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Jennifer Mâncio Mariana Rodrigues Rui Ferreira de Almeida Vasco Miranda Síndrome da Imunodeficiência Adquirida Faculdade de Medicina da Universidade do.

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1 Jennifer Mâncio Mariana Rodrigues Rui Ferreira de Almeida Vasco Miranda Síndrome da Imunodeficiência Adquirida Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Imunologia 2004

2 Imunodeficiências Primárias Ausência ou falha do normal funcionamento de um mais elementos do Sistema Imune - Células B - Células T - Complemento - Fagócitos - Drogas imunomoduladoras - Esteróides - Malnutrição (proteínas, Fe, Zn, Se, Cu, vitaminas A, B6, C, E...) - SIDA Defeitos intrínsecos do Sistema Imune, na sua maior parte geneticamente determinados Secundárias Imunodeficiências

3 EPIDEMIOLOGIA

4 Epidemiologia Mundial 36 milhões de pessoas vivem actualmente infectadas pelo HIV 20 milhões de pessoas já morreram com SIDA Total cumulativo de 56 milhões de pessoas infectadas por HIV 25.3 milhões na África sub-sahariana estão infectados com HIV - cerca de 2/3 do total de infectados 3/4 das mortes por SIDA na África Sub-sahariana

5 Estimativas OMS

6 Número de pessoas infectadas no final de 2003

7 Número estimado de novos casos em 2003

8 Número estimado de disfunções provocados pelo vírus, em 2003

9 Epidemiologia Mundial

10 Estimativa de mortes em crianças durante 2002

11 Países de elevado rendimento 1.46 milhões de pessoas infectadas no Oeste da Europa e na América do Norte Prevalência está a aumentar modestamente - Prevenção Diminuição da taxa de mortalidade - Terapia anti-retrovirica Terapia anti-retrovirica - maior número de comportamentos de risco sobretudo em relações homossexuais – optimismo acerca dos tratamentos e práticas de risco HIV/SIDA nas minorias étnicas e populações mais pobres - a incidência aumenta mais rapidamente América do Norte 920,000 Oeste da Europa 540,000 Australia e Nova Zelandia 15,000 HIV/SIDA 2000 Epidemiologia Mundial

12 HIV/SIDA 2000 África Sub-Sahariana 25.3 milhões Epidemiologia Mundial África Sub-Sahariana Prevalência na população adulta ( anos) - 8,8% 7 países do Sul - prevalência na população adulta de 20% ou mais Botswana - prevalência de 36% Principais causas da epidemia no Sul - Mobilidade - meios de transporte - e Migração em trabalho (mineiros) Oeste de África ligeiramente menos afectada Forma de transmissão principal: relações heterosexuais Nível muito significativo de transmissão mãe-filho Final de 2000: 1.1 milhões de crianças (<15 a.) infectadas pelo HIV. 90% adquiriram a infecção das mães

13 Epidemiologia em Portugal

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15 Toxicodependentes: 50% do total de casos notificados em Categoria com maior número de casos notificados. A proporção de casos tem diminuído desde Heterossexuais: 28.8% do total de casos notificados em A proporção de casos tem vindo a aumentar desde Homossexuais: 14.8% do total dos casos notificados em Total: Decréscimo do número de casos diagnosticados desde 1996 até Epidemiologia em Portugal

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17 Número de casos: Até 1999 aumento do número de casos notificados em ambos os sexos, diminuindo a partir desse ano. Número de casos vivos: Até 2001 aumentaram progressivamente em ambos os sexos. Em 2002 há um decréscimo do número de casos diagnosticados. Número de casos mortos: No sexo masculino, queda do número de mortes a partir do ano de No sexo feminino há diminuição do número de mortes a partir de Total Total: Os indivíduos de sexo masculino constituem cerca de 83.4 % do número de casos notificados O número total de casos mortos é superior ao de casos vivos, verificando-se uma relação de aproximadamente 4:1 quando comparamos indivíduos do sexo masculino com indivíduos do sexo feminino em ambos os estados vitais. Epidemiologia em Portugal

