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Paulo de Tarso Roth Dalcin Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre IX Curso Nacional de Atualização em Pneumologia.

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1 Paulo de Tarso Roth Dalcin Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre IX Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia Diagnóstico e Tratamento das Infecções Broncopulmonares no Paciente com Fibrose Cística

2 Chest 2004; 125:1S Pacientes Adultos com FC

3 Na sua prática clínica, você tem alguma forma de contato com pacientes com fibrose cística? a) a)Sim b) b)Não

4 Considerações sobre o Problema Em nível sistêmico, a imunidade do hospedeiro com FC é robusta, sem anormalidade da imunidade celular ou humoral Em nível sistêmico, a imunidade do hospedeiro com FC é robusta, sem anormalidade da imunidade celular ou humoral Em nível local, as defesas do trato respiratório são anormais predispondo às infecções Em nível local, as defesas do trato respiratório são anormais predispondo às infecções Não há elucidação completa de toda a cadeia fisiopatológica que vai desde o defeito no transporte iônico epitelial das vias aéreas até a enorme predisposição à infecção respiratória na FC Não há elucidação completa de toda a cadeia fisiopatológica que vai desde o defeito no transporte iônico epitelial das vias aéreas até a enorme predisposição à infecção respiratória na FC Clin Chest Med 2007; 28:381

5 Do Defeito Genético à Infecção Broncopulmonar

6 FC e Infecção Brônquica Defeito genético Secreção brônquica viscosa Diminuição do clearance mucociliar Ambiente propício para a infecção brônquica Lancet 2003; 361:681

7 FC e Infecção brônquica Outras Hipóteses Alteração pH das organelas celulares sialização de glicoconjugados das membranas epiteliais número asialoGMI (receptor para bactérias) maior ligação bacteriana à célula epitelial Alteração pH das organelas celulares sialização de glicoconjugados das membranas epiteliais número asialoGMI (receptor para bactérias) maior ligação bacteriana à célula epitelial Inativação de defensinas pela elevada concentração de sódio no muco ciliar Inativação de defensinas pela elevada concentração de sódio no muco ciliar Lancet 2003; 361:681

8 Ciclo Vicioso Infecção Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918 Inflamação Lesão brônquica Bronquiectasias

9 Base do Tratamento da FC Antibioticoterapia Antibioticoterapia Clearance das vias aéreas Clearance das vias aéreas Nutrição Nutrição Chest 2004; 125:1S

10 Na rotina clínica para identificação microbiológica de patógenos respiratórios no paciente adulto com FC, qual a melhor estratégia a ser seguida? a) a)Coleta de swab profundo de orofaringe a cada consulta b) b)Coleta de escarro espontâneo a cada consulta c) c)Coleta de escarro induzido a cada consulta d) d)Realização de fibrobroncoscopia com LBA pelo menos 1 vez ao ano

11 A Rotina Clínica de Avaliação: O Escarro Em cada consulta Em cada consulta Gram e cultural com teste do escarro (ou pelo menos a cada 4 meses) Gram e cultural com teste do escarro (ou pelo menos a cada 4 meses) No momento de identificação da exacerbação No momento de identificação da exacerbação A cada meses A cada meses Pesquisa de BAAR e cultural para micobactéria no escarro Pesquisa de BAAR e cultural para micobactéria no escarro Pesquisa direta e cultural para fungos no escarro Pesquisa direta e cultural para fungos no escarro Cystic Fibrosis Trust, 2002

12 Cultura de Swab Profundo da Orofaringe Coleta induzindo a tosse Coleta induzindo a tosse Utilizada mais freqüentemente em crianças Utilizada mais freqüentemente em crianças Sensibilidade para identificar infecção por P. aeruginosa = 44% (IC 14% -79%) Sensibilidade para identificar infecção por P. aeruginosa = 44% (IC 14% -79%) Especificidade para identificar infecção por P. aeruginosa = 95% (IC 90% - 99%) Especificidade para identificar infecção por P. aeruginosa = 95% (IC 90% - 99%) Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

13 Fibrobroncoscopia e Lavado Broncoalveolar O papel do LBA não está bem estabelecido O papel do LBA não está bem estabelecido Detecção de patógenos não-usuais Detecção de patógenos não-usuais Face à deterioração respiratória Face à deterioração respiratória Frente a repetidas culturas de escarro negativas Frente a repetidas culturas de escarro negativas Como é realizado em apenas um único lobo, pode deixar de diagnosticar doença regional Como é realizado em apenas um único lobo, pode deixar de diagnosticar doença regional Cystic Fibrosis Trust, 2002

