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Comissão de Fibrose Cística. Figura 1: Lap-Chee Tsui, Francis Collins e Jack Riordan (esquerda para a direita) celebram a descoberta, em 1989, do gene.

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1 Comissão de Fibrose Cística

2 Figura 1: Lap-Chee Tsui, Francis Collins e Jack Riordan (esquerda para a direita) celebram a descoberta, em 1989, do gene CFTR com uma paciente fibrocística.. Figura 2: Vinte anos após a descoberta do gene CFTR. Nature July 2009; 460/9

3 Mutações no gene CFTR. NormalIIIIIIIVV Nonsense G542X Frameshift 394delTT MissenseMissense G551D Missense R117H Alt. Splicing kbC–>T AA deletion F508 Missense A455E No synthesis Block in processing Altered conductance Block in regulation Reduced synthesis Tsui LC 2000

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6 1.Auxiliar a SBPT nos assuntos referentes a Fibrose Cística. 2.Divulgação, educação continuada, participação nos congressos 3.Integração com outras sociedades e associações: (nacionais) GBEFC Sociedade Brasileira de Pediatria, Sociedade Brasileira Genética, Sociedade Brasileira de Microbiologia, Associação Brasileira de Assistência a Mucoviscidose (ABRAM) 4. Construir a historia da FC no Brasil. Comissão de Fibrose Cística da SBPT

7 Contatos: European Cystic Fibrosis Society Cystic Fibrosis Foundation

8 A Fibrose Cística é uma DPOC A FC é uma Discinesia ciliar secundaria Qual o melhor manejo pelo Pneumologista?

9 Comissão de Fibrose Cística da SBPT 5. Estimular a elaboração de um protocolo de assistência a os pacientes com FC. 6. Estimular o desenvolvimento de pesquisas e publicações no Jornal Brasileiro de Pneumologia. 7. Divulgar teses e publicações brasileiras sobre FC no site da Comissão 8. Estimular o diagnóstico da FC no Brasil. 9. Estimular a transição de pacientes adolescentes e adultos que estão sendo atendidos nos centros pediátricos para os centros de atendimento interdisciplinares de adultos.

10 Ações DIANOSTICO P Ped P Adulto Recursos tratamentos Qual o papel do Pneumologista na equipe interdisciplinar?

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12 Outros profissionais como sócios para a SBPT Pesquisas multicêntricas Potencial nasal Biópsia retal Cursos de capacitação

13 A Fibrose Cística no Brasil: Problemas 1.Elevada proporção de casos não diagnosticados 2.Diagnóstico tardio Poucos serviços em relação à demanda real e à estimada Reduzido número de profissionais de saúde envolvidos Doença subestimada pelas autoridades de saúde (baixos investimentos e reduzidas verbas de custeio) Produção científica ainda tímida

14 Comissão de Fibrose Cística da SBPT Solicitação do Dr. Renato Maciel Presidente do Congresso SBPT 2012 Duas indicações de palestrantes internacionais da sua área como indicação para o Congresso SBPT 2012 em Belo Horizonte. Tais indicações deverão ter seu mérito esclarecido.

15 Margarida Amaral Fala português Reconhecida no mundo todo como uma das maiores pesquisadoras em FC Conferencista do Congresso Americano de FC. (Homenageada) Conferencista do Congresso Europeu de FC. (Homenageada) Conferencista do Congresso brasileiro de FC. Numerosos trabalhos em periódicos ISI e Medline

16 Margarida Amaral Tel: (ext ) Fax:

17 Felix Ratgen Dr. Felix Ratjen, Professor of Pediatrics, University of Toronto Division Chief, Respiratory Medicine H.E. Seller's Chair in Cystic Fibrosis The Hospital for Sick Children 555 University Avenue, Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8

18 Prezados, Venho solicitar que cada comissão e departamento da SBPT elabore um caso clínico de sua respectiva área a fim de que seja divulgado no nosso site. Precisamos dinamizar este importante setor da home page, responsável por grande número de acessos atualmente. Para tal, definimos como data limite para a entrega do material como sendo o dia da reunião da diretoria e comissões em SP, ou seja 11/12/11. Sugerimos que se visite os já existentes na página para devida padronização do formato de apresentação. Muito grato pela parceria de sempre, Abraços, Dr. Bernardo Maranhão Diretor Científico. SEPS 714/914 - Bloco E - Sala 220/223. Asa Sul – Brasília/DF Fone/fax:

19 Sugestões de aulas: 1) Fibrose Cística no Adulto. 2) Fibrose Cística na Criança. 3) Transição Criança adolescente adulto. Quando Como e porque? 4) Fatores de piora da função pulmonar na Fibrose Cística 5) Manejo de germes multiressistentes na Fibrose Cística 6) Diagnóstico da Fibrose Cística 7) Exacerbação da doença pulmonar na Fibrose Cística 8) Medicamentos para o manejo pulmonar da Fibrose cística Dr. Bernardo Maranhão Diretor Científico SBPT sugestões de aulas e respectivas indicações de palestrantes até o dia 23/12, a fim de que possamos organizar as grades do Curso Nacional de Atualização e PECs.