18 Portugal, fim de 2001 Distribuição por idades, da infecção

19 Prevalência HIV na UE e Noruega (entre CDI)

20 Transmissão Sexual - Heterossexual - modo mais comum de infecção no mundo (sobretudo nos países em desenvolvimento) - Homossexual Transmissão por sangue e Hemoderivados - Hemotransfusões (Hemofílicos: menos de 1% dos casos) - Hemoderivados (+/- 1% dos casos) - Transplantes - Compartilhar utensílios de injecção - Toxicodependentes (+/- 25% dos casos) Transmissão Materno - Fetal/Infantil - in utero - via transplacentária - durante o parto - ingestão de leite materno contaminado + comuns Transmissão

21 Risco de transmissão

22 BIOLOGIA DO HIV

23 O Síndrome da Imunodeficiência Humana é uma doença causada pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e é caracterizada por um profunda imunossupressão levando a infecções oportunísticas, neoplasias secundárias e manifestações neurológias. A SIDA foi pela primeira vez descrita nos EUA em 1981 e actualmente já foi descrita em praticamente todos os países do Mundo. SIDA - Definições

24 Membro da família dos retrovírus humanos e do género dos lentivírus Transferência do HIV dos símios para os humanos alteração na virulência - mais relacionada com a resposta imune do hospedeiro do que com as propriedades do vírus. HIV-1 - Causa mais comum de doença pelo HIV em todo o Mundo - Compreende vários subtipos Biologia do HIV

25 HIV-2 - Originalmente restringido à África Oriental. - Mais relacionado, filogeneticamente, com o SIV (vírus da Imunodeficiência Símia). - Parece ser menos patogénico - Síndrome mais brando e com evolução mais lenta - Causa mais frequentemente Encefalopatias Biologia do HIV

26 O GRAU DE DIVERSIDADE GENOMICA QUE O HIV ORIGINA NUM ÚNICO INDIVÍDUO PODE SER MAIOR QUE A DIVERSADE MUNDIAL DO VÍRUS INFLUENZA DURANTE UMA EPIDEMIA. Diversidade

27 HIV-1 - Grupo M (major) - Responsável pela maioria das infecções no Mundo - Grupo O (outlier) - Raro. Encontrado originalmente na República dos Camarões, Gabão e França. - Grupo N - Identificado pela primeira vez numa mulher oriunda da República dos Camarões. Diversidade

28 HIV-1 Grupo M 8 subtipos ou clades ( A, B, C, D, F, G, H e J) 4 formas circulantes recombinantes (CRF) (principais) AE - Sudoeste Asiático AG - África Oriental e Central AGI - Chipre e Grécia AB - Rússia B - Predominante nos EUA, Canadá, América do Sul e Europa Ocidental e Austrália. C - Mais comum no mundo inteiro. Predominante em África e na Índia. E- Predomina no Sudeste Asiático Diversidade

29 HIV-1 necessidade do uso de co-receptores para a infecção da cél. alvo Diversidade Co- receptor (citocinas) Tropismo Indução de sincícios Designações Fase da infecção em que predomina CCR5MacrófagosNão R5 M-tropic Inicial CXCR4Céls T CD4+Sim X4 T-tropic Final diferentes estirpes

30 Diversidade Genética Selecção Natural Drogas anti-retrovíricas em resposta a Resposta Imune Problema do desenvolvimento de uma vacina Passagem do HIV para novos terrenos do corpo humano e da população humana quando USO DE NOVOS CO-RECEPTORES ALTERAÇÃO DO TROPISMO DA CÉLULA ESCAPE À NEUTRALIZAÇÃO MUTAÇÃO Diversidade

31 QUÃO CONSERVATIVO É O FENÓTIPO DO HIV? QUE NOVOS TRUQUES PODE ELE ENCONTRAR? ? ALTERAÇÃO DO MODO DE TRANSMISSÃO Diversidade

