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Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br CONTROLE DE QUALIDADE Evelin E. Balbino COFID/GTFAR/GGMED/ANVISA Brasília, 31 de maio de 2010.

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1 Agência Nacional de Vigilância Sanitária CONTROLE DE QUALIDADE Evelin E. Balbino COFID/GTFAR/GGMED/ANVISA Brasília, 31 de maio de 2010 Workshop sobre Fitoterápicos

2 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Metodologia Analítica Lotes Industriais Análise Fiscal Inspeção Auditorias de registro Testes Estabilidade Lotes Matéria-prima Lotes Piloto

3 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Objetivos: identificação da planta ou seu derivado, através da detecção de componentes característicos; quantificação de um marcador ou atividade biológica; detecção e quantificação de alguma substância tóxica ou alguns contaminantes, como por exemplo os metais pesados e contaminantes microbiológicos. Controle de qualidade

4 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Qualidade do medicamento está diretamente relacionada à qualidade dos insumos farmacêuticos empregados em sua produção; Medicamento de qualidade, deve fornecer a dose segura e eficaz do fármaco. Controle de qualidade

5 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Farmacopéia Brasileira Código Oficial Farmacêutico do país; Requisitos mínimos de qualidade para fármacos, insumos, drogas vegetais, medicamentos e produtos para a saúde; Parâmetros para controle de qualidade das plantas medicinais e/ou seus derivados; Uso obrigatório para os que fabricam, manipulam, fracionam e controlam produtos farmacêuticos; Parâmetro para as ações da vigilância sanitária, como: registro, inspeção e análise fiscal.

6 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Portaria nº 782/08 Competência da ANVISA promover o desenvolvimento, a revisão e a atualização da FB e seus produtos. Atualizar métodos e verificar a sua reprodutibilidade; Harmonizar os trabalhos da FB com as principais Farmacopéias internacionais; Publicar o Código Farmacêutico Oficial atualizado em um compêndio único.

7 Agência Nacional de Vigilância Sanitária ampliação do números de métodos específicos, precisos, exatos e robustos; monografias revisadas e atualizadas; menor investimento em pesquisa, desenvolvimento e validação de novos métodos de controle de qualidade; agilidade na análise dos processos de registro e resultados apresentados durante as inspeções.

8 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Controle de qualidade RDC 14/10 – registro de medicamentos fitoterápicos emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais; drogas vegetais e seus derivados; formas farmacêuticas; análise qualitativa e quantitativa. RDC 10/10 – notificação de drogas vegetais droga vegetal para decocção, infusão ou maceração; sachê ou caixa; análise qualitativa – validade 1 ano; análise qualitativa e quantitativa – validade superior a 1 ano.

9 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Relatório Técnico RDC 14/10 nomenclatura botânica completa; parte da planta; layout de bula, rótulo e embalagem; local de fabricação; dados de produção; controle de qualidade; segurança e eficácia. Salix alba

10 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Relatório de Controle de Qualidade RDC 14/10 Informações gerais Droga vegetal Derivado vegetal Produto acabado Zingiber officinale

11 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Informações Gerais I - controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível (EET); II - estudo de estabilidade acelerada de três lotes-piloto e estudos de longa duração em andamento, ou estudo de estabilidade de longa duração concluído; III - referências farmacopeicas consultadas e reconhecidas pela ANVISA. RDC 37/09 - na ausência de monografia oficial inscrita na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais: Farmacopéia Alemã, Americana, Argentina, Britânica, Européia, Francesa, Internacional (OMS), Japonesa, Mexicana e Portuguesa. - descrição detalhada das metodologias utilizadas, com métodos analíticos validados, indicando a fonte de desenvolvimento. RE 899/03 - "Guia de validação de métodos analíticos e bioanalíticos" Cynara scolymus

12 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Droga Vegetal I - testes de autenticidade, caracterização organoléptica, identificação macroscópica e microscópica; II - descrição da droga vegetal; Farmacopéias reconhecidas pela ANVISA Ausência publicação técnico-científica indexada laudo de identificação emitido por profissional habilitado

