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Miguel Nasser Hissa Centro de Pesquisas em Diabetes e Doenças Endócrino-metabólicas Universidade Federal do Ceará Avanços no Tratamento do Diabetes Tipo.

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1 Miguel Nasser Hissa Centro de Pesquisas em Diabetes e Doenças Endócrino-metabólicas Universidade Federal do Ceará Avanços no Tratamento do Diabetes Tipo 2

2 Visão Geral Fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2 Fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2 Informações básicas sobre incretinas Informações básicas sobre incretinas Dados clínicos da exenatide e inibidores do DPP-IV Dados clínicos da exenatide e inibidores do DPP-IV

3 Diabetes Mellitus Tipo 2: Fisiopatologia Perda da fase inicial de secreção da insulina Picos Hiperglicêmicos Pós-Prandiais Resistência à insulina Aumento na Glicemia de Jejum Redução na captação de glicose mediada pela insulina Aumento da produção hepática de glicose Adaptado de Mitrakou A. et al. N Engl J Med, 1992;326:22

4 Histórico do Tratamento do DM2 Sulfonilureas Inibidores da α-glucosidase Biguanidas Glitazonas Meglitinidas Insulina Dieta >2000

5 Conceito do Glucagon Unger RH em 1971 (NEJM) descreveu: …o glucagon, assim como a insulina, é extremamente importante na homeostase da glicose. Uma célula alfa pancreática que funcione adequadamente parece ser essencial para a glico-regulação normal, qualquer anormalidade da função da célula alfa pancreática pode causar, contribuir ou resultar em uma varidade de desordens metabólicas, sendo a mais comum o diabetes mellitus. Unger RH em 1971 (NEJM) descreveu: …o glucagon, assim como a insulina, é extremamente importante na homeostase da glicose. Uma célula alfa pancreática que funcione adequadamente parece ser essencial para a glico-regulação normal, qualquer anormalidade da função da célula alfa pancreática pode causar, contribuir ou resultar em uma varidade de desordens metabólicas, sendo a mais comum o diabetes mellitus.

6 Adaptado de Muller WA – NEJM 1970; 283:109 Glucagon (pg/mL) Secreção de Glucagon no Diabetes Tipo 2 após uma Refeição Rica em Carboidratos GlucagonGlucagon – Tempo (min) NormaisNormais DM2DM2 RefeiçãoRefeição

7 Aumento dos níveis de glucagon em jejum e pós-prandial em pessoas com Intol. à Glicose e com DM2 Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 86:3717, TNG IGDiabetes tipo 2 p < 0,001 Pós-prandial Glucagon pós-prandial a 240 min (pmol/l) p < 0,001 Jejum Glucagon em jejum (pmol/l) TNG IGDiabetes tipo 2

8 Glucagon é responsável por 75% da produção hepática de glicose Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977;39: Supressão seletiva de glucagon através da infusão de somatostatina e insulina Produção Hepática de Glicose (mg/min) Tempo (min) – <.01 75% no débito hepático de glicose vs. basal (n= 8)

9 Incretinas aumentam a secreção de insulina… (então são um novo tipo de sulfoniluréias?) Incretinas são enterohormonios liberados no intestino…. (Qual é a relação com níveis de glicose?) Que são incretinas? Incretinas

10 As Incretinas GLP-1: Glucagon-like peptide-1 A E H T F T S D V S S Y L E G Q A A E F I W L V K G R G G A K 90% do Efeito das Incretinas

11 Local de Síntese do GLP-1 GLP-1

12 Regulação e Ações do GLP-1 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: Efeitos crônicos demonstrados em animais: Aumenta a massa de cel-β e mantém a função da cel β GLP-1 é secretado pelas cels. L no íleo Após a ingestão de alimentos… This in turn… Estimula secreção de insulina dependente de glicose Inibe a secreção de glucagon Reduz o esvaziamento gástrico Reduz a ingestão de alimentos Aumenta a captação de glicose nos tecidos Reduz a produção hepática de glicose Reduz a glicose pprandial

13 O GLP-1 Aumentou a Proliferação e Inibiu a Apoptose de Células Beta em Ratos Zucker Diabéticos Estudo em ratos Zucker diabéticos que receberam durante dois dias infusões de GLP-1 ou de solução salina, seguidas de um teste de tolerância à glicose. Foram retirados fragmentos de pâncreas para medir massa de ilhotas, proliferação de células βe apoptose. Adapteado de Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408. Apoptose de células beta ControleTratamento com GLP-1 Células beta apoptóticas (%) ControleTratamento com GLP-1 Células beta proliferativas (%) Proliferação de células beta Aumento de 1.4 vezes (p<0.05) Diminuição de 3.6 vezes (p<0.001)

