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Dia 19 de junho de 2008 Afranio Kritski – UFRJ/Rede-TB Utilidade clínica e custo efetividade de diagnóstico molecular da TB III Encontro Nacional de Tuberculose.

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1 Dia 19 de junho de 2008 Afranio Kritski – UFRJ/Rede-TB Utilidade clínica e custo efetividade de diagnóstico molecular da TB III Encontro Nacional de Tuberculose

2 Tópicos Definições (eficácia, efetividade) Avaliação Novos Testes Diagnósticos Moleculares –Cenário para área Laboratorial –Cenário para área clínica –Custo-efetividade

3 Definições Acurácia: Sensibilidade/Especificidade do Teste Eficácia: impacto de intervenção em condições selecionadas pela pesquisa Efetividade: impacto de intervenção em condições de rotina Eficiência (Custo Efetividade): impacto de intervenção avaliada em termos de seus desfechos (custos e benefícios)

4 Segundo Plano Global para TB: Prioridades 1.Expandir e/ou implementar melhor efetividade do DOTS. 2.Envolver as organizações da comunidade e não- governamentais (ONGs) nas atividades de controle da TB. 3.Aumento na detecção de casos na comunidade em diferentes Unidades de Saúde (PSF, UBS, Hospitais), por meio de estratégias locais. 4.Realizar pesquisas operacionais

5 Tópicos ESTADO DA ARTE SOBRE A PRODUÇÃO DE CONHECIMENTO CIENTIFICO EM TUBERCULOSE NO BRASIL 1984 – 2006 Estudo realizado pela REDE-TB

6 Duas décadas de pesquisa em tuberculose no Brasil: estado da arte das publicações científicas: 1054 – período * Dissertacoes de Mestrado (Capes/MEC):372 Teses de Doutorado (Capes/MEC): 127 Publicações Nacionais (Sciello): 227 Publicações Internacionais (PubMed): 388 Kritski et al. Revista Saude Publica, 2007, 41 (supl 1)

7 SCIENTIFIC AND TECHNOLOGICAL PRODUCTION IN BRAZIL 1984 – 2006 TUBERCULOSIS Kritski et al. Revista Saude Publica, 2007, 41 (supl 1)

8 Publicações em TB quanto ao tipo de estudo e abordagem metodológica (1984 – 2006) Modelo de estudoAbordagemTotal QuantitativaQualitativaTotal Descritivo Síntese-Interpretativo/Revisão780 Relato casos caso(s)900 Básica Aplicada1770 Básica Pura1410 Transversal580 Caso controle43144 Coorte32333 Operacional /Efetividade40444 Experimental24226 Modelo Matemático150 Ecológico130 Tecnologia / patentes230 Total ,8 % 46 % Kritski et al. Revista Saude Publica, 2007, 41 (supl 1) 30 %

9 Métodos moleculares Elevada performance –Rápido –Sensível (próximo da cultura) –Específico Testes comercializados: caros e requerem tecnologia sofisticada Pode ser custo-efetivo, dependendo da apresentação clínica ou Local de atendimento

10 A guide for diagnostic evaluations A guide for diagnostic evaluations Rosanna W. Peeling, Peter G. Smith and Patrick M. M. Bossuyt Nature, S1-S6, September 2006 Uso clínico Na Rede-SUS Acurácia/Academia Performance Academia e Serviço Anvisa e Indústria

11 Phased Trials for Diagnostics Phase I - pre-clinical evaluation, analytic study Phase II - proof of principle study distinguishing diseased from healthy persons in easily accessible populations (sensibilidade/especificidade - eficácia) Phase III - evaluation of test performance in populations of intended use (Lab and Field Trials) (efetividade, valores preditivos - efetividade) Phase IV - delineation of cost-effectiveness and societal impact of new tests in comparison with existing tools (Utility studies) WHO/TDR Diagnostics R&D Aprovado pelo FDA / Anvisa Ninguém faz...