20 SRMP, 30 anos, professora, branca, grávida primigesta, QP: Tosse noturna discreta nos últimos 3 anos. Sempre foi saudável. Nunca teve pneumonia, nunca internou, não é tabagista, nega asma, nega dispnéia. IC: nega outras queixas Exame físico: BEG, nutrida (IMC=26), afebril, anictérica, acianótica. Coração e pulmões: ndn Caso clínico

21 Pedido pessoal para diagnóstico pré-natal de aberrações cromossômicas e análise da mutação das doenças metabólicas incluindo CF Resultado: duas mutações CFTR detectado: DF 508 / R117H diagnóstico materno: FC Mãe desgastada, consulta quanto à interrupção da gravidez Qual seria a sua abordagem? Caso clínico

22 Espirometria Tomografia computadorizada de Tórax VEF1: 95% CVF: 95% VEF/CFV: 100% FEF25-75: 85%

23 Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr O que é FC? 2.Fisiopatologia 3.Diagnóstico Triagem neonatal (teste do pezinho) 4. Quadro clínico Fibrose Cística

24 FC resulta de aproximadamente mutações no gene regulador da proteína condutora de cloro (CFTR) através da parte apical das células de vários órgãos. (Cromossoma 7) É uma doença genética. Não existe tratamento.

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26 Co-descobridores do gene CFTR Lap-Chee Tsui, M.D. John Riordan, Ph.D. Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

27 Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr ) Fisiopatologia Fibrose Cística

28 Defeito no gene da FC CFTR Defeituosa/Deficiente/Ausente Anormalidades no líquido de superficie das VA Obstrução das VA Inflamação Infecção Bronquiectasias Konstan, Davis 2001 Doença Pulmonar na Fibrose Cística (FC)

29 Alterações pulomonares precoces na FC patofisiologia ab def c Ratjen und Döring, Lancet 2003

30 Neutrophil Inflammation in CF LTB 4, IL-8 PMN Plugging of airways DNA Failure of opsonophagocytosis Bacterial persistence Epithelial IL-8 Secretion Elastin degradation IgG cleavage CR1, C3bi cleavage Elastase O2H2O2O2H2O2. Konstan 2001 Structural damage Bronchiectasis

31 Mucociliary Clearance in CF Regnis, et. al. Am J Resp Crit Care Med 1994

32 Os Parâmetros de Sensiblidade da Função Pulmonar Variam com a gravidade da Doença % função pulmonar % função pulmonar Menos Mais Gravidade Inicial Avançada Estágio final MEF 50 MEF FEV 1 FVC Tiddens, Pediatr Pulmonol 2002

33 Quando pensar em FC? Bronquiecatasias

34 Quando pensar em FC? Lactentes com bronquiolite Obliterante ou sibilancia grave

35 Ileo meconial

36 Serviço de Pneumologia Pediatrica - Depto. Pediatria - FCM/HC - UNICAMP. Inflamatometria Inflamatólogos Inflamatófilos Inflamatófobos

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38 Quando pensar em FC? Causas de desnutrição na FC Mal absorção intestinal Diminuição de enzimas pancreáticas Deficiência de NaHCO3 Anomalias de sais biliares Alterações na motilidade Baixa ingesta de calorias Infecções repetidas

39 Sinfain M et al. Diagnosing Cystic Fibrosis at All Ages. (Clin Pulm Med 2010;17: 14–19) Doença do trato respiratório superior Polipose nasal e sinusite crônica Sakano E et al. International Journal of Pediat. Otorhinolaryngol. (2007) 71, Doença do trato respiratório inferior BVA grave Pneumonia ou bronquite recorrente Asma de difícil controle Atelectasia crônica Atelectasia crônica com infecção por micob não tuberculosas Bronquiectasias inexplicável Tosse crônica produtiva Hipocratismo digital Infecção pulmonar por bactérias Gram – ou S. aureus Hemoptise

