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QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa Fiuza de Melo Sec.de Estado da Saúde.

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1 QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa Fiuza de Melo Sec.de Estado da Saúde

2 Conceito de inflamação Resposta protetora dos tecidos vascularizados contra um irritante, com o objetivo de destruir, diluir ou bloquear este agente agressor e reparar (cicatrizar e reconstruir) o tecido lesado Imunidade Inata ou Natural Células e tecidos envolvidos na inflamação Células intra e extra-vasculares Matriz do tecido conjuntivo Células intra e extra-vasculares Matriz do tecido conjuntivo Fonte: C.G. Zettler

3 Defesas na TB: modelo esquemático Defesas periféricas Respostas iniciais Infecção Imunidade mediada por células Hipersensibilidade Imunidade inata, natural ou inflamação

4 Fonte: C.G. Zettler

5 Matriz (anormalidades) Enzimas (anormalidades) Bases celulares Interações celulares Fatores solúveis Adesões celulares Interferências entre fatores estimuladores e inibidores de aderências celulares Interferências entre fatores estimuladores e inibidores de aderências celulares Citocinas Anti-citocinas Polimorfismo funcional Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45.

6

7 TNF na AR Sinóvia TNF,IL-1,IL trial Ac Anti-TNF IL-1 cels sinv (cult) anti-TNF anticorpo monoclonal Interferon 1 a clonada TNF clonado TNFR-Ig Cultura de cels anti-TNF modelos animais TNFR-Ig testes testes Fase I Ac anti-TNF Ac anti-TNF AR e Crohn AC anti-TNF totalmente humano Adalimumabe Fase I Fase II Ac anti-TNF+MTX Infliximabe aprovado para Crohn 1998 – Etanercepte aprovado para AR Infliximabe Aprovado para AR 2002-Adalimumabe Aprovado para AR s Desenvolvimento da terapia anti-TNF Iêda M.M.Laurindo-FMUSP

8 Etanercepte Humano TNF receptor p75 proteína de fusão Humano TNF receptor p75 proteína de fusão Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana

9 Anticorpo monoclonal quimérico Anticorpo monoclonal quimérico 75% humano Adm.: EV cada 6-8 semanas Infliximabe

10 Anticorpo monoclonal humano Anticorpo monoclonal humano 100% humano 100% humano Adm.: SC 40mg cada 15 dias Adalimumabe

11 Concentrações séricas dos antiTNF-alfa infliximabe etanercepte Concentrações plasmáticas tempo adalimumabe

12 Infecções durante os Estudos Clínicos US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January Infecções (%)* Infecções Sérias (%)* Infecções Sérias paciente/ano Infecções (%)* Infecções Sérias (%)* Infecções Sérias paciente/ano Adalimumabe Infliximabe Etanercepte *Incidência de infecções e infecções sérias igual a placebo. *Incidência de infecções e infecções sérias igual a placebo.

13 Infecções granulomatosas em pacientes que usaram Infliximabe e Etanercepte (USA) Infecções granulomatosas em pacientes que usaram Infliximabe e Etanercepte (USA) Infecções granulomatosas M. Tuberculosis H. Capsulatum Candida sp. localizada sistêmica Listeria sp. MNT Outras Total Infecções granulomatosas M. Tuberculosis H. Capsulatum Candida sp. localizada sistêmica Listeria sp. MNT Outras Total Infliximabe n= (143,8) 39 ( 16,7) 38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) (238,6) Infliximabe n= (143,8) 39 ( 16,7) 38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) (238,6) Etanercepte n= P 39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001 8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0, (73,5) <0,001 Etanercepte n= P 39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001 8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0, (73,5) <0,001 Nota: entre ( ) %/ Wallis RS et al. CID 2004:

14 Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa 72% infecções Infliximabe 28% Etanercepte Média de tempo tto. Infliximabe-190 dias Etanercepte- 511 dias 3 x mais comuns com Infliximabe comparadas ao Etanercepte 72% infecções Infliximabe 28% Etanercepte Média de tempo tto. Infliximabe-190 dias Etanercepte- 511 dias 3 x mais comuns com Infliximabe comparadas ao Etanercepte Wallis RS et al. CID 2004:

15 Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte

16 Nidação do bacilo no alvéolo Nidação do bacilo no alvéolo Fagocitose pelo macrófago alveolar Contágio (ou infecção): a transmissão bem sucedida Crescimento livre

17 Fagocitose Fonte: C.G. Zettler

18 Fagocitose e multiplicação bacilar intra-macrófago Fagocitose e multiplicação bacilar intra-macrófago Fagocitose Crescimento livre do bacilo intra macrófago Macrófago Lisossoma Fagossoma Lisofagossoma (de fusão) Atividade bacilar bloqueando a fusão fagossoma+lisossoma e novas fagocitoses Rompimento do fagossoma e do lisofagosoma

19 Recrutamento Fonte: C.G. Zettler

20 Migração de polimorfos nucleares Processo exudativo - Inflamação inespecífica Disseminação hematogênica intra-celular Migração de polimorfos nucleares Processo exudativo - Inflamação inespecífica Disseminação hematogênica intra-celular Alvéolo Capilar Macrófago Polimorfo Monócito Linfócito

21 Alvéolo Capilar Macrófago Migração de monócito-macrófagos Maior atividade inicial contra o bacilo Disseminação hematogênica intra-monócito Migração de monócito-macrófagos Maior atividade inicial contra o bacilo Disseminação hematogênica intra-monócito Polimorfo Monócito Linfócito