32 2 cópias de RNA 3 enzimas: - Protease - Transcriptase reversa - Integrase p7/p9 - nucleocápside p24 - capsídeo - Ag mais facilmente detectado: diagnóstico p17 - proteína da matriz que rodeia o core gp120 (externa) e gp 41 (transmembranar) - invólucro - fundamentais para a infecção. Estrutura do Vírus

33 3 genes que codificam proteínas de estrutura do vírus: gag - Codifica Proteínas do capsídeo e do core pol - Polimerases: transcriptase reversa, integrase e protease env - Codifica as glicoproteínas do invólucro 6 genes que codificam proteínas da regulação da expressão de genes. Acredita-se que vários tem papel na patogenia da doença. São: tat, nef, ver, vif, vpr, vpu (o HIV-2 tem vpx em vez de vpu) Estes genes são flanqueados por repetições terminais longas: LTR (Long Terminal Repeat) - elementos reguladores envolvidos na expressão dos genes. Genoma do Vírus

34 Provírus integrado pode permanecer em infecção latente durante meses a anos. Para completar o ciclo de vida é necessário que ocorra: activação celular estimulação antigénica citoquinas LINFÓCITOS T CD4+MACRÓFAGOS por TRANSCRIÇÃO DO DNA PROVIRAL PRODUÇÃO DE VIRIÕES FUNÇÃO T DIMINUÍDA LISE DAS CÉLULAS T Ciclo de Replicação

35 Células CD4+ Linfócitos T-helperMonócitos/ Macrófagos Células Dendríticas Extensa replicação viral Reservatório Transporte para o cérebro Extensa replicação viral Lise Infecções oportunísticas e neoplasias As celulas de Langerhans capturam o vírus e transportam-no para os gg linfáticos onde infectam as células T CD4+ Reservatório após activação Ciclo de Replicação

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37 FILME Ciclo de Vida

38 Ligam o HIV pelos receptores DC-SIGN Levam dos pontos de entrada das mucosas para os gg linfáticos - infecção de linfócitos Célula Dendritica HIV DC-SIGN MIGRAÇÃO PARA OS GANGLIOS LINFÁTICOS Ciclo de Replicação

39 Celula dendrítica na apresentação do vírus às céls. T CD4+ Expansão no organismo

40 - Imunodeficência - Reservatório Expansão no organismo

41 Perspectivas terapêuticas [ ] Apresentação clínica e laboratorial

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43 Fase aguda Fase crónica –assintomática prolongada Fase de crise –doença sintomática Apresentação clínica

44 Ocorre 3 a 6 semanas após a infecção primária Síndrome típica de um síndrome viral agudo: –Gerais Febre Faringite Linfadenopatia Cefaleias Letargia Anorexia Vómitos/náuseas/ diarreia –Neurológicos Meningite Encefalite Neuropatia periférica –Cutâneos Exantema maculopapuloso Úlceras cutâneo-mucosas Fase aguda

45 Pico de viremia Anormalidades imunológicas: –Diminuição do nº de linfócitos CD4+ –Inversão da razão CD4+/CD8+ por elevação de CD8+ e manutenção da depressão CD4+. 3/17 semanas após a exposição: –seroconversão –produção de céls T CD8+ específicas que vão conter a infecção e diminuir HIV plasmático Fase aguda

46 Estado assintomático prolongado - latência –7 a 10 anos em doentes sem tratamento Diminuição da viremia –Continuação da replicação do HIV nos macrófagos e céls T CD4+ (níveis de RNA-HIV por PCR – implicação no prognóstico) –Perda contínua de céls T CD4+ compensada por regeneração manutenção dos níveis plasmáticos periféricos (50/µl por ano) Até ao aparecimento dos 1º s sintomas constitutivos... Fase crónica

47 Descompensação do sistema imune: –Diminuição do nº de céls T CD4+ –Aumento da proporção de céls T CD4+ infectadas que sobrevivem –Aumento da viremia Linfadenopatia persistente Sintomas constitutivos significativos SIDA - o espectro das doenças observadas muda à medida que a contagem de células T CD4+ cai. Fase de crise

