecanismo de recombinação pelas proteínas Rag - final Diversidade de anticorpos Os genes para as imunoglobulinas e a geração da diversidade de anticorpos - continuação deleção inversão

16 Diversidade de anticorpos Os genes para as imunoglobulinas e a geração da diversidade de anticorpos - final Controle da expressão (síntese do RNA) da região recombinada pela aproximação do promotor e do ativador (enhancer) Linhagem germinativa DNA recombinado RNA Recombinação de DNA transcrição

17 Diversidade de anticorpos Quadro final de geração da diversidade de anticorpos Linhagem germinativa Transcrito primário de RNA mRNA DNA recombinado Polipeptídeo nascente Polipeptídeo maduro Molécula de Ig montada Cadeia pesada Cadeia leve Recombinação somática (rearranjo do DNA); ligação D-J Recombinação somática (rearranjo do DNA); ligação VJ Recombinação somática (rearranjo do DNA); ligação V-DJ transcrição Processamento de RNA (splicing) tradução processamento, glicosilação da proteína

18 Parte B Mudança de classe de anticorpos

19 Classes de anticorpos

20 Mudança de classe de anticorpos Formas de membrana e formas secretadas (ou secretórias) – poli-adenilação Linfócito B inativo Linfócito B em diferenciação região para domínio transmembrana mRNA tipo para forma de membrana região para domínio citoplasmático mRNA tipo para forma secretória região para cauda Sítios de poli-adenilação Transcrito de RNA primário IgM de membrana IgM secretada

21 Mudança de classe de anticorpos Escolha de isotipo IgM ou IgD - splicing Transcrito primário de RNA mRNA Cadeia pesada tipo Sítios de poli- adenilação Processamento de RNA

22 Mudança de classe por recombinação intra-cromátide Mudança de classe de anticorpos (final) Mudança para os isotipos IgG, IgE e IgA – recombinação intra-cromátide

23 Parte C Diversidade de receptores de linfócitos T

24 Linfócitos T – maturação e expressão o receptor TcR Estágio de maturação Célula tronco Pró-T Pré-T Duplo positivo T maduro (naive) Resposta a antígeno Não Expressão do receptor Tcr Positivo (T imaturo) DNA e RNA do TcR Expressão a proteína RAG Proliferação Sítio anatômico Medula óssea Timo Periferia Não Seleção positiva e negativa Seleção negativa Ativação (proliferação e diferenciação) Não Pré TcR (cadeia /pré-T ) TcR de membrana Não- recombinado (DNA de cél. tronco) e prontos Gene da cadeia recombinado Não- recombinado (DNA de cél. tronco)

25 Diversidade de receptores de linfócitos T Estrutura do TcR (exemplo com, mas também pode ser ) Cadeia Região transmembrana Ligação dissulfeto Domínio Ig Grupo açúcar (carboidrato)

26 Diversidade de receptores de linfócitos T Estrutura do TcR (continuação) – comparação entre TcR e Ig Receptor de linfócito T (TcR) Anticorpo (Imunoglobulina) Célula apresentadora de antígeno MHC Antígeno Ig de membrana Antígeno Transdução de sinal

27 Diversidade de receptores de linfócitos T Estrutura do TcR (final) - frente e perfil da ligação TcR-peptídeo-MHC Peptídeo MHC (Classe I) MHC (Classe II) Peptídeo TcR

28 Diversidade de receptores de linfócitos T (final) Os genes para TcR e os mecanismo de geração da diversidade dos receptores para reconhecimento de antígenos – genes das cadeias e Locus da cadeia do TcR humano (620 kb, cromossomo 7) Locus das cadeia e do TcR humano (1000 kb, cromossomo 14) Locus da cadeia do TcR humano (200 kb, cromossomo 7) ativadores

29 Linhagem germinativa Transcrito primário de RNA mRNA DNA recombinado ou rearranjado Polipeptídeo nascente Polipeptídeo maduro Molécula de TcR montada Diversidade de receptores de linfócitos T Quadro final de geração da diversidade do TcR

30 Parte D Apresentação de antígenos e o Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)

31 MHC Apresentação de antígenos Resíduo de contato do peptídeo com o receptor do linfócito T Resíduo polimórfico do MHC Resíduo âncora do peptídeo bolso ou cavidade do MHC Receptor de linfócito T Peptídeo

32 MHC Estrutura das moléculas de MHC MHC Classe I Fenda ligadora do peptídeo Peptídeo Região transmembrana 2 - microglobulina Ligação dissulfeto Domínio Ig

33 MHC Estrutura das moléculas de MHC (continuação) MHC Classe II Fenda ligadora do peptídeo Peptídeo Ligação dissulfeto Domínio Ig Região transmembrana

34 MHC Estrutura das moléculas de MHC (final) MHC Classe I MHC Classe II 2 - microglobulina Fenda ligadora do peptídeo

35 MHC Os genes para o MHC: diversidade sem recombinação Humano: HLA (cromossomo 6) Locus do MHC Classe II Locus do MHC Classe III Locus do MHC Classe I DM Genes do proteassomo: TAP1,2 Proteinas do complemento: C4, Fator B, C2 Genes do proteassomo; TAP1,2 Murino: H2 (cromossomo 17) Citocinas: LT, TNF, LT Genes Classe I-like e pseudogenes Locus do MHC Classe II Locus do MHC Classe III Locus do MHC Classe I

36 MHC (final) Os genes para o MHC: diversidade sem recombinação (final) (detalhamento da região do MHC humano) Região Classe II Genes do proteassomo Região Classe III Região Classe I


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