13 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Baccharis trimera

14 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Baccharis trimera

15 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Droga Vegetal III - testes de pureza e integridade; Cinzas totais: quantidade de cinza fisiológica e a não fisiológica; Cinzas insolúveis em ácido clorídrico: teor de sílica e componentes silicosos da droga. Teor acima do preconizado indica procedimentos de coleta inadequados; Umidade e/ou perda por dessecação: água estimula crescimento microbiano, de fungos e insetos, reações de hidrólise e ação de enzimas, com deterioração de constituintes da droga. Em geral, de 8 a 14%; Matérias estranhas: outras partes da planta, elementos estranhos e impurezas de natureza mineral; Contaminantes microbiológicos; Pesquisa de metais pesados. Stryphnodendron adstringens Pimpinella anisum

16 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Peumus boldus

17 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Microbiológico Contaminação microbiana de um produto não estéril (especialidade e matéria-prima farmacêutica) pode conduzir não somente à sua deterioração, com as mudanças físicas e químicas associadas, mas também ao risco de infecção para o usuário. Produtos farmacêuticos orais e tópicos não estéreis (comprimidos, suspensões, cremes, etc.) devem realizar controles de contaminação microbiológica.

18 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Microbiológico NOVO CP 25/10: Adequação dos métodos farmacopeicos eliminação de atividade antimicrobiana das amostras; necessidade de métodos alternativos, como neutralização, diluição ou filtração; eficácia e ausência de toxicidade do agente inativante e/ou substâncias tensoativas utilizadas na preparação das amostras; capacidade nutritiva dos meios de cultura; microrganismos para o teste de recuperação microbiana; controle negativo – esterilidade dos meios de cultura.

19 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Droga Vegetal IV - método de estabilização, secagem e conservação utilizados; V - método para eliminação de contaminantes e a pesquisa de eventuais alterações; VI - avaliação da ausência de aflatoxinas; VII - local de coleta; VIII - perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica; IX - análise quantitativa do(s) marcador(es) ou controle biológico.

20 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Farm. Eur. USP Zona marrom Borneol: marrom- amarelado Bornyl-acetate: marrom amarelado Guaiazuleno: vermelho Matricina: azul Zonas vermelho-violetas: uma das quais bisabolol Terpenos: zonas vermelhas Top of the plate Reference solutionTest solution Matricaria recutita Análise qualitativa

21 Agência Nacional de Vigilância Sanitária USP – inflorescências secas. Contém no mínimo 0,4 % de óleo essencial azul e no mínimo 0,3% de apigenina-7-glicosídeo e 0,15% de derivados do bisabolano, calculado como levomenol. Farm. Eur. – capítulos florais secos. Contém no mínimo 0,4 % de óleo essencial azul e no mínimo 0,25% de apigenina-7-glicosídeo. Matricaria recutita Análise quantitativa

22 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Análise qualitativa Farm. Eur. Mancha fluorescente Rutina: amarelo alaranjado Ácido clorogênico: fluorescente Ácido cafeico: azul Não apresentar manchas amarela Mancha azul Top of the plate Reference solutionArnica montana Heterotheca inuloides Arnica montana Calendula officinalis Manchas marrom- amareladas e verde- amarelada

23 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Farm. Eur. – capítulos florais secos, contendo no mínimo 0,4% de sesquiterpenos lactônicos totais expressos em tiglato de helenalina. F.B. CP 38/2009 – capítulos florais secos, contendo no mínimo 0,4% de sesquiterpenos lactônicos totais expressos em tiglato de helenalina. Análise quantitativa Arnica montana

24 Agência Nacional de Vigilância Sanitária USP – partes subterrânes, incluindo rizoma, raíz e estolões. A droga vegetal (seca) contém no mínimo 0,5 % de óleo essencial e no mínimo 0,05% de ácido valerênico. Farm. Eur. - partes subterrânes inteiras ou fragmentadas, incluindo rizoma, raíz e estolões. A contém no mínimo 0,5 % de óleo essencial na droga vegetal inteira (seca), no mínimo 0,3% de óleo essencial na droga vegetal fragmentada (seca) e no mínimo 0,17% de ácidos sesquiterpênicos expressos como ácido valerênico (ácido valerênico + ácido acetoxivalerênico). F.B. CP 24/ semelhante à Farm. Eur. Valeriana officinalis Análise quantitativa

