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Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 1 Ana Bárbara Cardoso Turma 2 Ana Raquel Marçoa Turma 3 Ana Raquel.

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1 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 1 Ana Bárbara Cardoso Turma 2 Ana Raquel Marçoa Turma 3 Ana Raquel Marques Turma 3 Pedro Barbosa Turma 17 Diogo Silva Turma 5 Orientação: Mestre Marta Pinto

2 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 2 ÍNDICE 1. Definição de Proto-Oncogenes e Oncogenes 2. Descoberta de Proto-Oncogenes 3. Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes 4. Actuação dos Oncogenes

3 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 3 1. Definição de Proto-Oncogenes e Oncogenes Proto-oncogenes são genes normais responsáveis pela codificação de proteínas que intervêm na proliferação e diferenciação celulares e que, sofrendo mutações se transformam em oncogenes responsáveis pela conversão das células normais em células cancerosas.

4 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 4 2. Descoberta de Proto-Oncogenes Em 1976, Harold Varmus, J. Michael Bishop e colaboradores realizaram uma experiência com o objectivo de mostrar que o gene src do RSV não é essencial à replicação do vírus. Síntese de sonda de cDNA radioactivo Hibridização da sonda com RNA de um vírus RSV mutante Isolamento dos fragmentos do cDNA que NÃO hibridizaram Criou-se sonda específica para as sequências do oncogene src

5 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 5 2.Descoberta de Proto-Oncogenes Como era de prever, a sonda criada era do mesmo tamanho do pedaço de RNA delectado do vírus. O src cDNA radioactivo foi usado como sonda para hibridização para detectar sequências de DNA em células de aves normais. O src DNA hibridizou extensivamente para DNA normal de galinha tal como para DNA de outras espécies de aves (gráfico 1). Gráfico 1 Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop e Peter K. Vogt, 1976.

6 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 6 3. Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes In Cancer medicine, Os três mecanismos genéticos responsáveis pela transformação dos proto-oncogenes em oncogenes são:: Mutações (mutações pontuais, delecções). Amplificação de genes Rearranjo de cromossomas (translocações)

7 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 7 3.Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Geoffrey M. Cooper, Oncogenes em tumores humanos

8 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 8 3.Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Mutações - Alterações estruturais na sequência de um gene. Podem ser de dois tipos: mutações pontuais ou delecções. Mutações pontuais Substituição de um único codão que leva à substituição de um único aminoácido no produto do oncogene, provocando actividade descontrolada das proteínas oncogénicas. Geoffrey M. Cooper, 2000.

9 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 9 3.Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Delecções Consiste no corte de determinadas sequências de um gene, sendo mais comum nos oncogenes retrovirais. Geoffrey M. Cooper, 2000.

10 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 10 3.Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Amplificação de um determinado gene Consiste na elevada expressão de um gene. Se este for um oncogene pode levar ao rápido desenvolvimento de um tumor. In Molecular Biology of the Cell, 2002.

11 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 11 3.Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Rearranjo de Cromossomas Ocorre principalmente por translocações que podem originar novas sequências reguladoras ou criação de um gene fusão que induz a formação de uma proteína fusão. Geoffrey M. Cooper, Translocaçao do proto-oncogene c-myc

12 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 12 4.Actuação dos Oncogenes Oncogenes actuam: Proliferação celular incontrolada Inibição da diferenciação celular Falha da apoptose Proteínas oncogénicas Factores de crescimento Receptores de factores de crescimento (Ex.: PDGF) Elementos de sinalização das vias intracelulares (Ex.: Ras) Factores de transcrição (Ex.: PML/RARα) Oncogene pt_2004.jpg

13 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 13 4.Actuação dos Oncogenes Geoffrey M. Cooper, Há oncogenes que actuam no sentido de sobrevivência da célula, pois codificam proteínas que bloqueiam a apoptose.

14 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 14 4.Actuação dos Oncogenes Receptores de factores de crescimento: frequentemente convertidos em proteínas oncogénicas por alteração dos seus domínios amino terminais, sendo a maior parte proteínas tirosinas-cínases. Ex.: Receptor do PDGF (plateled derived growth factor) Geoffrey M. Cooper, 2000.

15 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 15 4.Actuação dos Oncogenes Elementos de via de sinalização intracelular Podem ser componentes da via da ERK, Wnt, Notch e vias de sinalização acopladas a proteínas G. GTP + Proteína Ras Proteína activa GDP + Proteína Ras Proteína Inactiva Situação Normal GTP + Proteína Ras oncogénica Proteína activa GDP + Proteína Ras oncogénica Proteína Inactiva Situação Anormal

16 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 16 4.Actuação dos Oncogenes Geoffrey M. Cooper, 2000.

17 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 17 4.Actuação dos Oncogenes Factores de transcrição Embora a maioria seja responsável pela transcrição de genes que induzem a proliferação celular, alguns, como o PML/RARα (forma mutada do receptor do ácido retinóico),actuam inibindo a diferenciação celular. Geoffrey M. Cooper, 2000.

18 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 18 BIBLIOGRAFIA Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter.: The Cell - A Molecular Approach. 4ª Ed Cooper, Geoffrey M.: The Cell - A Molecular Approach. 2ª Ed Cooper, G.M.: Tumor Supressor Genes in Human Neoplasms. 2ª Ed. Jones and Bartlett Publishers, Boston, Cox, L.A.: Tumour Supressor Genes and Their Roles in Breast Cancer Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop, Peter K. Vogt. DNA Related to the Transforming Gene(s) of Avian Sarcoma Viruses Is Present in Normal Avian DNA. Nature, volume 260, Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C., Jr.; Gansler, Ted S.; Holland, James F.; Frei III, Emil: Cancer Medicine. 6ª Ed. Kufe. Canada, Weinberg, R.: How Cancer Arises. Scientific American,

19 Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 19 Fim…


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