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Introdução à Farmacodinâmica Rodrigo Grazinoli Garrido.

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1 Introdução à Farmacodinâmica Rodrigo Grazinoli Garrido

2 Introdução A Farmacodinâmica estuda o que o fármaco faz com o nosso organismo. – Efeitos biológicos e terapêuticos das drogas ; – Mecanismos de ação; – Efeitos tóxicos; adversos; – Tecidos e sistema metabólico atingidos.

3 Introdução Para que os fármacos possam influenciar em processos biológicos, faz-se necessário que a molécula interaja com áreas alvos específicas, os receptores.

4 Possíveis Efeitos de Drogas – Estimulação: provocam aumento da atividade das células atingidas; – Depressão: provoca diminuição da atividade da célula atingida pela droga; – Irritação: atua sobre a nutrição, crescimento e morfologia dos tecidos vivos; – Antiinfecção: destruição ou neutralização de organismos patógenos; – Reposição: substituição de hormônios naturais ou sintéticos no tratamento de doenças de insuficiência

5 Receptor e Biofase Receptor: Componente do organismo com o qual o agente químico deve interagir para produzir seus efeitos (Proteínas, DNA...) A área próxima ao receptor, onde o fármaco está disponível para a interação. É possível, em certas vias de administração (p.ex. inalação de um broncodilatador), fazer a administração do fármaco diretamente na biofase.

6 Ligação e Afinidade Droga-Receptor A ligação química ocorrente entre droga e receptor pode ser: – reversível, não covalente (iônica, ligação de hidrogênio, hidrofóbica e de van der Waals); – irreversível, covalente. A grande maioria das ligações são reversíveis e dinâmicas.

7 A força de ligação é reflexo da afinidade da droga pelo receptor e é traduzida na potência da mesma. As drogas que se ligam irreversivelmente só perdem a atividade após uma nova síntese do receptor. Ligação e Afinidade Droga-Receptor

8 Carreadores de Transporte e Canais Iônicos Há drogas que se ligam a proteínas carreadoras de membrana ou a canais iônicos, alterando o transporte através desta ou Local de ação dos fármacos

9 CANAIS IÔNICOS * Ação indireta sobre o canal ÍONS Operados pelo Ligante ÍONS G Envolvendo Proteína G

10 CANAIS IÔNICOS * Ação direta sobre o canal Bloqueadoras Moduladoras

11 PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS Transporte normal Transporte bloqueado ou

12 Enzimas Algumas drogas ligam-se diretamente a enzimas celulares alterando a função destes catalisadores e modificando diretamente uma via metabólica. Local de ação dos fármacos

13 ENZIMAS

14 Inibição Enzimática Enzimas são catalisadores biológicos. É possível determinar uma Velocidade Máxima da reação catalisada. Bem como uma constante de Michaelis (Km).

15 Inibição A comparação das curvas cinéticas permite determinar que tipo de inibição uma enzima está sofrendo. – Reversível : causam alterações momentâneas na enzima. – Irreversível: causam modificações permanentes;.

16 Inibição Competitiva Esses inibidores podem ser análogos do substrato ou análogos do estado estacionário. Ex: Inibição de Colinesterases por carbamatos (ligado à hidroxila do resíduo de serina)

17 Inibição Competitiva Vmáx. Inalterada, Km aumentado.

18 Inibição Não Competitiva Inibidor reage com um grupo importante da enzima, sem danificar a interação com o substrato. Em geral, são irreversíveis. Ex: Inibição de Colinesterases por organofosforados (ligado à hidroxila do resíduo de serina)

19 Inibição Não Competitiva Vmáx. reduzida, Km inalterado.

20 Ligante específicos Seus ligantes são hormônios, neurotransmissores ou autacóides (e drogas que agem como agonistas ou antagonistas destas substâncias). São macromoléculas protéicas que interagem com o ligante. Podem ser receptores de membrana com sítios efetores no interior da célula ou receptores intracelulares para substâncias que acessam livremente a célula. Local de ação dos fármacos

21 Local de Ação e Transdução de Sinais Após ligação ao receptor, a droga produz uma série de eventos bioquímicos e elétricos na célula. O efeito é amplificado e resulta em mudanças fisiológicas (transdução de sinais).

22 Transdução de Sinais Influência direta na permeabilidade celular, permitindo entrada de certos íons através de canais específicos. Este é o caso dos resultados obtidos pela ligação da droga a receptores denominados Ionotrópicos. A atividade é muito rápida. – Pode ocorrer a entrada de Na + e Ca 2+ que despolarizam a membrana e geram potencial de ação ou de Cl - que hiperpolariza a membrana, inibindo o potencial de ação.