22 Macrófago Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Fragmentos MHC Proteína de transporte Complexo protéico de sinalização Produção de mediadores com estímulo para formação de linfócitos NK e gama-delta

23 Sinalização Ativação linfocitária Sinalização Ativação linfocitária Macrófago Linfócito (CD3) Linfócito ativado CD8 ou 4 ativação Sinalização MHC 1 ou 2 TCR

24 Imunidade na TB Sinalização MHC1Sinalização MHC2 L.T-CD3/8 L.T-CD3/4 Macrófago 4 L.T-CD8 Ativação L.T-CD4 Th 0 Ativação Ativação do macrófago produção de peróxidos limitação das lesões IL It e outras L.Tm Th 1 Th 2 Diferenciação Hapoptose-citoxicidade (ação de grânulos), hipersensibilidade IL 4, 10 e outras Ativação Grânulos bactericidas Grânulos bacteriostáticos

25 Granulomas

26 Granuloma Necrose caseosa Macrófagos e outras células

27 Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB: O macrófago fagocita bacilos invasivos (A), libera TNF-a que intensifica a capacidade de fagocitose e lise dos bacilos (B) e outras citocinas que atraem células mediadoras da imunidade (C) Reconhecendo constituintes do Bacilo (MHC1 e MHC2) ativam CD8 e CD4 respectivamente (D) que recrutam novas células e estimulam a produção de grânulos que lisam ou inibem o bacilos (E)

28 Uma tentativa de classificar a tuberculose Infecção Doença Infecção localizada Infecção localizada Infecção extensa Infecção extensa Após doença com cura expontânea Após doença com cura expontânea TB inaparente TB inaparente TB doença TB doença Doença Assintomática Sintomática Doença Assintomática Sintomática Latência Doença com cura expontânea Doença com cura expontânea Seqüelas

29 Comportamento da reação tuberculínica Fase pré - tuberculínica (3 a 4 semanas) Tamanho da enduração (em mm) Senescência Curva da infecção com queda da resposta tuberculínica ou do BCG Infecção ou Vacinação PPD Novo PPD Resposta booster ou reação anamnéstica ou nova infecção Curva da infecção infecção natural

30 Modelos de adoecimento da tuberculose Adoecimento secundário Adoecimento secundário Adoecimento primário Adoecimento primário Países com 90% 10% Baixa prevalência dos casos dos casos Países com 90% 10% Baixa prevalência dos casos dos casos Países com 30% 70% Média prevalência dos casos dos casos Países com 30% 70% Média prevalência dos casos dos casos Países com ? ? Alta prevalência ~ aos de baixa ? Países com ? ? Alta prevalência ~ aos de baixa ?

31 TB-Estimada (prevalência) casos Outro problema da tuberculose no Brasil TB-Oculta (10.000) TB-Notificada (incidência) casos TB-Infecção pessoas

32 Fluxograma para uso antes de introduzir terapia com anti TNF-a Fluxograma para uso antes de introduzir terapia com anti TNF-a Avaliação clínica inicial Sintomáticos Respiratórios Assintomáticos Avaliação do especialista PPD PPD Reator (>5mm) PPD Não Reator (<5mm) RX Tórax Alterado compatível com seqüela de TB RX Tórax alterado imagem suspeita ou seqüela de TB RX Tórax Normal Uso de Anti-TNF liberado com seguimento clínico de rotina Uso de Anti-RNF após avaliação do especialista Quimioprofilaxia Anti-TNF pode ser introduzido em sua vigência RX Tórax Normal Mangini C, Melo FAF.Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV

33 TB e anti-TNF alfa ainda em discussão PPD+ e vacinação Necessidade de repetir quimioprofilaxia Repetir o PPD após um ano de profilaxia boostercomo parte da avaliação inicial TB prévia Anergia e os novos testes PPD+ e vacinação Necessidade de repetir quimioprofilaxia Repetir o PPD após um ano de profilaxia boostercomo parte da avaliação inicial TB prévia Anergia e os novos testes

34 Caso 2 – AR+TB prévia 69a, PPD=8mm pós diagnóst. BK (+) D e C. Tratou com RHE (intolerância a Z) Caso 2 – AR+TB prévia 69a, PPD=8mm pós diagnóst. BK (+) D e C. Tratou com RHE (intolerância a Z) Caso 1 – AR 71a, evolução da TB arrastada, diagnóstico Tardio. Tto. Com RHE Caso 1 – AR 71a, evolução da TB arrastada, diagnóstico Tardio. Tto. Com RHE

35 Caso 3 - AR TNF-alfa e Eritema nodoso História de contágio anterior PPD 20mm, flictenular Final tardio das lesões Alta cura após RHZ (9m) Caso 3 - AR TNF-alfa e Eritema nodoso História de contágio anterior PPD 20mm, flictenular Final tardio das lesões Alta cura após RHZ (9m)

36 Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses) Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)

37 Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uso de bloqueador de TNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural. Escrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilo foi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uso de bloqueador de TNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural. Escrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilo foi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ

38 LITERATURA INDICADA Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168: Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002 Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38: Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumato 2004;18:31-45 Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª Ed. 2005:Cap70 Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168: Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002 Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38: Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumato 2004;18:31-45 Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª Ed. 2005:Cap70

39 Instituto Clemente Ferreira, São Paulo, SP Uma casa que trata o tuberculoso e não a tuberculose... Uma casa que trata o tuberculoso e não a tuberculose... Muito obrigado pela atenção! Muito obrigado pela atenção!


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