25 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Droga Vegetal USP – partes subterrâneas, incluindo rizoma, raíz e estolões. A droga vegetal (seca) contém no mínimo 0,5 % de óleo essencial. A quantificação deve ser realizada com material recentemente e grosseiramente triturado. Farm. Eur. - partes subterrânes inteiras ou fragmentadas, incluindo rizoma, raíz e estolões. A droga vegetal inteira (seca) contém no mínimo 0,5 % de óleo essencial. A droga vegetal fragmentada (seca) contém no mínimo 0,3% de óleo essencial. Armazenagem da droga vegetal? Inteira ou fragmentada? Valeriana officinalis

26 Agência Nacional de Vigilância Sanitária EspecificaçãoReferênciaResultados Lote 001 Caracteres organolépticosSabor amargoF. B.De acordo MicroscópicofarmacopeicaF. B.De acordo MacroscópicofarmacopeicaF. B.De acordo Cinzas totais 8%F. B.7,6% Umidade 10%F. B.9,5% Matérias estranhas 2%F. B.1,0% Identificação Mancha laranja e mancha verde acima F. B.De acordo Doseamento 1,4 ác. cafeicos totais 1,8-2,2% ác. cafeico F. B. Esp. interna 1,9% Patógenos Ausentes: Salmonella ssp, E. coli, S. aureus. Farm. Internacional Ausente Microbiológico 10 4 bactérias totais, 10 2 Enterobactérias e 10 2 fungos Farm. Internacional 10 2 Enterobactérias, Bactérias e 10 fungos Baccharis trimera Metais pesados 0,002%F. B. 0,002%

27 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Derivado vegetal I - solventes, excipientes e/ou veículos utilizados; uso tradicional literatura estudo clínico II - relação droga vegetal:derivado vegetal; uso tradicional ou estudos clínicos - droga vegetal farmacopéias ou publicações técnico-científicas - teor mínimo de marcador

28 Agência Nacional de Vigilância Sanitária III - testes de pureza e integridade; contaminantes microbiológicos monografia estipula limites; Farm. Internacional: fungos totais - 10² UFC /g ou ml, bactérias totais - 10³ UFC /g ou ml; F. B. – ausência de microorganismos patógenos: Pseudomonas aeruginosas, Staphylococcus aureus, Salmonella sp. e Escherichia coli. metais pesados F. B. - limite máximo de metais pesados 0,002%. resíduos de solventes exceto água e etanol. Derivado vegetal

29 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Derivado vegetal IV - método de eliminação de contaminantes e pesquisa de alterações; V - caracterização físico-química do derivado vegetal; extratos líquidos caracterização organoléptica, resíduo seco, pH, teor alcoólico, densidade. extratos secos umidade/perda por dessecação, solubilidade e densidade aparente. óleos essenciais densidade, índice de refração, rotação óptica. óleos fixos índice de acidez, de éster, de iodo.

30 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Derivado vegetal VI - avaliação da ausência de aflatoxinas; VII - perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica; VIII - análise quantitativa do(s) marcador(es) ou controle biológico.

31 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Derivado vegetal: aquisição derivado vegetal Laudo de análise do fornecedor I - nomenclatura botânica completa; II - parte da planta utilizada; III - solventes, excipientes e/ou veículos utilizados na extração do derivado; IV - relação aproximada droga vegetal:derivado vegetal; V - descrição do método para eliminação de contaminantes, quando utilizado, e a pesquisa de eventuais alterações.

32 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Produto acabado I - perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica; II - análise quantitativa do(s) marcador(es) específico(s) de cada espécie ou controle biológico; III - resultados dos testes realizados no controle da qualidade de um lote do medicamento; IV - especificações do material de embalagem primária; V - controle dos excipientes.

33 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Produto acabado § 1º Para associações de espécies vegetais em que a determinação quantitativa de um marcador por espécie não é possível, poderá(ão) ser apresentado(s) o(s) perfil(is) cromatográfico(s), que contemple(m) a presença de ao menos um marcador específico para cada espécie na associação, complementado pela determinação quantitativa do maior número possível de marcadores específicos para cada espécie. § 2º A impossibilidade técnica de determinação quantitativa de um marcador para cada espécie da associação deve ser devidamente justificada.