14 Escarro Induzido com Solução Salina Hipertônica Menos estudado na FC Menos estudado na FC Pode ser uma alternativa para se obter uma amostra de secreção representativa das vias aéreas inferiores Pode ser uma alternativa para se obter uma amostra de secreção representativa das vias aéreas inferiores Rendimento similar ao LBA na identificação de bactérias e fungos Rendimento similar ao LBA na identificação de bactérias e fungos Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

15 Anticorpos Anti-Pseudomonas aeruginosa Dosagens regulares poderiam contribuir para identificação mais precoce da infecção por P. aeruginosa Dosagens regulares poderiam contribuir para identificação mais precoce da infecção por P. aeruginosa Compensaria a baixa sensibilidade das culturas em crianças e pacientes que não expectoram Compensaria a baixa sensibilidade das culturas em crianças e pacientes que não expectoram Poderia ser incluído na rotina anual de exames Poderia ser incluído na rotina anual de exames Técnica não disponível de rotina em nosso meio Técnica não disponível de rotina em nosso meio Cystic Fibrosis Trust, 2002

16 A Rotina Laboratorial de Avaliação Microbiológica (1) Bacterioscópico: exceto para swab de orofaringe Bacteriológico 1) Semeadura primária Agar chocolate (Haemophylus influenza): 24/48 h Agar chocolate (Haemophylus influenza): 24/48 h Agar MacConkey (P. aeruginosa e bacilos Gram negativos em geral): 24/48 h Agar MacConkey (P. aeruginosa e bacilos Gram negativos em geral): 24/48 h Agar manitol (Staphylococcus aureus): 24/48 h Agar manitol (Staphylococcus aureus): 24/48 h Agar seletivo B. cepacia ( Complexo B. cepacia): 24/48/72 h Agar seletivo B. cepacia ( Complexo B. cepacia): 24/48/72 h

17 A Rotina Laboratorial de Avaliação Microbiológica (2) Bacteriológico 2) Identificação Provas bioquímicas manuais: 24/24 h Provas bioquímicas manuais: 24/24 h Provas bioquímicas semi-automatizadas (mini API 32 GN): 24/48h Provas bioquímicas semi-automatizadas (mini API 32 GN): 24/48h Provas moleculares: PCR (para Complexo B.cepacia) e RFLP(para determinação do genomovar específico do Complexo) Provas moleculares: PCR (para Complexo B.cepacia) e RFLP(para determinação do genomovar específico do Complexo) 3) Antibiograma: 24 h

18 Qual dos patógenos abaixo é mais freqüentemente identificado nas culturas de secreção respiratória em pacientes adultos com FC? a) a)Haemophilus influenza b) b)Staphylococcus aureus c) c)Pseudomonas aeruginosa d) d)Burkholderia cepacia e) e)Moraxella catharralis

19 Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918 Prevalência de Infecções na FC por Idade

20 J Bras Pneumol 2004; 30:S154 Prevalência de Patógenos por Idade no HCPA

21 Estratégias de Manejo da Infecção Broncopulmonar na FC Tratamento da exacerbação Tratamento da exacerbação Erradicação precoce Erradicação precoce Supressão crônica Supressão crônica Chest 2004; 125:1S

22 Exacerbação Infecciosa na FC Critérios Diagnósticos (1) Chest 2004; 125:1S Piora na produção de escarro: volume, coloração e consistênciaPiora na produção de escarro: volume, coloração e consistência Aumento da tosseAumento da tosse Aumento da dispnéiaAumento da dispnéia HemoptiseHemoptise Dor torácicaDor torácica Fadiga, mal estar e letargiaFadiga, mal estar e letargia Diminuição da tolerância ao exercícioDiminuição da tolerância ao exercício

23 Exacerbação Infecciosa na FC Critérios Diagnósticos (2) Chest 2004; 125:1S Febre acima de 38 CFebre acima de 38 C Perda de apetite ou de peso (> 1 kg ou 5% do peso corporal prévio)Perda de apetite ou de peso (> 1 kg ou 5% do peso corporal prévio) Redução do VEF 1 ou da CVF superior a 10% do exame prévioRedução do VEF 1 ou da CVF superior a 10% do exame prévio Deterioração na saturação de oxigênioDeterioração na saturação de oxigênio Piora na ausculta pulmonarPiora na ausculta pulmonar Infiltrado novo ao exame radiológico do tóraxInfiltrado novo ao exame radiológico do tórax

24 Tratamento da Exacerbação Antibiótico específico baseado em cultura e antibiograma de escarro recenteAntibiótico específico baseado em cultura e antibiograma de escarro recente Germes mais freqüentes: H. influenza, S. aureus, P. aeruginosa e B. cepaceaGermes mais freqüentes: H. influenza, S. aureus, P. aeruginosa e B. cepacea Duração mínima de 7 a 14 diasDuração mínima de 7 a 14 dias Chest 2004; 125:1S