14 Diabetes e GLP-1 Secreção de insulina Secreção de insulina Secreção de glucagon Secreção de glucagon Qt células Beta Qt células Beta Ingesta de alimentos Ingesta de alimentos Esvaziamento gástrico Esvaziamento gástrico Efeito da insulina Efeito da insulina Ação da insulina Ação da insulina ou ou Excessivo (in vitro) (in vitro)00 Defeitos Efeitos no DM2 do GLP1

15 :0004:0008:0012:0016:00 Lanche LancheAlmoçoDesjejum Diabético - salina Diabético - salina Não-diabético Não-diabético Glicose (mmol/L) horário Rachman J et al., Diabetologia 1997;40: Prova da hipótese: A tolerância à Glicose pode ser restaurada pela infusão de GLP-1 no DM2 Diabético - GLP-1 Diabético - GLP-1 (1.2 pmol/kg/min) (1.2 pmol/kg/min)

16 Redefinindo a Fisiopatologia do DM 2 ResistênciaInsulínicaResistênciaInsulínica Deficiência Relativa Insulina Deficiência SecreçãoAumentada de Glucagon SecreçãoAumentada Intolerância à glicose Diabetes tipo 2 Redução Da secreção de GLP-1 Redução

17 Estratégias para Aumentar a Ação de Incretinas no Diabetes Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Exenatide (Byetta) LiraglutideAlbiglutide Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) Vildagliptina Sitagliptina Saxagliptina

18 O Potencial Terapêutico do GLP-1 é Limitado Pela Sua Rápida Inativação Tempo Após Bolus SC (h) Registro Médio (SE) GLP-1 Pasmático (pM) Dipeptidil peptidase - IV (DPP-IV) cliva o GLP-1 Mean ± SEM;N = 4-7 (rats); P <.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53: ; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267: Parkes D, et alEng J, et al Reimpresso com permissão da John Wiley and Sons Inc.John Wiley and Sons Inc 50 nmol 5 nmol 0.5 nmol H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH 2 GLP-1 Humano

19 Exenatide (Exendin-4) Versão sintética de proteina da saliva do monstro Gila Aproximadamente 50% idêntico ao GLP-1 humano Liga-se aos receptores de GLP-1 humano nas células in vitro Resistente a inativação pelo DPP-IV Desenvolvimento da Exenatide: Um incretino-mimético Adaptado de: Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only. Local de inativação pelo DPP-IV H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH 2 Exenatide GLP-1 Humano

20 Atributos de GLP-1 versus Exenatida Drucker DJDrucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: ; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Zander M, et al. Lancet 2002;359: Fineman MS, et alZander M, et al GLP-1Exenatide Melhora a secreção de insulina dependente de glicemia Inibe secreção de glucagon inapropriadamente alta Diminui o ritmo do esvaziamento gástrico Diminui a ingestão de alimento e inibe o ganho de peso Estimula a neogênese e a proliferação de células produtoras de insulina em animais Resistente à degradação do DPP-IV Meia-vida plasmática após uma injeção SC <2 min2,5 h

21 Média (EP); N = 25. Fehse F, et alFehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab Nov;90(11): Copyright 2005, The Endocrine Society.The Endocrine Society Exenatida Restaura a Primeira Fase da Resposta da Insulina nos Pacientes com Diabetes Tipo 2 Diabetes Tipo 2, Placebo Diabetes Tipo 2, Exenatida Indivíduos Saudáveis, Placebo Exenatida vs Saudáveis Exenatida vs Placebo P = 0,0002 P = 0,0029 Tempo (min) Secreção de Insulina (pmolkg -1 min -1 )

22 SFU Exenatide: Redução na A1C em 30 semanas MET + SFUMET Variação na A1C (%) Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x * * -0.8 ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.005 vs placebo. Mean baseline A1C ranged from 8.2% to 8.7% across all trial arms. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: * * * -0.8 *

23 Exenatide: Redução na glicemia de jejum em 30 semanas ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.05 vs placebo. Mean baseline FPG ranged from 9.3 mmol/L to 10.8 mmol/L across all trial arms. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: Variação na GJ (mmol/L) * * * * * SU MET + SUMET Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x

24 Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x Mean (SE); N = 138; Evaluable meal tolerance cohort. p< for change in PPG from baseline to week 30, exenatide vs placebo group. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glicemia PP (mmol/L) Semana 30 Tempo (min) Refeição Exenatide Exenatide: Redução na glicemia pos- prandial em 30 semanas

25 MET Variação no peso (kg) MET + SFU Semanas SFU ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.05 vs placebo; **p<0.001 vs placebo. Mean baseline weight ranged from 95 kg to 101 kg across all trial arms. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: Reprinted with permission from the American Diabetes Association. Semanas * * * * * * * * * ** -3.5 * Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x Exenatide: Redução no peso em 30 semanas