48 Diagnóstico de SIDA: –Infecção por HIV –Células T CD4+ <200/µl –Alteração nas reacções de hipersensibilidade –Neoplasias secundárias –Ocorrência de infecções oportunistas Candida albicans Pneumocystis carinii Cytomegalovirus Cryptococcus Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium-intracelulare Fase de crise

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50 Pesquisa de anticorpos anti-HIV Detecção directa do HIV, ou de um dos seus componentes Diagnóstico da infecção

51 ELISA ou EIA Western Blotting Teste da captura do antigénio p24 Detecção directa do RNA do HIV: –PCR-TR –b-DNA Diagnóstico da infecção

52 Exame convencional de triagem para infecção por HIV Capacidade de detectar os 2 antigénios (HIV-1 e HIV-2) Elevado grau de sensibilidade e especificidade –Falsos negativos – antes da seroconversão ( 3 meses) ELISA Resultados possíveis Positivo (altamente reactivo) Negativo (não reactivo) Indeterminado (parcial/ reactivo)

53 Positive control Negative control Patient A Patient B Patient C Assay control 1,6890,1530,0550,4121,9990,123 Densidade óptica a 450 nm > positivos to indeterminado fazer novamente o teste < negativos Quando positivo fazer novamente o teste se positivo novamente western blotting ELISA

54 Exame de confirmação do diagnóstico mais comummente utilizado Mais específico do que ELISA - mede a totalidade dos anticorpos anti-HIV Detecção dos anticorpos contra os múltiplos antigénios do HIV (com diferentes pesos moleculares) e sua visualização como bandas distintas Western Blotting

55 Resultados possíveis: –Positivo existência de anticorpos contra 2 ou 3 proteínas do HIV: p24, gp41 e gp120/160 –Negativo ausência de qualquer tipo de banda nos pesos moleculares correspondentes aos produtos genéticos do HIV –Indeterminado – indivíduo de baixo risco explicação mais provável é que este apresente anticorpos que fazem reacção cruzada com uma das proteínas do HIV: p24 e/ou p55; explicação menos provável é que o indivíduo está infectado pelo HIV e a desenvolver uma resposta humoral clássica Western Blotting

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57 ELISA/Western Blotting

58 A detecção do HIV ou de um dos seus componentes pode ser útil na: –Determinação do diagnóstico da infecção pelo HIV quando o resultado de Western Blot é indeterminado –Determinação do prognóstico da infecção pelo HIV –Avaliação da resposta aos tratamentos anti- retrovirais Diagnóstico da infecção

59 Tipo ELISA Medição dos níveis do antigénio p24 do HIV após dissociação dos complexos antigénio- anticorpo por um ácido fraco. Uso mais frequente: teste de triagem de infecção pelo HIV nos pacientes suspeitos de terem síndrome agudo pelo HIV. Teste de captura do atg p24

60 Testes de detecção directa de RNA-HIV Recurso de diagnóstico: –infecção aguda e neonatal –quando os resultados dos exames serológicos convencionais são indeterminados Determinação de prognóstico e monitorização dos efeitos do tratamento anti-HIV PCR/TR e bDNA

61 PCR-TR usado para estudos de diversidade de sequências e resistências do vírus aos anti- retrovirais. Elevada sensibilidade –PCR-TR positivo em mais de 98% dos doentes –bDNA positivo em mais de 90% dos doentes PCR/TR e bDNA

62 Contagens de células T CD4+ Medições dos níveis de RNA-HIV Resistência do HIV Monitorização laboratorial

63 Exame de rotina na avaliação dos indivíduos infectados pelo HIV. Melhor indicador do estado de imunocompetência imediata. Contagens realizadas no momento do diagnóstico e cada 3 a 6 meses em diante. Medições: –<500/µl Início da terapia anti-retroviral –<200/µl Profilaxia contra P.Carinii e Toxoplasma –<50/µl Profilaxia contra CMV e micobactérias do complexo M. avium (MAC). Contagem de células T CD4+