25 Microrganismo Primeira opção Segunda opção Burkholderia cepacia CotrimoxazolDoxiciclina Haemophilus influenzae Amoxicilina Amoxicilina-clavulanatoCefuroxime P. aeruginosa Ciprofloxacina Colistin IN Tobramicina IN Staphylococcus aureus Amoxicilina+clavulanatoCefalexinaClindamicinaEritromicina Stenotrophomonas maltophila CotrimoxazolDoxiciclina Tratamento Ambulatorial da Exacerbação Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

26 Tratamento Hospitalar da Exacerbação S. aureus sensível à meticilina S. aureus sensível à meticilina Cefazolina: 1 g IV 8/8 h Cefazolina: 1 g IV 8/8 h Oxacilina: 2 g IV 6/6 h Oxacilina: 2 g IV 6/6 h S. aureus resistente à meticilina S. aureus resistente à meticilina Vancomicina 500 mg IV 6/6 h Vancomicina 500 mg IV 6/6 h Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

27 Tratamento Hospitalar da Exacerbação Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918 Um dos seguintes: ceftazidime 2 g IV 8/8 h ceftazidime 2 g IV 8/8 h cefepime 2 g IV 8/8 h cefepime 2 g IV 8/8 h piperacilina/tazobactam 4,5 g IV 6/6 h piperacilina/tazobactam 4,5 g IV 6/6 h ticarcilina 3 g IV 6/6 h ticarcilina 3 g IV 6/6 h imipenem mg IV 6/6 h imipenem mg IV 6/6 h meropenem 2 g IV 8/8 h meropenem 2 g IV 8/8 h aztreonam 2 g IV 8/8 h aztreonam 2 g IV 8/8 h Mais um aminoglicosídeo: amicacina 5 – 7,5 mg / kg 8/8 h amicacina 5 – 7,5 mg / kg 8/8 h ou ou tobramicina 3 mg / kg IV 8/8 h tobramicina 3 mg / kg IV 8/8 h

28 Tratamento Hospitalar da Exacerbação Burkholderia cepacia Burkholderia cepacia Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918 meropenem 2 g IV 8/8 h Mais um: amicacina 5 – 7,5 mg/kg IV 8 / 8 h amicacina 5 – 7,5 mg/kg IV 8 / 8 h ceftazidime 2 g IV 8/8 h ceftazidime 2 g IV 8/8 h SMX + TMP 4 – 5 mg / kg IV 12/12 h SMX + TMP 4 – 5 mg / kg IV 12/12 h cloranfenicol 15 – 20 mg / kg IV 6/6 h cloranfenicol 15 – 20 mg / kg IV 6/6 h minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h * Associar 3 a droga se teste de sinergismo documentar benefício

29 Tratamento Hospitalar da Exacerbação Stenotrophomonas maltophilia Stenotrophomonas maltophilia Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 h Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 hou SMX/TMP 4 – 5 mg IV 12/12 h SMX/TMP 4 – 5 mg IV 12/12 hou Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 h Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 h+ Aztreonam 2 g IV 8/8 h Aztreonam 2 g IV 8/8 h Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

30 Tratamento Hospitalar da Exacerbação Achromobacter xilosoxidans Achromobacter xilosoxidans cloranfenicol 15 – 20 mg/kg IV 6/6 h cloranfenicol 15 – 20 mg/kg IV 6/6 h+ minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 hou ciprofloxacina 400 mg IV 12/12 h ciprofloxacina 400 mg IV 12/12 h+ imipenem mg IV 6/6 h imipenem mg IV 6/6 hou meropenem 2 g IV 8/8 h meropenem 2 g IV 8/8 h Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

31 Para qual dos patógenos abaixo a tentativa de erradicação precoce está melhor indicada (melhor fundamentada na literatura)? a) a) Haemophilus influenza b) b) Staphylococcus aureus c) c) Burkholderia cepacia d) d) Pseudomonas aeruginosa e) e) Moraxella catharralis

32 Erradicação Precoce da P. aeruginosa (1) A presença de P. aeruginosa cronicamente no escarro representa um fator de risco independente para a piora progressiva da função pulmonar e está associada à diminuição da sobrevida dos pacientes com FC A presença de P. aeruginosa cronicamente no escarro representa um fator de risco independente para a piora progressiva da função pulmonar e está associada à diminuição da sobrevida dos pacientes com FC Lancet 2003; 361:681

33 Erradicação Precoce da P. aeruginosa (2) Diagnóstico recente de P. aeruginosa em cultura do escarro Colônias não-mucóide, multi-sensíveis menor densidade de colônias Hipótese: erradicação precoce melhora desfechos clínicos e funcionais Entretanto, a maioria dos estudos são controles históricos e não-controlados Apenas 1 estudo controlado Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