40 Doença gastrointestinal Íleo meconial ou síndrome de plug de mecônio Icterícia neonatal prolongada Prolapso retal Intussuscepção Recorrente Insuficiência hepática inexplicada Pancreatite crônica ou recorrente Anormalidades nutricionais Falha de crescimento Esteatorréia Hipoproteinemia Deficiências de vitamina solúvel em gordura Coagulopatia (vitamina K) Anemia hemolítica (vitamina E Sinfain M et al. Diagnosing Cystic Fibrosis at All Ages. (Clin Pulm Med 2010;17: 14–19)

41 Sinfain M et al. Diagnosing Cystic Fibrosis at All Ages. (Clin Pulm Med 2010;17: 14–19) Outras condições: Desidratação hiponatrêmica Alcalose metabólica Gosto salgado da pele Azoospermia Criptorquidismo Ausencia do ducto deferente

42 Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr ) Diagnóstico Fibrose Cística

43 Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998 Para o diagnóstico é necessário pelo menos 1 dos itens da coluna A e 1 da coluna B. Rosestein BJ et al. J Ped. 1998, 132: Características fenotípicas (1 ou mais):. Doença sinusal e/ou pulmonar crônica. Alterações gastrointestinais ou nutricionais. Síndrome da perda de sal. Anormalidades urogenitais resultando em azoospermia obstrutiva OU Cloro no suor > 60 mEq/L em 2 dosagens OU Histórico de irmão com FC OU Identificação de 2 mutações do gene CFTR OU Teste de triagem neonatal positivoDemonstração de alteração do transporte iônico no epitelio nasal OU Ausência do canal de cloro em epitélio intestinal FC: diagnóstico

44 1) Quadro clinico compatível e cloro no suor >60 mmol /L ou 2) Valores de cloro está na faixa intermediária: (30-59 mmol / L para crianças < 6 meses de idade, (40-59 mmol / L para os indivíduos mais velhos) e apresenta duas mutações do gene CFTR identificadas Farrell PM, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fi brosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr 2008; 153: S4–14 O diagnóstico de fibrose cística

45 Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998 Teste do Tripsinogênio Imunorreativo: ITR ou TIR Precursor da tripsina Está aumentado no sangue dos pacientes com FC Sensibilidade 95% e especificidade 30-75% Dosar até o terceiro dia e entre a segunda e a quarta semana. Corte: 70mg/ml

46 Amostra de sangue TIR Resultado < cut-off Resultado cut-off Cloro no suor e/ou Estudo genetico com 1 ou 2 mutações Screening negativo Diagnostico confirmado Encaminhar ao Centro de referencia Algoritimo para o screening neonatal para FC Repete a TIR

47 Os RN triados para a FC podem se beneficiar com o diagnóstico e tratamento precoces. Melhorar o crescimento Melhorar a função pulmonar Reduzir internações hospitalares Acrescentar anos à vida. Triagem Neonatal para Fibrose Cística

48 Triagem Neonatal (TNN) para FC Embora a TNN positiva não seja um teste diagnóstico definitivo para a FC ela pode levar a testes que permitam excluir ou confirmar um diagnóstico de FC. A CFF, CDC, GBEFC, ECFS, recomendam a triagem neonatal para FC

49 Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998 Dúvidas, sofrimento, insegurança para os pais, falso- positivos, etc. Fluxo da TNN Onde realizar o teste do suor e como encaminhar os positivos para o centro de referência? Orientação sobre sintomas clínicos da FC Qual o impacto do diagnóstico tardio. TNN para FC e seu impacto na prática clínica diária:

50 CF CENTER VERONA – DIAGNOSIS

51 CENTER FOR CYSTIC FIBROSIS VERONA DIAGNOSIS OF CYSTIC FIBROSIS

52 Desafios no diagnóstico Fibrose Cística Santos GP et al. Jornal de Pediatria 2005, 81: 240: -4 Estado do Paraná de 2001 a 2004: IRT (TIR) realizadas: Positivas: (0,9%) Segundo IRT:positivo em bebes: Positivo em 478: (12,5%) Aproximadamente: 1:100 RN terá a primeira IRT positiva. 1:10 RN terá a segunda IRT positiva De 10 pacientes com a segunda IRT alterada: 1 FC para cada nascidos vivos

53 Lai Hj et al. Vantagens para a sobrevida de pacientes com FC diagnosticados pela Triagem Neonatal. Evidências da CFF dos EUA. J Pediatr 2005;147:S57-S63) pacientes com FC divididos em 4 grupos: Diagnóstico prenatal ou neonatal (SCREEN) Ileomeconial (MI) História Familiar (FH) Diagnóstico pela clínica (SYMPTOM)

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55 McKay KO. A influencia da triagem neonatal nos desfechos e evolução da doença pulmonar da FC na Australia. J Pediatr 2005; 147: S47 - S50 Acompanhamento de 2 grupos de FC Com e sem Screning neonatal A função pulmonar e os escores clínicos foram melhores até a adolescência no grupo que teve o diagnóstico por screning neonatal

56 Dankert-Roelse JE et al. Resultados da sobrevida de pacientes com FC com e sem a triagem neonatal na Europa. J Pediatr 2005;147:S15-S20 S = Screening

57 Farrell PM et al. Evidence on improved outcomes with early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening: Enough is enough! J. Pediatr 2005; 147:S30-S36. Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Project Estados Unidos

58 Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Project Journal of Pediatrics : S30 - S36.