12 Cenário Ideal no Laboratório olhar do laboratório e da ANVISA Approved by International Committee, i.e.: College of American Pathologists (início na década de 60) Acreditações/Certificações ISO Acreditação PALC/CALC/SBPC Certificação pela ANVISA/MS (RD 302/2005) Segurança Sanitária e Qualidade de Serviços oferecidos QUALIDADE PARA DIAGNÓSTICO EFICAZ Conceitos amplos de validação (desempenho geral) Ensaios de proficiência (desempenho analítico interlaboratorial) Controles de qualidade interno (CIQ) e externo (CEQ) aos sistemas analíticos LÓGICA DO LABORATÓRIO PRIVADO PARA VENDER SERVIÇOS COM QUALIDADE – NINGUÉM MENCIONA UTILIDADE CLÍNICA

13 Cenário com teste diagnóstico Ideal ( percepção do laboratório ANVISA ) Sensibilidade: 100% Teste positivo em todos os doentes Especificidade: 100% Teste negativo em todos os não doentes PHASE II (PROOF OF PRINCIPLE) NÂO EXISTE NA VIDA REAL

14 Cenário com teste diagnóstico Ideal ( percepção do laboratório ANVISA ) Sensibilidade: 100% (varia de 60% a 95%) Teste positivo em todos os doentes Especificidade: 100% (varia de 85% a 98%) Teste negativo em todos os não doentes PHASE II (PROOF OF PRINCIPLE) ESTA É A VIDA REAL DE UM BOM TESTE

15 Teste de elevada sensibilidade – útil para a triagem (> 95%) Teste de elevada especificidade – útil para confirmação (> 95%) Exemplo – Diagnóstico de HIV Teste Elisa para triagem Western blot para confirmação Saúde Pública

16 Cenário Diagnóstico Ideal (percepção do clínico) - I Valor preditivo positivo Dado que o Teste foi positivo, qual a probabilidade do paciente ter a doença Valor preditivo negativo Dado que Teste foi negativo, qual a probabilidade do paciente não ter a doença PHASE III (performance on routine conditions) DEPENDE DA FREQUÊNCIA DA DOENÇA NA POPULAÇÃO ESTUDADA

17 Na Prática diária, o profissional de saúde não sabe a prevalência da doença naquela Unidade de Saúde

18 Cenário Diagnóstico Ideal (percepção do clínico) - II Razão de verossimilhança positiva (>10.0) Sensibilidade/ 1 - Especificidade Razão de verossimilhança negativa (< 0.10) 1 – Sensibilidade / Especificidade PHASE III (performance on routine conditions) NÃO DEPENDE DA FREQUÊNCIA DA DOENÇA NA POPULAÇÃO ESTUDADA

19 Identificação de testes com cenário clínico ideal para uso de testes diagnósticos Não há participação da –ANVISA –Secretaria de Vigilância do MS/ SES / SMS –Conselho de Saúde, ONGs –Sociedades de Classe (SBPT, SBPC, SBMT, ABEN, etc) –Conselhos Regionais (Medicina, Enfermagem, Nutrição, Farmácia, etc)

20 Avaliação novos testes diagnósticos para TB Características de novos testes

21 1Sensibilidade similar/superior a baciloscopia (50-70%) 1Especificidade similar ou superior a 95 % 1Apropriado para amostras respiratórias e também para amostras não respiratórias 1Necessitem o mínimo de equipamento e de treinamento de pessoal 1Análise de utilidade clínica / performance / custo efetividade seja realizada pelo melhor modelo de estudo: ENSAIO CLINICO PRAGMÁTICO Características do Novo Teste Diagnóstico para Tuberculose

22 Desenvolvimento de Kit de PCR nacional. Rede-TB (2001) Accurácia de PCR in house Fase II, sensibilidade e especificidade de casos selecionados TESTE PRODUZIDO FEPPS-RS / UFRJ – REDE/TB

23 Amplified PCR products with hybridization usind biotinilated probes Amplified PCR products with hybridization usind biotinilated probes Sperhacke, R et al. IJTLD 8 (3): , 2004 InterlaboratorialValidation started in 2006 Phase III/IV study Launched in 2005l started 2005 Padrão ouro utilizado: cultura + / evolução clínica /ATS 2002 Fase II: Acurácia do teste PCR in house (gaúcho) Sensibilidade e especificidade em amostras clínicas definidas pelo pesquisador Tese de doutorado da Rosa Dea Sperhacke/UFRJ

24 Performance, Utilidade Clínica de PCR in house (placa Elisa) Fase III – modelo estudo, efetividade em condições de rotina Hosp São Paulo / Unifesp 146 pacientes suspeitos de TB admitidos nas enfermarias Martha Rivero, doutorado 2008

25 Figura. Resultados da detecção colorimétrica em placas de ELISA. A)Visualização dos resultados após a adição do substrato TMB B)Visualização dos resultados após a adição da solução de parada. Nesta etapa foi realizada a leitura dos resultados em equipamento leitor de placas de ELISA.