34 Qual a melhor estratégia terapêutica inicial para a tentativa de erradicação precoce da P. aeruginosa na FC? a) a)Tobramicina IV b) b)Ceftazidima IV + tobramicina IV c) c)Ciprofloxacina VO d) d)Colistin IN e) e)Colistin IN + ciprofloxacina VO

35 Erradicação Precoce da P. aeruginosa (3) Colistin UI IN 12/12 h Colistin UI IN 12/12 h+ Ciprofloxacina 500 – 750 mg VO 12/12 h Ciprofloxacina 500 – 750 mg VO 12/12 h 3 semanas inicialmente 8 – 12 semanas se recorrência ou Tobramicina sem fenol 300 mg IN 12/12 h – 28 dias Tobramicina sem fenol 300 mg IN 12/12 h – 28 diasou Tobramicina 80 mg IN 12/12 h Tobramicina 80 mg IN 12/12 h Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

36 Quais das alternativas abaixo não está indicada para supressão crônica em um paciente com FC e identificação crônica de P. aeruginosa fenótipo mucóide nas culturas de escarro? a) a)Ciprofloxacina VO 12/12 h contínua b) b)Colistin IN 12/12 h contínuo c) c)Tobramicina IN 12/12 h contínua d) d)Azitromicina 500 mg VO 2a, 4a e 6a-feira contínuo

37 Supressão Crônica: Antibiótico Inalatório Supressão Crônica: Antibiótico Inalatório Indicação: infecção crônica por P. aeruginosa Indicação: infecção crônica por P. aeruginosa Colistin 1 milhão UI duas vezes ao dia Colistin 1 milhão UI duas vezes ao dia Tobramicina sem fenol 300 mg duas vezes ao dia Tobramicina sem fenol 300 mg duas vezes ao dia Gentamicina mg duas vezes ao dia Gentamicina mg duas vezes ao dia Amicacina 250 a 500 mg duas vezes ao dia Amicacina 250 a 500 mg duas vezes ao dia Tobramicina mg duas vezes ao dia Tobramicina mg duas vezes ao dia Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

38 Supressão Crônica: Antibiótico Oral Supressão Crônica: Antibiótico Oral Indicação: uso preventivo ou na infecção crônica por S. aureus Indicação: uso preventivo ou na infecção crônica por S. aureus Controvérsia Controvérsia Estudos controlados mais recentes não mostraram benefícios Estudos controlados mais recentes não mostraram benefícios O uso de cefalexina se associou com maior freqüência de infecção por P. aeruginosa O uso de cefalexina se associou com maior freqüência de infecção por P. aeruginosa Não é mais recomendado frente às evidências atuais Não é mais recomendado frente às evidências atuais Risco de emergência de MARSA Risco de emergência de MARSA Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

39 Supressão Crônica: Antibiótico Oral Macrolídeos Mecanismos de ação (?) Mecanismos de ação (?) Efeito sobre os patógenos (P. aeruginosa) Efeito sobre os patógenos (P. aeruginosa) Impacto nos mecanismos de defesa do hospedeiro e efeito antiinflamatório Impacto nos mecanismos de defesa do hospedeiro e efeito antiinflamatório Cinco ensaios clínicos randomizados Cinco ensaios clínicos randomizados Principalmente infecção crônica por P. aeruginosa Principalmente infecção crônica por P. aeruginosa Azitromicina 500 mg VO 3 x / semana Azitromicina 500 mg VO 3 x / semana Melhora 6,2% no VEF 1 em 6 meses, exacerbações, hospitalizações e ganho ponderal Melhora 6,2% no VEF 1 em 6 meses, exacerbações, hospitalizações e ganho ponderal Acompanhamento por 6 – 12 meses Acompanhamento por 6 – 12 meses Clin Chest Med 2007; 28:347

40 Supressão Crônica: Antibiótico IV Supressão Crônica: Antibiótico IV Cursos de antibióticos IV por 2 semanas a cada 3 meses, independente dos sintomas Cursos de antibióticos IV por 2 semanas a cada 3 meses, independente dos sintomas Baseado em estudos dinamarqueses retrospectivos e não controlados Baseado em estudos dinamarqueses retrospectivos e não controlados Estudos randomizados: sem benefício Estudos randomizados: sem benefício Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

41 Perspectivas Perspectivas Imunização ativa e passiva para P. aeruginosa Imunização ativa e passiva para P. aeruginosa Prevenção da adesão bacteriana Prevenção da adesão bacteriana Estratégias anti-biofilmes Estratégias anti-biofilmes Novos agentes anitmicrobianos Novos agentes anitmicrobianos Antibióticos de pó seco inalatório Antibióticos de pó seco inalatório Terapia gênica Terapia gênica Terapêutica com células tronco Terapêutica com células tronco Clin Chest Med 2007; 28:361

42 Obrigado!


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