59 A 6ª Vara Federal Cível de São Paulo obrigou a União, o Estado e o Município a implantar e realizar, no prazo de 90 dias, a triagem neonatal para o diagnóstico da Fibrose Cística em todos os recém-nascidos vivos no Estado de São Paulo. A notícia completa encontra-se no Blog Mauro Ferreira Gerente Medico-Marketing de Fibrose Cística United Medical Ltda. Visite o Blog

60 Roteiro diagnóstico na fibrose cística Sintomas clínicos ou história familiar positiva ou triagem neonatal positiva Cloro 60 mmol/L Cloro mmol/L Cloro 40 mmol/L Lancet 2003 Teste do suor Repetir dosagem Investigação adicional somente se sintomas típicos Cloro 60 mmol/L Cloro mmol/L Diagnóstico confirmadoGenotipagem para as mutações mais freqüentes

61 Roteiro diagnóstico na fibrose cística 2 mutações CFTR 1 mutação CFTR Sem mutação CFTR Lancet 2003 Testes clínicos adicionais (enzimas pancreáticas fecais, Rx de seios da face, swab de orofaringe ou de escarro, espermograma) Repetir exame Investigação adicional somente se sintomas típicos Diagnóstico confirmado Genotipagem para as mutações mais freqüentes Medida da diferença de potencial nasal ou biópsia de mucosa retal

62 Se alterações da CFTR não puderem ser demonstradas por algum método: Teste do suor Análise das mutações Medida da diferença de potencial nasal Função CFTR em células do intestino O diagnóstico definitivo não pode ser realizado. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

63 FC clássica: diagnóstico clínico na maioria dos pacientes apoiada por testes bioquímicos e genéticos O teste do suor continua diagnóstico na maioria dos pacientes Existe um número pequeno, mas crescente, de pacientes que não satisfazem os critérios de diagnóstico padrão desafio diagnóstico! O que é FC não-clássica ou atípica? Diagnóstico difícil

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65 Pacientes com uma ou apenas algumas, geralmente leves, características clínicas da fibrose cística Manifestação clínicas na vida adulta ou detecção pela triagem neonatal Teste do suor negativo ou borderline Duas mutações sem sintomas ou uma mutações CFTR com sintomas Vários polimorfismos O que é FC atípica?

66 Rosestein BJ et al. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr ) Quadro clínico Fibrose Cística

67 A. Sint. respiratórios: 50,5% B. DPC 42,9% C. Esteatorréia 35,0% D. Ileo meconial 18,8% E. História familiar1 6,8% F. Distúrbio eletrolítico 5,4% G. Prolapso retal 3,4% H. Screening neonatal 2,3% I. Pólipos nasais 2,0% J. Genótipo 1,2% K. Doença hepatobiliar 0,9% L. Diag. Prénatal 0,8% Sintomas presentes ao diagnóstico. Cystic Fibrosis Foundation: pacientes cadastrados em 1997 nos USA

68 Typical and Atypical Phenotypic Features of CF Chronic sinusitis Severe chronic infection Pancreatic insufficiency Elevated sweat chloride values Obstructive azoospermia Chronic sinusitis Chronic infection Pancreatic sufficiency Normal or borderline sweat chloride values Obstructive azoospermia TYPICAL ATYPICAL Severe hepatobiliary disease Meconium ileus at birth Normal hepatobiliary function No meconium ileus at birth

69 Vários fenótipos na Fibrose Cística: 1. Hipertripsinemia neonatal, teste do suor normal 2. FC Clássica com insuficiência pancreática e doença sinuso-pulmonar 3. Doença sinuso-pulmonar, suficiência pancreática e teste do suor positivo 4. Doença sinuso-pulmonar, fertilidade masculina, teste do suor normal 5. Apenas Infertilidade masculina 6. Sinusite grave e ausência congênita bilateral dos vasos deferentes (CBAVD) 7. Apenas Pancreatite crônica 8. Aspergilose broncopulmonar alérgica 9. Apenas Teste do suor positivo 10. Nenhum quadro clínico, incluindo cloro no suor normal, mas duas mutações CFTR


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