26 Método de Análise Resultado Pacientes com TB Pulmonar* (n = 35 ) nº SE% Pacientes sem TB Pulmonar (n = 111 ) nº Espec % Baciloscopia diretaPositivo Negativo Total35111 PCR colorimétrica do ANP Positivo Negativo ,2 Total35111 Cultura para micobactéria Positivo Negativo ,2 Total35111 Tabela. Resultados em 146 pacientes atendidos no Hosp São Paulo, internados nas enfermarias com solicitação de baciloscopia * - critério clínico radiológico evolutivo

27 Métodos Sensibilid ade (%) Especifi cidade (%) Valor Preditivo Positivo (%) Valor Preditivo Negativo (%) Probabili dade Pré- teste (%) Probabilid ade Pós- teste (%) Verossimilhança Conceito da análise estatística Proporção de indivíduos doentes com teste positivo Proporç ão de indivídu os sadios com teste negativo Se resultado positivo, qual probabilida de do paciente ter realmente a doença Se resultado negativo, qual probabili dade do paciente não ter a doença (Prevalênc ia) proporção de pessoas com a doença em estudo, em uma população de risco Quantas vezes é provável encontrar resultado + em pessoas doentes comparado com não doentes ou – em não doentes comparados com doentes fórmulasa/a+cd/b+da/a+b x100 d/d+c x100 a+c/a+b+c +d Pos Neg Vr(+) =S/1-E Vr(-) =1-S/E Pos Neg Baciloscopia direta 31,4100,0 81,025,5---0,70 PCR colorimético 28,698,283,381,124,383,318,915,60,70 Cultura54,398,290,587,024,390,513,029,60,47

28 Performance, Utilidade Clínica e Custo efetividade de PCR in house (Dot-blot) Fase III / IV – modelo estudo, efetividade em condições de rotina Hosp Parthenon / SES-RS 151 pacientes BAAR negativos admitidos sob suspeita de TB pulmonar Luciene Scherer, doutorado 2008

29 PCR colorimetric dot-blot assay and clinical pretest probability for diagnosis of Smear Negative Pulmonary Tuberculosis – Parthenon Hospital - RJ Diagnostic Tests All Group of SNPT - N=151 TBNon-TBTest Performance SESPPPV*NPV* CulturePos Neg13108 PCR dot–blotPos Neg1590 High Clinical probability Pos Neg1293 PCR dot-blot/ High Clinical Probability Pos Neg378 Pos: positive; Neg: negative, SE: Sensivity, SP:Specificity, PPV: Positive Predictive Value, NPV: Negative Predictive Value; PP: pretest probability (clinical suspicion)* Predictive values represent here only the study prevalence - usamos abordagens de testes paralelos

30 ANÁLISE ESTRATÉGIA BAAR E CULTURA FOI MENOS CUSTO-EFETIVA QUE A ESTRATÉGIA BAAR E PCR CONDUTA CLINICA: QUANDO O MÉDICO DEFINE COMO ALTA PROBABILIDADE, E O TESTE É NEGATIVO HÁ GRANDE CHANCE DE NAO SER TUBERCULOSE ATIVA

31 Sensitivity analysis of costs based on screening of 1000 suspects comparing ZN plus Culture, ZN plus PCR dot- blotParthenon Hospital - RJ Sensitivity analysis of costs based on screening of 1000 suspects comparing ZN plus Culture, ZN plus PCR dot- blot - Parthenon Hospital - RJ CUSTO/EFETIVIDADE DE BAAAR/CULTURA FOI SIMILAR BAAR/PCR Cost per correctly diagnosed case of TB ComponentCurrent situation AdjustmentZN plus Culture ZN plus PCR dot-blot Ratio TB prevalence46%No adjustmentU$1462U$ %U$6726U$ %U$3363U$ %U$1681U$ %U$1121U$ Sensitivity PCR dot-blot 85%95%U$1330U$ Specificity PCR dot-blot 84%95%U$1143U$ PCR dot- blot running costs* U$12833U$10000U$1192U$