34 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Cromatografia de Camada Delgada (CCD) foto colorida de CCD – droga vegetal, derivado e produto acabado; nº do lote das amostras e substância química de referência (SQR); corrida paralela da solução teste e SQR especificadas na método; utilizar todas SQR recomendadas pela monografia farmacopeica; marcar linha inicial e final da corrida; manchas bem definidas; manchas de cor e posição semelhante à descrição na monografia.

35 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Ácido cafeico Ácido clorogênico Cinarina Rutina Luteolina- glicosídeo Quercetina Padrão ácido cafeico 2-Padrão ácido clorogênico 3-Padrão cinarina 4-Extrato seco alcachofra Lote Padrão de rutina 6-Padrão de luteolina-glicosídeo 7-Comprimido Alcachofra Lote Cromatografia de Camada Delgada

36 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Validação de métodos analíticos RDC 17/10 - Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. RE 899/03 - Demonstração da adequabilidade do método para a determinação qualitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos farmacêuticos: Especificidade Linearidade Intervalo Precisão Exatidão Robustez

37 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Especificidade RE 899/03 - Capacidade do método medir exatamente um composto em presença de outros componentes como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz. matriz complexa do derivado vegetal – outros componentes ativos ou inativos podem estar presentes; excipiente; produtos de degradação – condições de estresse (luz, calor, umidade, hidrólise ácida/básica, oxidação...); impurezas.

38 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Espectrofotometria comparar a absorbância das soluções branco, placebo, padrão de referência e amostra 100%; solução de excipientes - evidenciar ausência ou absorvância reduzida no comprimento de onda do método; especificar a concentração de toda as soluções; varreduras espectrais da solução teste e do padrão de referência devem ter máximos de absorção similares; detecção de um conjunto de componenntes que absorvem no comprimento de onda em que o extrato apresenta o máximo de absorção. Calendula officinalis

39 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Padrão de referência Amostra a 100% 300 nm 400 nm 500 nm 600 nm Placebo Amostra a 100% 300 nm 400 nm 500 nm 600 nm varreduras espectrais da amostra e da SQR devem ter máximos de absorção similares – comprimento de onda ideal do método. varreduras espectrais do placebo e da amostra – placebo: absorbância mínima no comprimento de onda do método. Espectrofotometria

40 Agência Nacional de Vigilância Sanitária valiosa para identificação de grupos funcionais; moléculas com ligações simples e duplas alternadamente (ligações conjugadas) - absorção em comprimentos de ondas maiores; quanto mais extenso for o sistema conjugado, mais longos serão os comprimentos de onda absorvidos, podendo chegar à região do visível: ultravioleta - faixa de 200 a 400 nm visível - faixa de 400 a 800 nm a posições dos máximos também são afetadas pelo solvente e por detalhes estruturais da molécula contendo os cromóforos. Espectrofotometria

41 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Espectros ultravioleta

42 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Espectrofotometria Espectros de absorção no ultravioleta como auxiliar na identificação; Análise da absorvância para determinar a espécie química presente na amostra; Detectar contaminações ou processos de degradação de matérias-primas pela comparação dos espectros de absorção da amostra e do padrão da mesma; Deve ser especificada a extensão da varredura, solvente, concentração da solução e espessura da cubeta. Farm Bras 4ª ed Calendula officinalis

43 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Cromatografia Líquida de Alta Eficiência mesmo tempo de retenção do marcador e do padrão de referência - indicativo da identidade; placebo não deve apresentar nenhum pico com o mesmo tempo de retenção do marcador; parâmetros cromatográficos: resolução, fator de retenção, fator de separação e fator de cauda; garantir a pureza dos picos cromatográficos; Cataranthus roseus

44 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Cromatografia Líquida de Alta Eficiência garantir a pureza dos picos cromatográficos; o espectro de absorção do marcador deve ser igual ao da substância química de referência; pureza dos picos - espectros em pontos diferentes de cada pico; soluções contendo a substância a ser identificada, do padrão de referência e de mistura dos dois em partes iguais, são cromatografados nas mesmas condições, sucessivamente. A mistura deve apresentar apenas um pico (no tempo de retenção de interesse); a relação entre os tempos de retenção da substância em exame, do padrão e da mistura, e o tempo de retenção de um padrão interno pode ser usado como um parâmetro de identificação; coincidência de parâmetros de identidade sob 3 a 6 diferentes conjuntos de condições cromatograáficas (fluxo da fase móvel, composição da fase móvel, comprimento de onda, etc.); Phillantus niruri

