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Antibióticos e Síntese Proteica Ana Sales Ana Nunes Petra Gouveia Rita Gonçalves.

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Apresentação em tema: "Antibióticos e Síntese Proteica Ana Sales Ana Nunes Petra Gouveia Rita Gonçalves."— Transcrição da apresentação:

1 Antibióticos e Síntese Proteica Ana Sales Ana Nunes Petra Gouveia Rita Gonçalves

2 O que são antibióticos zSubstância produzida por um organismo ou obtida sinteticamente que, em soluções diluídas, destrói as bactérias e outros microrganismos ou inibe o seu desenvolvimento. [1] zUm antibiótico...apresenta boa capacidade antimicrobiana em baixa concentração (para ser viável) além de apresentar uma boa toxidade selectiva (sendo tóxico para bactérias e não para as células do corpo)... [2]

3 A história dos antibióticos [3] zEm 1889, Vuillemin propõe o termo antibiose – antagonismo dos seres vivos em geral. zO termo antibiótico surge em 1942 por Waksman. zA história dos antibióticos pode dividir-se em 3 eras: yEra dos alcalóides yEra dos compostos sintéticos yEra moderna dos antibióticos

4 Era dos alcalóides zTem início em 1619 com o sucesso no tratamento da malária e disenteria amebiana. zEm 1860 Joseph Lister estudou a inibição provocada por produtos químicos sobre as bactérias. zLister usou fenol para esterilizar instrumentos com que praticava cirurgia (marcando o início da era antimicrobiana).

5 Era dos compostos sintéticos zEm 1909 descoberta do salvarsan por Paul Ehrlich – tratamento de tripanossomas e outros protozoários. zKlarer e Meitzsch sintetizaram o prontosil (sulfonamida) em Os efeitos e resultados organizados por Gerhard Domagk garantiram- lhe o Prémio Nobel da Medicina em zEm 1929 Alexander Fleming sintetiza a penicilina. O seu efeito curativo demonstrado em ratos cedo possibilitou o estudo em pacientes com erisipela e outras infecções.

6 zVerificou-se que o prontosil não tinha actividade antibacteriana in vitro, daí que muitos químicos tentaram melhorar a molécula, dando origem, em 1938, à sulfapiridina, a primeira droga efectiva no tratamento das pneumonias pneumocócicas. zSurgiram depois a sulfatiazolina e a sulfadiazina – melhoram cianose e vómitos provocados pelas sulfas antigas.

7 Era moderna dos antibióticos zControlo das infecções por estreptococos e pneumococos com utilização clínica das sulfonamidas. No final dos anos 40, verificou-se resistência ao antibiótico. zA resistência bacteriana leva à busca de novas substâncias. zO uso clínico da penicilina deu origem à mais variada e utilizada classe de antibióticos: b- lactâmicos. zEm 1944 Waksman e Schatz isolaram a estreptomicina, primeira droga efectiva contra a tuberculose.

8 zActualmente sabe-se que os agentes terapêuticos de sucesso tinham propriedades em comum: yActividade microbiana letal ou inibitória em altas diluições yNão influenciar a função do órgão, tecido yNão causar danos ySer estáveis, solúveis, com baixa excreção e óptima difusão zMesmo após séculos de estudos, a resistência bacteriana continua a ser o principal desafio

9 Classificação dos antibióticos [2] zCom base na origem: xNaturais (penicilina G) xSemi-sintéticos (aminopenicilinas) xSintéticos (cloranfenicol) zCom base na acção biológica xBactericidas: destrói as bactérias xBacteriostáticos: paralisam o crescimento das bactérias

10 zQuanto ao espectro de acção xPequeno espectro: atinge um grupo de bactérias xGrande especto: atinge mais do que um grupo de bactérias zCom base no mecanismos de acção xParede bacteriana: inibição da síntese da parede xMembrana celular: alteração da permeabilidade selectiva xRibossomas: alteração na síntese ou interrupção da síntese proteica xDNA e RNA: inibição da síntese do material genético xMetabolitos essenciais: inibição dos mesmos

11 Forma correcta de utilização zTomar antibiótico apenas sob indicação médica. zNão tomar nem ceder a terceiros o antibiótico que possa ter em casa, visto que pode não ser o indicado para a infecção. zTomá-lo sempre à mesma hora, todos os dias e até ao fim do tratamento. zSe após 3 dias não se verificarem melhorias contactar o médico.

12 Antibióticos e síntese proteica

13 Síntese Proteica A sequência de nucleotídeos no DNA é transcrita em RNAm e a sequência de nucleotídeos do RNAm é traduzida numa sequência de aminoácidos que formam a proteína.

14 Transcrição

15 zConsiste na síntese de RNA a partir de uma cadeia de DNA. zEsta síntese faz-se na presença da enzima RNA polimerase e na direcção 5 3. zA sequência de DNA na qual a RNA polimerase se liga para iniciar a transcrição é designada promotor. zApós ligação ao promotor, a polimerase abre uma região do DNA, expondo os nucleotídeos de uma pequena zona de ambas as cadeias. Uma das duas sequências expostas funciona como molde para o emparelhamento de bases complementares. zÀ medida que se move, a polimerase vai desenrolando o DNA molde à sua frente, e enrola-o novamente após a sua passagem. zA síntese de RNA prossegue até que a polimerase encontre um sinal de terminação. Neste ponto a transcrição pára, o RNA é libertado da polimerase e a enzima dissocia-se do molde de DNA.