32 VALIDAÇÃO INTER- LABORATORIAL PCR dot- TB Seguimos a RD 302/2005 ANVISA (13/10/2005) –5.5.5 O laboratório clínico que utilizar metodologias próprias - In House, deve documentá-las incluindo, no mínimo: a) descrição das etapas do processo; b) especificação e sistemática de aprovação de insumos, reagentes e equipamentos e instrumentos. c) sistemática de validação. – O laboratório clínico deve manter registro de todo o processo e especificar no laudo que o teste é preparado e validado pelo próprio laboratório BAIXA CONCORDÂNCIA – FRACASSO NAS ANÁLISES

33 VALIDAÇÃO INTER- LABORATORIAL PCR dot- TB Apesar de seguimos a RD 302/2005 ANVISA (13/10/2005) Em três laboratórios de pesquisa da Rede-TB (UFRJ, UNIFESP, UFES) BAIXA CONCORDÂNCIA FRACASSO NAS ANÁLISES

34 Comentário: 1.Urgente a revisão da RD 302/2005 da Anvisa que autoriza qualquer laboratório usar seus dados por testes in house (mesmo moleculares) 2.Rede-TB aprendeu que precisa atuar com a Indústria para o scale-up adequado de testes desenvolvidos por seus pesquisadores

35 Performance e custo efetividade de testes moleculares comercializados no diagnóstico de TB pulmonar BAAR negativa Fase III/IV – modelo estudo, efetividade em condições de rotina

36 Tabela. FASE III – Performance do teste Amplicor MTB (ROCHE) no diagnóstico de TB pulmonar em pacientes com Baciloscopia Negativa, submetidos ao Escarro Induzido (n=133 casos). Sensibilidade % (IC 95%) Especificidade % (IC 95%) Valor preditivo positivo % (IC 95%) Valor preditivo negativo % (IC 95%) BAAR Cultura Amplicor Roche 45,2% (33,2-57,6) 74,1% (62,3-83,9) 64,5% (51,1-75,6) 100% (95,9-100) 100% (95,9-100) 95,7% (88,9-98,9) 100% (87,7-100) 100% (92,3-100) 93,0% (89,9-98,5) 67,6% (67,6-76,4) 81,6% (71,9-89,1) 75.5% (71,5-81.0%) Favero A, et al 2006

37 Cost-Effectiveness Analysis Cost EffectivenessEffectiveness Presumptive Tx Induced Sputum AFB Induced Sputum PCR BAL AFB BAL PCR Induced Sputum AFB + BAL AFB Phase IV Trial. COST-EFFECTIVENESS ANALYSO OF PCR-ROCHE FOR SMEAR NEGATIVE PULMONAR TB, BRAZIL

38 COMENTÁRIOS FINAIS

39 Novas técnicas Diagnósticas na Tuberculose - Brasil –Registro de kits diagnósticos deveria ser autorizado pela ANVISA apenas após uma análise de sua aplicabilidade clínica nos vários cenários da prática –Urgente a realização de estudos sobre a performance/ utilidade clínica / custo efetividade de novos métodos diagnósticos no Pais [pois a grande marioria se restringe a estudos de sensibilidade e Especificidade, sem contexto clínico].

40 Novas técnicas Diagnósticas na Tuberculose - Brasil –Urgente a necessidade de participação ativa no monitoramento do registro de novos kits diagnósticos ou de seu uso na rotina em todo o pais (Vigilância em Saúde) –Atores chaves –Controle Social (ONGs, Conselho de Saúde) –Academia –Sociedades de Classe (SBPT, SBPC, ABEN, etc. –Indústria –Laboratório particular ou indústria farmacêutica – a informação usualmente é repassada para o público em geral sem análise crítica de sua real aplicabilidade em nosso meio pelo.

41 OBRIGADO PELA ATENÇÃO Referência Tuberculosis book is now online. Enjoy it at


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