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Universidade de São Paulo Programa de Pós-Graduação Interunidades Bioengenharia – EESC/FMRP/IQSC COMPUTAÇÃO INTELIGENTE NO ESTUDO DE VARIANTES DE HEMOGLOBINA.

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1 Universidade de São Paulo Programa de Pós-Graduação Interunidades Bioengenharia – EESC/FMRP/IQSC COMPUTAÇÃO INTELIGENTE NO ESTUDO DE VARIANTES DE HEMOGLOBINA CAPES Sousa 1, T.H.S.;Delbem 2, A.C.B.; Policastro 2, A.C.; Garrat, 4 R. C. 1 Bioengenharia-São Carlos-USP; 2 ICMC-São Carlos-USP, 4 IFSC- São Carlos - USP

2 ___________________________________________________________SUMÁRIO sumário Motivação Introdução Objetivo Materiais e Métodos Resultados Conclusão

3 Método laboratorial para a evolução de moléculas por meio de mutações. Obtenção de propriedades desejadas. Evolução de proteínas in vitro. descobrimento de novas drogas. cura de muitas doenças de origem genética. Técnica de alto custo requer longo período de tempo. _________________________________________________________MOTIVAÇÃO Evolução in vitro

4 ______________________________________________________INTRODUÇÃO PROTEÍNAS macromoléculas direta ou indiretamente responsáveis pelo desempenho de praticamente todas as funções metabólicas, estruturais, imunológicas e reprodutivas nos organismos vivos. Componentes fundamentais de todos os seres vivos. Moléculas orgânicas mais abundantes das células. LEHNINGER, 1976

5 ______________________________________________________INTRODUÇÃO PROTEÍNAS Algumas de suas principais funções: Catálize enzimática; Transporte e armazenamento; Sustentação mecânica; Proteção imunitária e outras. Principais elementos: C, H, N, O e S. Elementos adicionais: P, Fe, Zn e Cu. Elementos liberados por hidrólise: Aminoácidos ou -aminoácidos

6 Conformação das proteínas ______________________________________________________INTRODUÇÃO Proteínas fibrosas Proteína Globulares

7 AMINOÁCIDOS 20 aminoácidos são encontrados nas proteínas (padrão) Classificados Grupamentos R Polaridade: Hidrofóbicos, Hidrofílicos, Básicos e Ácidos ______________________________________________________INTRODUÇÃO

8 Proteínas, contidas nas hemácias, responsáveis pelo transporte de O 2, CO 2, e íons de H +. ______________________________________________________INTRODUÇÃO HEMOGLOBINA A Hb contém 2 cadeias (141 a.a) e 2 cadeias (146 a.a) liga-se a cada cadeia um grupo heme

9 HEMOGLOBINA Desoxihemoglobina Estado T Oxiemoglobina Estado R ________________________________________________________INTRODUÇÃO

10 Aprendizado de Máquina AM é uma área de pesquisa computacional objetivo é desenvolvimento de sistemas computacionais capazes de aprenderem e adquirirem conhecimento de forma automática. Algoritmos de Aprendizado: Programa computacional capaz de tomar decisões baseadas em soluções de problemas anteriores. Exemplos de técnicas de AM: Redes Neurais, SVM, técnica de Árvores de Decisão e Algoritmos Genéticos. ________________________________________________________INTRODUÇÃO

11 OBJETIVO Propomos neste trabalho investigar técnicas computacionais inteligentes capazes de determinar a funcionalidade de proteínas mutantes a partir das seqüências de aminoácidos e classificar de maneira correta as mutações da proteína hemoglobina para em seguida predizer as características de uma nova mutação. ______________________________________________________OBJETIVO

12 ________________________________________________MATERIAIS E MÉTODOS Foram realizados dois estudos: 1) Proteínas (Hemoglobinas - Hb). Foram utilizadas as cadeias alfa e beta da proteína HB Com 141 e 146 aminoácidos respectivamente. Um cojunto de dados de proteínas disponíveis em: e adquiridas estruturas primárias da Hb (mutantes) associadas ou não a uma patologia com suas respectivas classificações seqüência original da proteína estudada.

13 2) Técnicas computacionais inteligentes. A técnica computacional (AM) Algoritmos C 4.5, Algoritmo SMO, Random Forest, Kstar e FLR para a verificação da funcionalidade de hemoglobinas. Programa Weka (Waikato Environment Knowledge Analysis) versão 3.2, composto por um conjunto de algoritmos de AM implementados em Java, disponível no site index.htm. ________________________________________________MATERIAIS E MÉTODOS

14 METODOLOGIA Os experimentos seguiram a metodologia 10-fold- cross-validation. As seqüências foram aleatoriamente separadas em 10 grupos de tamanhos aproximadamente iguais Um grupo foi utilizado como conjunto de novas seqüências apresentadas ao sistema para o aprendizado 9 grupos restantes foram utilizados como seqüências de treinamento dos demais algoritmos. Após cada treinamento utilizando os 9 grupos, o grupo de teste foi apresentado ao sistema e a média dos erros foi calculada esse processo foi repetido para os 9 grupos restantes.

15 ________________________________________________________RESULTADOS RESULTADOS A Tabela 1 apresenta os resultados dos testes que foram realizados com a cadeia alfa da proteína Hemoglobina seqüências mutantes de indivíduos heterozigotos ambientes químicos. A Tabela 2 apresenta os resultados dos testes que foram realizados com a cadeia beta da proteína Hemoglobina seqüências mutantes de indivíduos heterozigotos ambientes químicos. Testes realizados AM e AG

16 ________________________________________________________RESULTADOS Tabela 1 - Erro médio para os indivíduos Heterozigotos da cadeia alfa AlgoritmoErro MédioBoasRuinsTotal C % SVM18.7% Random Forest 17.9% Kstar19.4% FLR23.7% Tabela 2 - Erro médio para os indivíduos Heterozigotos da cadeia beta AlgoritmoErro MédioBoasRuinsTotal C % SVM29.7% Random Forest 33.3% Kstar26.8% FLR31.8%

17 RESULTADOS ________________________________________________________RESULTADOS A Tabela 3 apresenta os testes que foram realizados com a cadeia beta da proteína Hemoglobina com o Algoritmo Genético Filtro objetivo era selecionar ainda mais as entradas para os classificadores. A Tabela 4 apresenta os resultados dos testes realizados com a cadeia beta da proteína Hemoglobina Algoritmo Genético.

18 Tabela 3 -Algoritmos Genéticos/ Cadeia Beta/ Filtro ________________________________________________________RESULTADOS Tabela 4 - Algoritmos Genéticos/ Cadeia Beta AlgoritmoErro MédioBoasRuinsTotal C % SVM2.1% AlgoritmoErro MédioBoasRuinsTotal C 4.5 SVM % 1.6 %

19 __________________________________________________________ CONCLUSÃO CONCLUSÃO Os testes realizados com os algoritmos escolhidos apresentaram um resultado esperado quando se utilizam técnicas de aprendizado que requerem bancos de dados numerosos. A utilização de técnicas de aprendizado de máquina, por exemplo, o C 4.5, permite a construção de árvores de decisões que podem revelar a lógica de como é determinada a função de proteínas.

20 Como apresentado nos resultados experimentais o uso do Algoritmo Genético permitiu que se alcançassem resultados bastante significativos. Como etapa futura a ser investigada está a criação de um software capaz de predizer futuras mutações da proteína estudada, a partir dos conhecimentos adquiridos. __________________________________________________________ CONCLUSÃO CONCLUSÃO


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