45 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Cromatograma HPLC com detector de arranjo de fotodiodos Perfil cromatográfico a 280 nm Controle de qualidade

46 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 25,8 Detector de arranjo de diodo: espectro de absorção Substância química de referência Concentração conhecida Área do pico correspondente Amostra do medicamento Diluição conhecida – concentração semelhante SQR Área do pico correspondente

47 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Perfis cromatogr á ficos de uma mesma amostra em comprimentos de onda diferentes MTF – metoxiflavona Padrão interno

48 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Comparação das características espectrais dos marcadores na solução teste ( ) e SQR correspondentes ( ) - Sobreposição dos espectros de absorção.

49 Agência Nacional de Vigilância Sanitária ( ) Solução teste ( ) Mistura SQR ( ) Solução teste + SQR

50 Agência Nacional de Vigilância Sanitária ,888,2 8,4 nm min 993,110 (88 of 88 spectra are within the threshold limit.) 5 (Selection automatic, 5) Flavonóide x

51 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Cromatografia a Gás o tempo de retenção indica fortemente a identidade, mas não constitui identificação definitiva; índice de Kovats ou índice de retenção – alcanos não ramificados como padrões de referenciamento; relação entre os tempos de retenção da substância em exame, do padrão e da mistura, e o tempo de retenção de um padrão interno pode ser usado como um parâmetro de identificação; coincidência de parâmetros de identidade sob 3 a 6 diferentes conjuntos de condições cromatográficas (temperatura, cargas de coluna, adsorventes, eluentes, solventes de desenvolvimento, derivados químicos vários, etc.); placebo não deve apresentar nenhum pico com o mesmo tempo de retenção do marcador. Symphytum officinale

52 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Linearidade Espectrofotômetro: leitura da absorbância X quantidade analito Cromatografia líquida: área do pico X quantidade analito Cromatografia gasosa: área ou altura do pico X quantidade analito As respostas analíticas são diretamente proporcionais às concentrações das substâncias em estudo. padrão de referência; cinco concentrações diferentes; intervalo de 80 a 120% da concentração teórica do teste; equação da reta e tratamento estatístico dos resultados; Coeficiente de correlação (r) 0,98.

53 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Precisão Avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de uma amostragem múltipla de uma mesma amostra. Amostra do produto acabado – etapas de extração e interferência dos excipientes; Repetibilidade: grau de concordância entre resultados de análise individuais quando o procedimento é aplicado repetidamente a múltiplas análises de amostra, em idênticas condições de teste. Precisão intermediária: expressa a variação dentro de um laboratório, como, dias diferentes, analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes, sobre amostras do medicamento; Reprodutibilidade: comparação interlaboratorial.

54 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Recuperação A recuperação é um parâmetro de validação importante em termos da sua repetibilidade e precisão intermediária, uma vez que uma recuperação variável leva necessariamente a imprecisão na análise. O mais importante é a precisão e a exatidão da recuperação; O nível de recuperação deve ser suficiente para não impactar negativamente no limite de detecção e quantificação do analito; No caso de recuperação baixa do analito, também pode-se utilizar padrão interno. Amostras e padrões devem ser submetidos ao mesmo tratamento. Perde-se o analito na mesma proporção que o padrão interno nas etapas de preparação por compensação

55 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Exatidão É a concordância dos valores experimentais com os verdadeiros. Não existe placebo do medicamento fitoterápico – não existe extrato sem marcador (placebo); Adicionar quantidades conhecidas de padrão de referência, de pureza definida, a uma solução do produto acabado; Preparar uma solução do produto final a 50% e adicionar quantidades adequadas de padrão de referência para obter as concentrações teóricas de 80%, 100% e 120%; Resultados dentro da faixa de linearidade; Reta paralela à curva de linearidade realizada com padrão de referência.

56 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Exatidão Espectrofotometria – método F.B. (CP 24) leitura 515 nm; absorvância específica senosídeo B = 240; teor de derivados hidroxiantracênicos calculados como senosídeo B; utilizar metanol como solução branco. Preparar uma solução do produto final a 50% e adicionar quantidades adequadas de senosídeo B (padrão de referência) para obter as concentrações teóricas de 80%, 100% e 120%; Senna alexandrina

57 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Robustez Capacidade de um método não ser afetado por uma pequena e deliberada modificação em seus parâmetros marca de solvente; temperatura; variação do pH; variação na composição da fase móvel; fluxo da fase móvel; diferentes lotes de fabricantes de coluna.

