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Dia 19 de junho de 2008 Afranio Kritski – UFRJ/Rede-TB

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Apresentação em tema: "Dia 19 de junho de 2008 Afranio Kritski – UFRJ/Rede-TB"— Transcrição da apresentação:

1 Dia 19 de junho de 2008 Afranio Kritski – UFRJ/Rede-TB
III Encontro Nacional de Tuberculose Utilidade clínica e custo efetividade de diagnóstico molecular da TB Dia 19 de junho de 2008 Afranio Kritski – UFRJ/Rede-TB

2 Tópicos Definições (eficácia, efetividade)
Avaliação Novos Testes Diagnósticos Moleculares Cenário para área Laboratorial Cenário para área clínica Custo-efetividade

3 Definições Acurácia: Sensibilidade/Especificidade do Teste
Eficácia: impacto de intervenção em condições selecionadas pela pesquisa Efetividade: impacto de intervenção em condições de rotina Eficiência (Custo Efetividade): impacto de intervenção avaliada em termos de seus desfechos (custos e benefícios)

4 Segundo Plano Global para TB: 2006 - 2015
Prioridades Expandir e/ou implementar melhor efetividade do DOTS. Envolver as organizações da comunidade e não-governamentais (ONG’s) nas atividades de controle da TB. Aumento na detecção de casos na comunidade em diferentes Unidades de Saúde (PSF, UBS, Hospitais), por meio de estratégias locais. Realizar pesquisas operacionais

5 Estudo realizado pela REDE-TB
Tópicos ESTADO DA ARTE SOBRE A PRODUÇÃO DE CONHECIMENTO CIENTIFICO EM TUBERCULOSE NO BRASIL 1984 – 2006 Estudo realizado pela REDE-TB

6 Kritski et al. Revista Saude Publica, 2007, 41 (supl 1)
Duas décadas de pesquisa em tuberculose no Brasil: estado da arte das publicações científicas: 1054 – período Dissertacoes de Mestrado (Capes/MEC):372 Teses de Doutorado (Capes/MEC): 127 Publicações Nacionais (Sciello): 227 Publicações Internacionais (PubMed): 388 Kritski et al. Revista Saude Publica, 2007, 41 (supl 1)

7 Kritski et al. Revista Saude Publica, 2007, 41 (supl 1)
SCIENTIFIC AND TECHNOLOGICAL PRODUCTION IN BRAZIL 1984 – 2006 TUBERCULOSIS Kritski et al. Revista Saude Publica, 2007, 41 (supl 1)

8 Síntese-Interpretativo/Revisão Operacional /Efetividade
Publicações em TB quanto ao tipo de estudo e abordagem metodológica (1984 – 2006) Modelo de estudo Abordagem Total Quantitativa Qualitativa Total Descritivo 291 27 318 Síntese-Interpretativo/Revisão 78 Relato casos caso(s) 90 Básica Aplicada 177 Básica Pura 141 Transversal 58 Caso controle 43 1 44 Coorte 32 3 33 Operacional /Efetividade 40 4 Experimental 24 2 26 Modelo Matemático 15 Ecológico 13 Tecnologia / patentes 23 1017 37 1054 46 % 30 % 6,8 % Kritski et al. Revista Saude Publica, 2007, 41 (supl 1)

9 Métodos moleculares Elevada performance
Rápido Sensível (próximo da cultura) Específico Testes comercializados: caros e requerem tecnologia sofisticada Pode ser custo-efetivo, dependendo da apresentação clínica ou Local de atendimento

10 A guide for diagnostic evaluations Rosanna W. Peeling, Peter G
A guide for diagnostic evaluations Rosanna W. Peeling, Peter G. Smith and Patrick M. M. Bossuyt Nature, S1-S6, September 2006 Performance Academia e Serviço Anvisa e Indústria Acurácia/Academia Uso clínico Na Rede-SUS

11 Phased Trials for Diagnostics
Phase I - pre-clinical evaluation, analytic study Phase II - proof of principle study distinguishing diseased from healthy persons in easily accessible populations (sensibilidade/especificidade - eficácia) Phase III - evaluation of test performance in populations of intended use (Lab and Field Trials) (efetividade, valores preditivos - efetividade) Phase IV - delineation of cost-effectiveness and societal impact of new tests in comparison with existing tools (Utility studies) Aprovado pelo FDA / Anvisa Ninguém faz... WHO/TDR Diagnostics R&D