23 Famílias de Receptores * TIPO 1: para NT rápidos - IONOTRÓPICOS - receptores localizados na membrana - acoplados diretamente a um canal iônico Ex.: Receptor Nicotínico da ACh

24 Famílias de Receptores * TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNA G - METABOTRÓPICOS - localizados na membrana - ligados à proteína G - efetor: enzima ou canal (acoplados) - para hormônios e transmissores lentos - efeito intermediário Ex.: Receptor Muscarínico da ACh

25 Receptor Proteína G Enzimas alvo Adenilato ciclase Fosfolipase C Fosfolipase A 2 2º s AMPc IP3 DAG AA mensageiros Proteínas PKA PKC quinases [Ca 2+ ]ieicosanóides Canais iônicos Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc

26 Transdução de Sinais Utilizando segundo mensageiro (cAMP, IP 3, DAG, Ca 2+ ), ativando proteína G. Neste caso, a atividade é um pouco mais demorada, entretanto mais duradoura, alterando todo o metabolismo celular. Receptores metabotrópicos.

27 GTP e GDP = nucleotídeos de guanina Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP

28 GDP AGONISTA GTP GDP AGONISTA AGONISTA GTP GTP ADENILATOCICLASE ADENILATOCICLASE GTP GSGSGSGS (+) PKA FOSFORILAÇÃOPROTEÍNA AMPc ATP R SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G * Sistema AC/AMPc OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais

29 FOSFOLIPASE C FOSFOLIPASE C GDP AGONISTA Ca 2+ IP 3 (+) GTP GDP FOSFOLIPASE C AGONISTA AGONISTA R GTP GTP GTP GSGSGSGS X Ca 2+ PKC IP 3 DAG PKC * Sistema PLC/IP3 DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização

30 ÍONS G Sistemas efetores acoplados a proteína G Regulação de canais iônicos : controlando canais de K + e Ca 2+, afetando a excitabilidade da membrana

31 Famílias de Receptores * TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato ciclase - localizados na membrana - para insulina e fatores de crescimento - efeito lento Ex.: Fator de crescimento epidermal

32 Famílias de Receptores * TIPO 4: regulam transcrição de DNA - citosólicos solúveis ou proteínas intranucleares - para hormônios esteróides, tiroideano - efeito muito lento Ex.:Receptor para Glicocorticóides

33 Famílias de Receptores QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO DE GENES medeiam as ações de hormômios esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico os receptores são proteínas intracelulares monoméricas ligantes lipofílicos atuam através da induzem ou inibição da transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas

34 RNúcleo Síntese Síntese de proteínas RR Receptores que regulam a transcrição de genes mRNA MEMBRANA NUCLEAR NÚCLEO

35 Regulação dos receptores 1- Dessensibilização (taquifilaxia, refratariedade) Alteração nos receptores: doença Perda de receptores: por exposição prolongada a agonistas. Ex: agonistas -adrenérgicos como broncodilatadores no tratamento da asma. 2- Super-sensibilização : aumento da sensibilidade a agonistas do receptor após redução de um nível crônico de estimulação. Ex : propranolol.

36 Classificação da atividade celular das drogas Agonistas: droga que provoca atividade celular máxima (atividade intrínseca = 1). Isto é, a atividade mimetiza completamente a atividade de um ligante endógeno, inibindo ou ativando um processo biológico; Antagonista Competitivo: droga com atividade intrínseca = 0. Geralmente tem afinidade pelo receptor maior do que a do ligante endógeno. Ao competir com o ligante pela interação, ganha e produz efeito pelo bloqueio da ação. No caso competitivo, o bloqueio da ação pode ser revertido pelo aumento do ligante endógeno na biofase;

37 Classificação da atividade celular das drogas Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do ligante endógeno. – Antagonista funcional: age em um sistema receptor diferente do agonista, produzindo efeito contrário ao deste; – Antagonista metafinóide: mudam a conformação do sítio de ligação do agonista, impedindo a ação deste;

38 Classificação da atividade celular das drogas Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do ligante endógeno. Antagonista químico (sem receptor): forma ligação química com o agonista, diminuindo a ligação do agonista como receptor; Antagonista farmacocinético (sem receptor): aumentam a eliminação do agonista, diminuindo sua concentração na biofase. Dualista (Agonista parcial): não é um agonista, nem um antagonista competitivo. Possui atividade intrínseca entre 0 e 1, agindo como agonista parcial. Isto é, administrado sozinho pode ter ação agônica. Entretanto, frente a um agonista, pode atrapalhar a ação e funcionar com antagonista.

39 Para Pensar.... Exercícios: 1.Como ocorrem e quais as possíveis formas de interação droga receptor? 2.Cite e explique sucintamente os três principais tipos de receptores de droga: 3.Faça uma relação entre afinidade e potência de uma droga: 4.O que se entende por transdução de sinais? 5.Diferencie receptores ionotrópicos dos metabotrópicos: 6. Explique o que é uma droga agonista, antagonista competitivo e dualista: 7.Diferencie os 4 tipos de antagonismo não competitivo:


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