64 Informação importante acerca do prognóstico Alterações nos níveis de RNA-HIV revestem- se de grande importância para delinear: –relação entre níveis de vírus e taxas de progressão da doença –taxas de turnover viral –relação entre activação do sistema imune e replicação viral e tempo para o desenvolvimento da resistência aos fármacos Níveis de RNA/HIV

65 Devem ser medidos no momento do diagnóstico de HIV e a seguir a cada 3 a 4 meses em pacientes não tratados. Medições: –> cópias de RNA-HIV por mL de sangue Início do tratamento –<50 cópias de RNA-HIV por mL de sangue Tratamento eficaz Níveis de RNA/HIV

66 Medição da sensibilidade do vírus HIV de um indivíduo a diferentes anti-retrovirais Recurso a testes de: –Teste de genótipo - comparação do genoma do vírus do paciente com vírus que possuem perfis de resistência anti-retroviral –Teste de fenótipo - comparação do crescimento in vivo de isolados virais obtidos do paciente com estirpes de referência do vírus com e sem diferentes anti-retrovirais Testes de resistência do HIV

67 Perspectivas Terapêuticas

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69 IMMUNE-BASED INTERVENTIONS FOR HIV INFECTION Immunoglobulins Monoclonal antibodies Thymic hormones Cytokine treatment Interleukin-2 Tumor necrosis factor- α inhibitor Interferon- γ Interleukin-12 Adoptive cellular therapy Therapeutic vaccination Perspectivas Terapêuticas

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71 OBSTACLES TO HIV VACCINE DEVELOPMENT 1. Genomic diversity of the viral genome 2. Type specificity of immune responses 3. Potential generation of enhancing antibodies 4. Lack of animal models of HIV infection and AIDS 5. Field trials to demonstrate efficacy 6. Transmission of HIV by cell fusion as well as by cell- free virus Perspectivas Terapêuticas

72 Mecanismos de deplecção T-CD4+

73 Diminuição súbita e acentuada do nº de linfócitos T CD4+ Há uma proliferação de linfócitos que procura compensar a sua destruição aumentada O nº de linfócitos T CD4+ atinge valores <200 células /µL

74 Deplecção de células T CD4+ Produção deficiente Destruição aumentada Diminuição de células T CD4+ circulantes Redistribuição do espaço intravascular para os orgãos linfóides HIV Directamente indirectamente Inversão da razão CD4+/CD8+ no sangue: de 2 passa para <0,5 nos doentes com SIDA Possíveis causas para a deplecção de células T CD4+

75 4 Mecanismos: Destruição acelerada de células T-CD4+ maduras Movimentação alterada de células T-CD4+ que leva a uma perda aparente Activação crónica e morte de células T Produção deficitária de novas células T Possíveis causas para a deplecção de células T CD4+

76 Segundo este modelo, a deplecção das células T CD4+ resultaria da destruição directa das células infectadas pelo HIV: por apoptose mediada pelo envelope viral por perda de integridade da membrana celular / formação de sincícios por acumulação intracelular de DNA viral não integrado Ou da indução indirecta da morte nas células não infectadas: por citólise via células T citolíticas HIV-específicas, ou via células NK por incorporação em sincícios de células infectadas vizinhas por potenciação da apoptose e/ou transmissão do HIV após interacção com APCs infectados. 1. Destruição acelerada de células T CD4+ maduras

77 Ligados por uma rede de vasos sanguíneos e linfáticos, os orgãos linfóides constituem a residência da maioria das células T Linfocitose CD8+ ; Inversão da razão CD4+/CD8+ Não há alteração do número total de células T CD4+ mas sim do número e proporção das subpopulações de células T A terapia anti-retroviral tem um efeito oposto APCs Orgão linfóide activam Linfócitos CD4+ Linfócitos CD8+ Sangue 2. Movimentação alterada que leva a uma perda aparente