12 Cenário Ideal no Laboratório “olhar do laboratório e da ANVISA”
Approved by International Committee, i.e.: College of American Pathologists (início na década de 60) Acreditações/Certificações ISO Acreditação PALC/CALC/SBPC Certificação pela ANVISA/MS (RD 302/2005) Segurança Sanitária e Qualidade de Serviços oferecidos QUALIDADE PARA DIAGNÓSTICO EFICAZ Conceitos amplos de validação (desempenho geral) Ensaios de proficiência (desempenho analítico interlaboratorial) Controles de qualidade interno (CIQ) e externo (CEQ) aos sistemas analíticos LÓGICA DO LABORATÓRIO PRIVADO PARA VENDER SERVIÇOS COM QUALIDADE – NINGUÉM MENCIONA UTILIDADE CLÍNICA

13 Cenário com teste diagnóstico Ideal (percepção do laboratório ANVISA)
PHASE II (PROOF OF PRINCIPLE) Sensibilidade: 100% Teste positivo em todos os doentes Especificidade: 100% Teste negativo em todos os não doentes NÂO EXISTE NA VIDA REAL

14 Cenário com teste diagnóstico Ideal (percepção do laboratório ANVISA)
PHASE II (PROOF OF PRINCIPLE) Sensibilidade: 100% (varia de 60% a 95%) Teste positivo em todos os doentes Especificidade: 100% (varia de 85% a 98%) Teste negativo em todos os não doentes ESTA É A VIDA REAL DE UM BOM TESTE

15 Saúde Pública Teste de elevada sensibilidade – útil para a triagem (> 95%) Teste de elevada especificidade – útil para confirmação (> 95%) Exemplo – Diagnóstico de HIV Teste Elisa para triagem Western blot para confirmação

16 Cenário Diagnóstico Ideal (percepção do clínico) - I
PHASE III (performance on routine conditions) Valor preditivo positivo Dado que o Teste foi positivo, qual a probabilidade do paciente ter a doença Valor preditivo negativo Dado que Teste foi negativo, qual a probabilidade do paciente não ter a doença DEPENDE DA FREQUÊNCIA DA DOENÇA NA POPULAÇÃO ESTUDADA

17 Na Prática diária, o profissional de saúde não sabe a prevalência da doença naquela Unidade de Saúde

18 Cenário Diagnóstico Ideal (percepção do clínico) - II
PHASE III (performance on routine conditions) Razão de verossimilhança positiva (>10.0) Sensibilidade/ 1 - Especificidade Razão de verossimilhança negativa (< 0.10) 1 – Sensibilidade / Especificidade NÃO DEPENDE DA FREQUÊNCIA DA DOENÇA NA POPULAÇÃO ESTUDADA

19 Identificação de testes com cenário clínico ideal para uso de testes diagnósticos
Não há participação da ANVISA Secretaria de Vigilância do MS/ SES / SMS Conselho de Saúde, ONGs Sociedades de Classe (SBPT, SBPC, SBMT, ABEN, etc) Conselhos Regionais (Medicina, Enfermagem, Nutrição, Farmácia, etc)

20 Avaliação novos testes diagnósticos para TB Características de novos testes

21 Características do Novo Teste Diagnóstico
para Tuberculose Sensibilidade similar/superior a baciloscopia (50-70%) Especificidade similar ou superior a 95 % Apropriado para amostras respiratórias e também para amostras não respiratórias Necessitem o mínimo de equipamento e de treinamento de pessoal Análise de utilidade clínica / performance / custo efetividade seja realizada pelo melhor modelo de estudo: ENSAIO CLINICO PRAGMÁTICO

22 Desenvolvimento de Kit de PCR nacional. Rede-TB (2001)
Accurácia de PCR in house Fase II, sensibilidade e especificidade de casos selecionados TESTE PRODUZIDO FEPPS-RS / UFRJ – REDE/TB

23 Amplified PCR products with hybridization usind biotinilated probes
Fase II: Acurácia do teste PCR in house (gaúcho) Sensibilidade e especificidade em amostras clínicas definidas pelo pesquisador Amplified PCR products with hybridization usind biotinilated probes Interlaboratorial Validation started in 2006 Phase III/IV study Launched in 2005l started 2005 Padrão ouro utilizado: cultura + / evolução clínica /ATS 2002 Tese de doutorado da Rosa Dea Sperhacke/UFRJ Sperhacke, R et al. IJTLD 8 (3): , 2004

24 Performance, Utilidade Clínica de PCR in house (placa Elisa)
Fase III – modelo estudo, efetividade em condições de rotina Hosp São Paulo / Unifesp 146 pacientes suspeitos de TB admitidos nas enfermarias Martha Rivero, doutorado 2008

25 Figura. Resultados da detecção colorimétrica em placas de ELISA.
Visualização dos resultados após a adição do substrato TMB Visualização dos resultados após a adição da solução de parada. Nesta etapa foi realizada a leitura dos resultados em equipamento leitor de placas de ELISA.