58 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Adequabilidade de uso F.B. 3ª edição Teste geral do funcionamento do sistema analítico: circuitos eletrônicos, equipamento, materiais, amostras e operações analíticas; Verificação da efetividade do sistema final de operações – teste de adequabilidade antes do uso; Dados confrontados com dados especificados na monografia (ou validação da metodologia), como: precisão interna, tempo de retenção, curva de calibração, resolução e recuperação.

59 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Adequabilidade de uso USP Para usar metodologia analítica farmacopeica é necessário verificar sua adequação nas condições rotineiras de uso. INMETRO O laboratório deve confirmar que tem competência para aplicar o método de modo apropriado e que atinge o pretendido e que opera bem sob as condições normais de uso.

60 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Adequabilidade de uso Padrão externo Precisão e exatidão dependem da reprodutibilidade da injeção da amostra; Curva de calibração. Adição de padrão interno Relação entre a área do pico do componente em exame e o padrão interno é comparada de um cromatograma para outro. Absorvância no mesmo comprimento de onda do marcador, tempo de retenção exclusivo; Controla todas as etapas de extração; Controla pequenas variações nos parâmetros da coluna e do detector. F.B. 3ª edição

61 Agência Nacional de Vigilância Sanitária

62 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Metodologia: 1 g de droga ou extrato Olhar o formulário de petição (FP): Ex 1 cápsula, contém 100 mg de extrato seco de castanha da índia a 5% de escina. 100 mg de extrato _________________ 5 mg de escina 1000 mg _________________ 50 mg de escina A massa (m) na fórmula será 50 mg Precisão: relata o peso real da amostra pesada. Ex 1007 mg 100 mg de extrato _________________ 5 mg de escina 1007 mg _________________ x x = 50,35 mg X = valor esperado

63 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 1 g de droga pulverizada em 100 mL Evaporar 30 mL Dissolver o resíduo em 50 mL de ácido acético glacial(completar o volume) Transferir 2 mL e adicionar 4 mL de cloreto férrico (volume final 6 mL) Fator de diluição (FD) = m x 30 x 2 = m

64 Agência Nacional de Vigilância Sanitária De acordo com a metodologia o fator de diluição é igual a 500 e a absorção específica da escina A(1%,1cm) é de 60, então para uma solução de 1%, ou seja, 1 g/100 mL, deve apresentar leitura de absorbância de 60 em uma cubeta de 1 cm de comprimento. C A x A P = C P x A A Onde C A = Concentração da amostra (%) A P = Absorbância do padrão C P = Concentração do padrão escina (%) A A = Absorbância da amostra Levando em consideração o fator de diluição FD = m 500 C A x FD x 60 = 1 x A A C A x _m_ x 60 = 1 x A A 500 C A = A A _ x x m C A = 8,333 x A A m C A (%) = 8,333 x A A m

65 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Tintura farmacopeica: 1 g de droga vegetal em 10 mL de tintura Ex. FP 1 mL DE TINTURA 0,05% de senosídeos, em 10 mL de solução oral 0,05 g de senosídeos em 100 mL de tintura Equivale a 50 mg ___________________ 100 mL X ____________________ 1 mL X = 0,5 mg/mL

66 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Cola nítida

67 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Padrões de referência RE 899/03 - utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados. Padrões de referência devem ser acompanhados de laudo de análise, incluindo resultados da análise química, físico-química e espectroscópica. Pode-se qualificar um extrato através de substâncias química de referência e perfil cromatográfico, e usar esse extrato qualificado como padrão de trabalho. Apresentar os dados da qualificação, nº de lote da SQR e do extrato qualificado, assim como seu prazo de validade. Digitalis purpurea

68 Agência Nacional de Vigilância Sanitária 25,8 Qualificação de padrão de trabalho – em relação à SQR de teor e identidade conhecidos Substância química de referência Concentração conhecida Área do pico correspondente Amostra do medicamento Diluição conhecida – concentração semelhante SQR Área do pico correspondente