78 A contagem de linfócitos T CD4+ no sangue constitui, apesar dos seus defeitos, um dos melhores marcadores para se fazer um prognóstico, para avaliar o risco de desenvolver infecções oportunistas e tumores malignos, e para se escolher uma terapêutica de intervenção adequada. 2. Movimentação alterada que leva a uma perda aparente

79 A infecção por HIV caracteriza-se por um estado de activação crónica devido a: estímulos antigénicos pelo HIV estímulos por mecanismos independentes de antigénios: citocinas libertadas pelos APCs células T activadas > nº de células T CD4+ e CD8+ activadas aumento da apoptose de células T diminuição da proliferação em resposta a antigénios 3. Activação crónica e morte de células T

80 Evidências da supressão hematopoiética 1. Pacientes com SIDA apresentam: Linfopenia Anemia Neutropenia Trombocitopenia Células hematopoiéticas progenitoras Células CD4+ maduras HIV Produção deficitária de células T CD4+

81 2. Exame histológico à medula óssea revela: Hiper ou hipocelularidade Plasmocitose Displasia mielóide ou eritróide outras alterações patológicas 3. Exame histológico ao timo revela: deplecção de timócitos perda da demarcação corticomedular presença de proteínas estruturais do HIV no interior dos timócitos desenvolvimento dos folículos de células B da medula tímica 4. Produção deficitária de células T CD4+

82 4. Nos orgãos linfóides periféricos verifica-se: acumulação do vírus com eventual destruição das células dendríticas descompartimentalização deplecção das células T CD4+ e CD8+ Assim, a infecção por HIV leva ao aparecimento de alterações profundas na medula óssea, timo, e orgãos linfóides periféricos defeitos quantitativos e qualitativos em células T progenitoras 4. Produção deficitária de células T CD4+

83 Efeitos directos do HIV: morte das células progenitoras mediada pela infecção destruição da rede estromal de suporte necessária para uma hematopoiese eficiente Efeitos indirectos do HIV: disfunção de citocinas infecções oportunistas da medula óssea aparecimento de tumores malignos invasivos efeitos mielotóxicos de drogas deficiências de vitaminas e outros factores essenciais 4. Produção deficitária de células T CD4+

84 Juntando os 4 mecanismos de deplecção...

85 Cada um destes modelos foi fundamentado com argumentos lógicos e fortes dados experimentais; Não há um único mecanismo explicativo embora, por vezes, um possa ser dominante em relação aos outros: ex: fetos produção deficitária de novas células T idosos destruição acelerada de células T CD4+ maduras Existe um mecanismo predominante? No entanto, como a maioria dos indivíduos com SIDA são adultos jovens, considera-se que ocorre justaposição sequencial dos múltiplos mecanismos de deplecção de células T CD4+

86 Resposta imune celular – Linfócitos CD8+

87 Resposta celular aguda exuberante: 10% das CTL CD8+ envolvidas Viremia diminui assim que a resposta CTL CD8+ atinge o seu máximo Resposta oligoclonal Dependência antigénica Infecção aguda por HIV

88 CTL HIV-específicas mantêm-se em elevadas concentrações 1-2% das CTL CD8+ circulantes e dos gânglios são específicas para o epítopo dominante Dependência antigénica Sem tratamento anti-retroviral grande parte das CTL CD8+ persistem em fases tardias da infecção podendo ser detectadas no estado de SIDA Infecção crónica por HIV

89 Indivíduos HLA-B27 e HLA-B57 – Estimulam resposta celular mais eficaz Progressão lenta da infecção Indivíduos HLA-B35 – Estimulam resposta celular menos eficaz Maior susceptibilidade à infecção Progressão acelerada da infecção Influência do tipo de HLA-I na taxa de progressão da infecção por HIV para SIDA As CTL reconhecem os peptídeos do vírus ligados a moléculas HLA-I. Diferentes tipos de HLA-I apresentam diferentes peptídeos o que condiciona respostas celulares imunes diferentes.