26 Tabela. Resultados em 146 pacientes atendidos no Hosp São Paulo,
internados nas enfermarias com solicitação de baciloscopia Método de Análise Resultado Pacientes com TB Pulmonar* (n = 35 ) nº SE% Pacientes sem TB Pulmonar (n = 111 ) nº Espec % Baciloscopia direta Positivo 11 31 Negativo 24 69 111 100 Total 35 PCR colorimétrica do ANP 10 29 02 2 25 71 107 98,2 Cultura para micobactéria 19 54 16 45 * - critério clínico radiológico evolutivo

27 Valor Preditivo Positivo (%) Valor Preditivo Negativo (%)
Métodos Sensibilidade (%) Especificidade (%) Valor Preditivo Positivo (%) Valor Preditivo Negativo (%) Probabilidade Pré-teste (%) Probabilidade Pós-teste (%) Verossimilhança Conceito da análise estatística Proporção de indivíduos doentes com teste positivo Proporção de indivíduos sadios com teste negativo Se resultado positivo, qual probabilidade do paciente ter realmente a doença Se resultado negativo, qual probabilidade do paciente não ter a doença (Prevalência) proporção de pessoas com a doença em estudo, em uma população de risco Quantas vezes é provável encontrar resultado + em pessoas doentes comparado com não doentes ou – em não doentes comparados com doentes fórmulas a/a+c d/b+d a/a+b x100 d/d+c x100 a+c/a+b+c+d Pos Neg Vr(+) =S/1-E Vr(-) =1-S/E Pos Neg Baciloscopia direta 31,4 100,0 81,0 25,5 - 0,70 PCR colorimético 28,6 98,2 83,3 81,1 24,3 18,9 15,6 Cultura 54,3 90,5 87,0 13,0 29,6 0,47

28 Performance, Utilidade Clínica e Custo efetividade de
PCR in house (Dot-blot) Fase III / IV – modelo estudo, efetividade em condições de rotina Hosp Parthenon / SES-RS 151 pacientes BAAR negativos admitidos sob suspeita de TB pulmonar Luciene Scherer, doutorado 2008

29 PCR dot-blot/ High Clinical Probability
PCR colorimetric dot-blot assay and clinical pretest probability for diagnosis of Smear Negative Pulmonary Tuberculosis – Parthenon Hospital - RJ Diagnostic Tests All Group of SNPT - N=151 TB Non-TB Test Performance 43 108 SE SP PPV* NPV* Culture Pos 30 70 100 89 Neg 13 PCR dot–blot 28 18 65 83 61 86 15 90 High Clinical probability 31 72 67 88 12 93 PCR dot-blot/ High Clinical Probability 40 57 96 3 78 Pos: positive; Neg: negative, SE: Sensivity, SP:Specificity, PPV: Positive Predictive Value, NPV: Negative Predictive Value; PP: pretest probability (clinical suspicion)* Predictive values represent here only the study prevalence - usamos abordagens de testes paralelos

30 ANÁLISE ESTRATÉGIA BAAR E CULTURA FOI MENOS CUSTO-EFETIVA QUE A ESTRATÉGIA BAAR E PCR CONDUTA CLINICA: QUANDO O MÉDICO DEFINE COMO ALTA PROBABILIDADE, E O TESTE É NEGATIVO HÁ GRANDE CHANCE DE NAO SER TUBERCULOSE ATIVA

31 Sensitivity analysis of costs based on screening of 1000 suspects comparing ZN plus Culture, ZN plus PCR dot- blot - Parthenon Hospital - RJ Cost per correctly diagnosed case of TB Component Current situation Adjustment ZN plus Culture ZN plus PCR dot-blot Ratio TB prevalence 46% No adjustment U$1462 U$1136 0.78 10% U$6726 U$5227 20% U$3363 U$2614 40% U$1681 U$1307 60% U$1121 U$871 Sensitivity PCR dot-blot 85% 95% U$1330 U$1015 0.76 Specificity PCR dot-blot 84% U$1143 U$872 PCR dot- blot running costs* U$12833 U$10000 U$1192 U$927 CUSTO/EFETIVIDADE DE BAAAR/CULTURA FOI SIMILAR BAAR/PCR