69 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Unidades de medida g µg% mL Densidade do xarope: 1,27 Densidade da tintura: 0,97 2,5 MG/ML XPE

70 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Formulário de petição Campo 16 Componentes da Fórmula Campo 17 Código DCB Campo 18 Tipo Campo 19 Concentração Quant./Volume Campo 20 Demonstração da Fórmula Tintura de Aloe ferox Mill (75,2 µg de aloína/mL de extrato) ,133 mL1 mL Água mL QSP1 mL

71 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Formulário de petição Campo 16: Preencher corretamente, considerando que deve constar o teor de marcador para cada derivado de droga vegetal. Exempo: Tintura de Aloe ferox Mill (75,2 µg de aloína/mL de extrato) Composição-para o(s) princípio(s) ativo(s), descrever a composição qualitativa e quantitativa. Exempo: Tintura de Aloe ferox Mill ,133 mL (10 µg de aloína/mL do produto) Veículo Q.S.P. ………………...1,0 mL Bula – RDC 47/09

72 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Controle de Qualidade Análise quantitativa do(s) marcador(es) ou controle biológico, conforme Art. 11, inciso VIII, da RDC 14/10. Modo de preparo das amostras: transferir 0,2 g do extrato mole para balão volumétrico de 25 mL. Concentração da solução? Densidade? Formulário de petição: Tintura de Aloe ferox Mill (75,2 µg de aloína/mL de extrato) ,133 mL mL

73 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Controle de Qualidade O laudo de análise deve incluir a caracterização físico-química do derivado vegetal incluindo a caracterização organoléptica, resíduo seco, pH, teor alcoólico e densidade (para extratos líquidos), conforme Art.11, inciso V, alínea a, da RDC 14/10. A densidade auxilia na caracterização de um derivado. A densidade é expressa em gramas por centímetro cúbico (g/cm3). Densidademassa Densidade = massa volume volume

74 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Estudo de Estabilidade X Formulário de Petição Matéria - prima Quantidade Extrato mole 3:1 Aloe 4,45 mg ÁguaQSP 1 mL Matéria - prima Quantidade Tintura de Aloe ferox (75,2 µg de aloína/mL) 0,133 mL ÁguaQSP 1 mL

75 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Controle de Qualidade Densidade = massa volume volume Densidade = 0,00445 g 0,133 mL 0,133 mL Densidade = 0,033 g/mL

76 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Controle de Qualidade Modo de preparo das amostras: transferir 0,2 g do extrato mole para balão volumétrico de 25 mL. Após filtração, 0,4 mL são transferidos para vial, juntamente com 0,8 mL de metanol. Matéria-primaQuantidade Extrato mole 3:1 Aloe 4,45 mg ÁguaQSP 1 mL Bula: Tintura de Aloe ferox ,133 mL (10 µg de aloína/mL do produto) Veículo Q.S.P. …………1,0 mL 4,45 mg extrato µg aloína 200 mg X x = 449,4 µg 449,4 µg ………………25 mL x …………….. 0,4 mL x = 7,19 µg 7,19 µg ………………1,2 mL x …………….. 1,0 mL x = 6 µg/mL

77 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Controle de Qualidade RE 899/03 - Para a validação da metodologia analítica quantitativa, recomenda-se a determinação da linearidade pela análise de, no mínimo, 5 concentrações diferentes do padrão de referência, no intervalo de % da concentração teórica do teste. Concentrações de aloína para a curva de calibração: amostra a 100% é de 6 µg/mL Recomendado: 4,8 µg/mL, 5,4 µg/mL, 6,0 µg/mL, 6,6 µg/mL e 7,2 µg/mL. Apresentado no prodesso: 384 µg/mL, 192 µg/mL, 96 µg/mL, 24 µg/mL e 12 µg/mL. Exigência - adequar as concentrações da curva de linearidade: a RE 899/03.

78 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Ginkgo biloba Resultados Identificação das amostras; Data; Carimbo e assinatura do responsável.

79 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Obrigada pela atenção!!! COFID- Coordenação de Fitoterápicos, Dinamizados e Notificados GTFAR- Gerência de Tecnologia Farmacêutica GGMED-Gerência Geral de Medicamentos SIA, Trecho 5, Área Especial 57, Brasília - DF CEP: (61) Ginkgo biloba


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