26 Extensão Aberta: A Exenatida Reduziu Progressivamente o Peso Corporal ao Longo de 82 Semanas Alteração Média no Peso Corporal desde a Visita Basal (kg ± SEM) Tempo (semana) Estudos Controlados por Placebo Extensão Aberta (Todos os indivíduos 10 μg BID) Placebo 10 µg de Exenatida BID 5 µg BID 10 µg de Exenatida BID 10 µg BID 10 µg de Exenatida BID Riddle MC et al. Diabetes Metab Res Rev, Jun 2006 Média (EP); N = 393; População de completadores; dados de 82 semanas; A alteração do peso foi um desfecho secundário. Peso basal: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 10 µg = 100 kg.

27 -1.1% Variação na A1C (%) A1C <7%A1C <6.5% 46% 48% 32% 25% % Pacientes que alcançaram A1C 7% ITT population; Mean ± SE shown. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Exenatide Insulina Glargina Exenatide x Insulina Glargina: Equivalência da A1C

28 * * * * * * SEMANAS Exenatide Insulin Glargine ITT population; Mean ± SE shown; *p <0.0001, exenatide vs insulin glargine at same time point. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Reprinted with permission from The American College of Physicians.. Variação no Peso (kg) Exenatide x Insulina Glargina: Exenatide Promoveu Redução Progressiva de Peso

29 Efeitos da Exenatida sobre os Fatores de Risco Cardiovasculares após 82 Semanas Parâmetro Valor Basal ±SE Alteração Média do Valor Basal ±SE 95% Intervalo de Confiança (CI) Colesterol Total (TC) (mg/dl) 185,9 2,4-2,5 2,0 -6,4 to +1,4 HDL (mg/dl) 38,0 0,6+4,5 0,4 +3,6 to +5,3 LDL (mg/dl) 115,1 2,2-1,4 1,8 -5,0 to +2,2 Apo B (mg/dl) 91,6 1,5-1,3 1,3 -3,8 to +1,2 Triglicerídeos (mg/dl) to -18 Pressão Sistólica (mmHg) Pressão Diastólica (mmHg) 128,6 0,8 78,7 0,5 -1,5 1,0 -3,2 0,6 -3,5 to +0,5 -4,4 to -2,1 n=265 Blonde L, Klein EJ, Han J et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8:436-47

30 10 µg Exenatide (N = 483) 5 µg Exenatide (N = 480) Placebo (N = 483) Resultados combinados de 30 semanas25%15%8%Hipoglicemia 48%39%18%Náusea 7% 7%10%6%Cefaléia 13%13%4%Vômitos 15%11%6%Diarréia Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Estudos Clínicos: fase III Eventos adversos

31 ITT 30-week data; N = Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Estudos clínicos: fase III (Combinados) Náusea reduziu com o tempo Semanas Incidência de náuseas (%) >12-16> >16-20>20-24>28>4-8> Placebo 5 µg Exenatide 2x 10 µg Exenatide 2x Dose aumentou de 5 µg para 10 µg na semana 4

32 Sumário Nos estudos de fase III-IV controlado por placebo, a exenatide: Nos estudos de fase III-IV controlado por placebo, a exenatide: Reduziu A1C 1,5-2% Reduziu A1C 1,5-2% Reduziu o peso 4,6 kgs Reduziu o peso 4,6 kgs Efeitos mantidos por um período de 2 anos Efeitos mantidos por um período de 2 anos Quando comparado à insulina, exenatide promove efeito similar na redução da A1C, com uma vantagem potencial de levar a um melhor controle com perda de peso Quando comparado à insulina, exenatide promove efeito similar na redução da A1C, com uma vantagem potencial de levar a um melhor controle com perda de peso

33 Sumário EA mais comum: Náuseas de média a moderada intensidade EA mais comum: Náuseas de média a moderada intensidade Em geral no início ou no período da titulação da dose Em geral no início ou no período da titulação da dose Reduz com a continação do tratamento Reduz com a continação do tratamento Baixo índice de hipoglicemia Baixo índice de hipoglicemia Qd associado à MET não aumenta o risco de hipoglicemia Qd associado à MET não aumenta o risco de hipoglicemia Qd associado a SU, aumenta o risco de hipo quando comparado ao uso isolado de SU Qd associado a SU, aumenta o risco de hipo quando comparado ao uso isolado de SU Facilmente controlado pela redução da dose de SU Facilmente controlado pela redução da dose de SU