32 VALIDAÇÃO INTER-LABORATORIAL PCR dot- TB
Seguimos a RD 302/2005 ANVISA (13/10/2005) 5.5.5 O laboratório clínico que utilizar metodologias próprias - In House, deve documentá-las incluindo, no mínimo:  a) descrição das etapas do processo;  b) especificação e sistemática de aprovação de insumos, reagentes e equipamentos e instrumentos.   c) sistemática de validação.  O laboratório clínico deve manter registro de todo o processo e especificar no laudo que o teste é preparado e validado pelo próprio laboratório BAIXA CONCORDÂNCIA – FRACASSO NAS ANÁLISES

33 VALIDAÇÃO INTER-LABORATORIAL PCR dot- TB
Apesar de seguimos a RD 302/2005 ANVISA (13/10/2005) Em três laboratórios de pesquisa da Rede-TB (UFRJ, UNIFESP, UFES) BAIXA CONCORDÂNCIA FRACASSO NAS ANÁLISES

34 Comentário: Urgente a revisão da RD 302/2005 da Anvisa que autoriza qualquer laboratório usar seus dados por testes in house (mesmo moleculares) Rede-TB aprendeu que precisa atuar com a Indústria para o scale-up adequado de testes desenvolvidos por seus pesquisadores

35 Fase III/IV – modelo estudo, efetividade em condições de rotina
Performance e custo efetividade de testes moleculares comercializados no diagnóstico de TB pulmonar BAAR negativa Fase III/IV – modelo estudo, efetividade em condições de rotina

36 Valor preditivo positivo Valor preditivo negativo
Tabela. FASE III – Performance do teste Amplicor MTB (ROCHE) no diagnóstico de TB pulmonar em pacientes com Baciloscopia Negativa, submetidos ao Escarro Induzido (n=133 casos). Sensibilidade % (IC 95%) Especificidade Valor preditivo positivo Valor preditivo negativo BAAR Cultura Amplicor Roche 45,2% (33,2-57,6) 74,1% (62,3-83,9) 64,5% (51,1-75,6) 100% (95,9-100) 95,7% (88,9-98,9) (87,7-100) (92,3-100) 93,0% (89,9-98,5) 67,6% (67,6-76,4) 81,6% (71,9-89,1) 75.5% (71,5-81.0%) Favero A, et al 2006

37 Cost-Effectiveness Analysis
Phase IV Trial. COST-EFFECTIVENESS ANALYSO OF PCR-ROCHE FOR SMEAR NEGATIVE PULMONAR TB, BRAZIL Cost-Effectiveness Analysis Cost Effectiveness 50.0 90.0 130.0 170.0 0.970 0.930 0.890 0.850 0.810 0.770 0.730 0.690 0.650 Presumptive Tx Induced Sputum AFB Induced Sputum PCR BAL AFB BAL PCR + BAL AFB

38 COMENTÁRIOS FINAIS

39 Novas técnicas Diagnósticas na Tuberculose - Brasil
Registro de kits diagnósticos deveria ser autorizado pela ANVISA apenas após uma análise de sua aplicabilidade clínica nos vários cenários da prática Urgente a realização de estudos sobre a performance/ utilidade clínica / custo efetividade de novos métodos diagnósticos no Pais [pois a grande marioria se restringe a estudos de sensibilidade e Especificidade, sem contexto clínico].

40 Novas técnicas Diagnósticas na Tuberculose - Brasil
Urgente a necessidade de participação ativa no monitoramento do registro de novos kits diagnósticos ou de seu uso na rotina em todo o pais (Vigilância em Saúde) Atores chaves Controle Social (ONGs, Conselho de Saúde) Academia Sociedades de Classe (SBPT, SBPC, ABEN, etc. Indústria Laboratório particular ou indústria farmacêutica – a informação usualmente é repassada para o público em geral sem análise crítica de sua real aplicabilidade em nosso meio pelo.

41 2007 - Tuberculosis book is now online.
OBRIGADO PELA ATENÇÃO Referência Tuberculosis book is now online. Enjoy it at


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