90 Infecção aguda - CTL CD8+ Viremia Infecção crónica - manutenção de níveis elevados de CTL e baixos de viremia Variabilidade HLA-I diferente susceptibilidade à infecção As CTL HIV-específicas parecem ter um papel importante no controlo da infecção Influência do tipo de HLA-I na taxa de progressão da infecção por HIV para SIDA

91 As células CD8+ naive HIV- específicas quando activadas antigenicamente podem originar dois tipos celulares: – Células diferenciadas terminais: São células efectoras: têm actividade antiviral directa e indirecta mas não têm capacidade mitótica – Células de memória: Com capacidade mitótica, quando estimuladas podem diferenciar em células efectoras Dinâmica da resposta celular CD8+

92 1. Lise das células infectadas Perforinas Granzimas CD95/CD95-Ligando 2. Produção de citoquinas INF- - Inibição da replicação vírica TNF- 3. Quimoquinas Função das CTL CD8+ HIV-específicas MIP-1, MIP-1, RANTES – Suprimem a replicação vírica por competição ou down-regulation do co-receptor CCR5 CAF ( CD8+ T-cell Antiviral Factor) - Possui capacidade de bloquear todos os tipos de HIV. (Contrariamente ao RANTES, que apenas bloqueia os vírus que usam o co-receptor CCR5).

93 Função das CTL CD8+ HIV-específicas

94 A resposta celular imune ao HIV é exuberante mas falha completamente o controlo da infecção. % CTL CD8+ que contem perforina Menos de 15% das CTL HIV- específicas 50% das CTL CMV- específicas Baixos níveis de perforina Menor actividade citotóxica As CTL CD8+ HIV-específicas têm menor actividade citotóxica que as CTL CMV-específicas! Porque é que a resposta celular imune ao HIV falha? Resposta celular imune ao HIV

95 Perda da expressão das glicoproteínas CD28 (CD28-) Perda da expressão das glicoproteínas CD27 (CD27-) Expressão das glicoproteínas CCR7/CD45RA CTL HIV- específicasCTL CMV- específicas CD28- CD27+ CCR7-/CD45RA- CD28- CD27- CCR7+/CD45RA+ Marcadores de maturidade/ diferenciação das CTL CD8+

96 Será a imaturidade a causa da menor actividade citotóxica das CTL HIV-específicas? De que é que depende a maturação e regulação da resposta celular CD8+?

97 Função das células T Helper CD4+ HIV-específicas a) Papel das células T Helper CD4+ HIV-específicas na resposta celular T CD8+ 1. Iniciação da resposta celular T CD8+ 2. Manutenção da memória T CD8+ 3. Maturação da resposta celular T CD8+ b) Outras funções das células CD4+ Efeitos antivirais directos - Lise de células infectadas - Células CD4+ infectadas - Macrófagos Efeitos antivirais indirectos - Libertam IFN- - Secreção de citoquinas e quimoquinas

98 Papel das células T Helper CD4+ HIV- específicas na resposta celular T CD8+

99 A perda das células T Helper CD4+ é fulcral na patogénese da infecção por HIV e parece ser determinante no insucesso da resposta celular T CD8+ Doentes com níveis elevados de células T Helper CD4+ apresentam baixa carga viral o que revela uma resposta celular mais eficaz e melhor controlo imune da infecção por HIV Tratamento anti-retroviral (HAART- Highly Active Antiretroviral Therapy) permite a manutenção de níveis mais elevados de células T Helper CD4+. Papel das células T Helper CD4+ HIV- específicas na resposta celular T CD8+

100 A produção de novas partículas víricas pode ser bloqueada pela combinação de inibidores da protease e da transcriptase reversa. Tratamento anti-retroviral (HAART) 3ª Fase: A taxa de diminuição de viremia é baixa. As partículas víricas libertadas resultam da re-activação do provirus integrado nas células de memória T. 1ª Fase: Nas primeiras duas semanas após iniciação do tratamento verifica-se uma diminuição exponencial da viremia. 2ª Fase: Nos seis meses seguintes verifica-se ausência de produção em quase todas as células T CD4+ infectadas, o vírus é libertado a partir dos macrófagos infectados e algumas células T CD4+ infectadas.