34

35 Estratégias para Aumentar a Ação de Incretinas no Diabetes Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Exenatide (Byetta) LiraglutideAlbiglutide Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) Vildagliptina Sitagliptina Saxagliptina

36 GLP-1: Glucagon-like peptide-1 Inativação do GLP-1 A E H T F T S D V S S Y L E G Q A A E F I W L V K G R G G A K Local de inativação pelo DPP-IV

37 Inativação do GLP-1 pelo DPP-IV Excretado pelos Rins Alimentação Mista Liberação Intestinal de GLP-1 Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1128 Rápida inativação (>80%) Ações do GLP-1 GLP-1Ativo DPP-IVGLP-1Inativo

38 Inativação do GLP-1 pelo DPP-IV Excretado pelos Rins Alimentação Mista Liberação Intestinal de GLP-1 Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1128 PlasmaGLP-1InativoGLP-1Ativo DPP--IV Ações do GLP-1

39 Eficácia : associação com metformina Alteração da HbA 1c (%) Adaptado de Garber A. Apresentado no ADA 2006; 121-OR LAF237A anos < 65 anos HbA 1c inicial 8.4% 8.4% 8.3% 8.4% -1,26 -0,85 0,31 -0,16 Placebo + metformina Vildagliptina 100 mg + metformina

40 Eficácia: associação com sulfoniluréias Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2305 HA1c inicial Placebo + glimepirida 4 mg/d Vildagliptina100 mg/d + glimepirida 4 mg/d 0,06 -0,54 -0,81 0,13 Alteração da HbA 1c (%) 65 anos < 65 anos

41 Eficácia: associação com glitazonas Alteração HbA 1c (%) Pioglitazona 30 mg/ d Vildagliptina 100 mg/d + Pioglitazona 30 mg/d Vildagliptina 100 mg/d 65 anos < 65 anos = ,9 -2,3 -1,0 -1,3 -1,4 -1,2 HbA 1c inicial ITT population (intention-to-treat) Baron MA e cols. Diabetologia 2006 (suppl 13): LAF237A2355

42 Eficácia: associação com insulina Fonseca V et al. Diabetologia 2007; 50 (6): Toda Coorte N = anos N = Alteração HbA 1c (%) 0.0 * Adição ao tratamento com insulina Placebo + insulina (n=131) Vildagliptina 100mg/d + insulina (n=125) p = * p < 0.001

43 Perfil lipídico

44 Vildagliptina: Perfil lipídico Adaptado de Matikainen N. Diabetologia 2006; Epub * Variação Média (%) TriglicéridesColesterol total LDL colesterol HDL colesterol Não HDL colesterol Vildagliptina 100 mg/ dia Placebo *p = 0.03

45 Sumário – Inibidores do DPP-4 O Tratamento com inibidores da DPP-4 constituem uma nova alternativa terapêutica que corrige algúns dos efeitos fisiopatológicos iniciais associados ao DM2 O Tratamento com inibidores da DPP-4 constituem uma nova alternativa terapêutica que corrige algúns dos efeitos fisiopatológicos iniciais associados ao DM2 O Tratamento inibidores da DPP-4 podem modificar o curso desfavorável associado com a progressão natural do diabetes tipo 2 O Tratamento inibidores da DPP-4 podem modificar o curso desfavorável associado com a progressão natural do diabetes tipo 2

46 Resumo: Gliptina Conveniência posológica: terapia oral Mecanismo fisiológico: aumento do GLP-1 em resposta à refeição. Mecanismo de ação múltiplo: Aumenta a secreção de insulina glicose dependente; Controla a hipersecreção de glucagon; Diminui a neoglicogênese hepática; Discreta redução na resistência à insulina. Não aumenta peso

47 Histórico do Tratamento do DM2 INCRETINAS Análogos do GLP-1 Inibidores da DPP4 Sulfonilureas Inibidores da α-glucosidase Biguanidas Glitazonas Meglitinidas Insulina Dieta >2000

48 Algoritmo do consenso ADA/EASD para Diabetes Mellitus tipo 2 (2008) Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49: HbA 1c 7% Diagnóstico Alteração de estilo de vida e metformina Não Sim a Adicionar insulina basal c mais efetivo Adicionar sulfoniluréia mais barato Adicionar glitazona Sem hipoglicemia a Checar HbA 1c cada 3 meses até que HbA 1c esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses. b Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia é preferível, baseada em eficácia e custo. c Ver Nathan et al para iniciação e ajuste da insulina. Análogo do GLP-1 Inibidor DPP IV

49 UFC Faculdade de Medicina Faculdade de Medicina UFC C e n t r o d e P e s q u i s a s e m D i a b e t e s e D o e n c a s E n d o c r i n o - M e t a b o l i c a s Muito Obrigado!


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