101 Qual a origem das células T CD4+ que aparecem após início do tratamento? Células com origem no timo como consequência da estimulação antigénica prévia. Libertação das células T CD4+ dos locais de sequestração. Replicação de células T CD4+ maduras como compensação da continua perda de células T CD4+ infectadas. Tratamento anti-retroviral (HAART) A diminuição de viremia é acompanhada por um aumento de células T CD4+

102 Mecanismos de escape do HIV à resposta celular CD8+ Mutação do epitopo Downregulation HLA classe I Downregulation HLA classe II Upregulation do Fas-Ligando Latência do provirus Sequestração Substituição do co-receptor CCR5 para CXCR4 Não reconhecimento Antagonismo das células T Céls. infectadas invisíveis ás CTLCD8+ Céls. infectadas invisíveis ás TH CD4+ Apoptose das células T Não há expressão antigénica Antigénios invisíveis Insensibilidade ás quimoquinas CC Mecanismos de escape do HIV à resposta celular CD8+

103 HIV LISE Tentativa de controlo da infecção MUTAÇÃO MUTAÇÃO do epítopo Imunodominante Taxa de replicação vírica: geração de viriões por dia. Taxa de mutação: 3x10 -5 / nucleótido/ ciclo de replicação. Epítopo mutado não é reconhecido pela molécula HLA-I Não há apresentação antigénica ás CTL HIVmutante LISE SELECÇÃO Progressão da infecção CTLs 1. Mutação do epitopo Mecanismos de escape do HIV à resposta celular CD8+

104 2. Down-regulation HLA classe I A expressão do gene nef causa diminuição das moléculas HLA-I na membrana das células infectadas dirigindo as vesículas do Golgi para o sistema de degradação endossomal. 3. Down-regulation HLA classe II Não há reconhecimento das células infectadas pelas células T Helper CD Up-Regulation do Fas-Ligando (CD95-L) Resulta da expressão do gene nef. A maioria das CTL CD8+ HIV-específicas expressa Fas (CD95) pelo que as células infectadas podem induzir apoptose das CTL CD8+ HIV-específicas. Mecanismos de escape do HIV à resposta celular CD8+

105 5. Latência do provirus O provirus está integrada no genoma da célula infectada, pode haver replicação vírica mas não há apresentação antigénica. 6. Sequestro Sequestro das células infectadas no SNC onde as CTL CD8+ não têm acesso. 7. Substituição do co-receptor CCR5 para CXCR4 Permite a transição do vírus do tipo R5 para tipo X4, o que o torna insensível ás quimoquinas CC libertadas pelas CTL CD8+, cujo receptor natural é CCR5. Mecanismos de escape do HIV à resposta celular CD8+

106 Vacina (DNA viral + IL-2) Exposição ao vírus - Resposta imune secundária Activação das cél.memória CD8+ Taxa de replicação x superior ás cel.Tnaive Estimulação das cél. T CD8+ naive permite criar pool de cél.TCD8+ efectoras e de memória Capacidade de eliminar o vírus. Esta vacina NÃO previne a infecção! Maior selecção dos HIV mutantes pode tornar a vacina ineficaz! Introdução de vacinas que estimulem a resposta CD4+ e CD8+ talvez possam ser capazes de controlar a infecção na fase aguda! + + Implicações da função das CTL HIV- específicas na vacinação

107 Infecção das cél. CD4+ Deplecção das cél.TH CD4+ Desregulação da resposta celular < actividade citotóxicas das CTL Selecção dos HIV mutantes Latência vírica Replicação virica Imunodeficicência progressiva Infecções oportunistas SIDA Conclusão


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