16 Splicing do RNAm zO produto primário da transcrição sofre ainda uma série de transformações no núcleo – maturação do RNAm. É necessário este processamento do RNAm de modo a que as sequências não codificávies, intrões, sejam retiradas e ocorra posterior união das sequências codificávies, exões, formando-se assim um RNAm activo ou funcional. zNuma primeira etapa, o pré-RNAm é clivado na extremidade 5 do intrão, que é então unida a um nucleotídeo de adenina dentro do intrão (perto da sua extremidade 3). O intermediário resultante tem uma estrutura em forma de laço. Depois, ocorre clivagem na extremidade 3 do intrão e a ligação entre os dois exões. zApós splicing, as moléculas de RNAm são exportadas para o citoplasma, onde irão codificar proteínas.

17 Tradução zConsiste na transformação da mensagem contida no RNAm, via RNAt, na sequência de aminoácidos que constituem a proteína. zIntervenientes: xRNAm xRNAt xRibossomas (RNAr) xAminoácidos xSistemas enzimáticos

18 RNAt zApresenta uma estrutura tridimensional em folha de trevo. zÉ o intermediário entre os a.a. e o RNAm. Selecciona e transporta o a.a. apropriado e reconhece o codão correspondente do RNAm. zTem a sequência CCA no seu terminal 3, onde os a.a. são covalentemente ligados à ribose da adenosina terminal. zNa outra extremidade, possui uma região constituída por 3 nucleotídeos chamada anticodão, que é complementar de um codão do RNAm.

19 Activação dos aminoácidos - síntese de aminoacil-RNAt zA ligação dos a.a. a RNAt específicos é catalisada pela sintetase de aminoacil-RNAt. zNuma primeira reacção, o a.a. é activado pela reacção com ATP. z O a.a., então activado, é unido ao terminal 3 do RNAt, formando o aminoacil-RNAt.

20 Ribossomas zConstituem a maquinaria molecular responsável pela tradução do RNAm a proteínas. zComplexos constituídos por mais de 50 tipos de proteínas associadas a moléculas de RNAr (que tem um papel central na actividade catalítica do ribossoma). zCompostos por 2 subunidades: xA pequena subunidade estabelece a correspondência entre o RNAt e os codões do RNAm. xA grande subunidade catalisa a formação das cadeias polipeptídicas. zCada ribossoma possui 3 sítios de ligação ao RNAt: sítios A (aminoacil-RNAt), P (peptidil-RNAt) e E (saída), e um sítio de ligação ao RNAm.

21 Código genético zCorresponde à relação entre a sequência de bases no DNA e a sequência de a.a. numa proteína. Uma sequência de 3 nucleotídeos (tripleto) especifica um a.a.. zO código genético é basicamente o mesmo em todos os organismos. zO código genético é degenerado (os a.a. são especificados por mais que um codão) e não é ambíguo (cada codão só especifica um a.a.).

22 Etapas da tradução zA síntese proteica ocorre em 3 etapas sucessivas: y1. Iniciação y2. Alongamento y3. Finalização

23 1. Iniciação Estreptomicina

24 1. Iniciação zA tradução inicia-se com um codão de iniciação AUG que corresponde a um RNAt iniciador que transporta sempre a metionina. Este RNAt iniciador liga-se à pequena subunidade ribossomal. Há também a ligação de factores de iniciação. zA pequena subnidade ribossomal liga-se ao terminal 5 do RNAm e percorre-o até encontrar o primeiro AUG. zA grande subunidade ribossómica liga-se à pequena subunidade, formando um ribossoma funcional. zO RNAt iniciador encontra-se no local P deixando o local A vazio, pronto para que outra molécula de aminoacil- RNAt o ocupe, iniciando a síntese proteica.

25 2. Alongamento Tetraciclina Puromicina Eritromicina

26 2. Alongamento zApós o complexo de iniciação ter sido formado, a tradução continua pelo alongamento da cadeia polipeptídica. zO sítio A, até então vazio, é ocupado por um aminoacil-RNAt correspondente ao segundo codão do RNAm. zA metionina solta-se do RNAt iniciador e liga-se por ligação peptídica ao a.a. recém-chegado no local A, formando um peptidil- RNAt. zDe seguida, ocorre a translocação, em que o ribossoma se move 3 nucleotídeos ao longo do RNAm, posicionando o próximo codão num sítio A vazio. Assim, o peptidil-RNAt é translocado do sítio A para o P e o RNAt iniciador do sítio P para o E. zA ligação de um novo aminoacil-RNAt ao sítio A, induz a libertação do RNAt iniciador do sítio E, deixando o ribossoma pronto para a inserção do próximo a.a. na cadeia polipeptídica em formação. zO alongamento da cadeia polipeptídica prossegue até que um codão de STOP seja translocado no sítio A do ribossoma.

27 Formação de ligações peptídicas zO terminal COOH da cadeia polipeptídica ligada ao RNAt no sítio P é desligado (pelo rompimento da ligação) e ligado ao grupo amina livre do a.a. ligado ao RNAt no sítio A. zEsta reacção é catalisada pela enzima peptidil transferase. Cloranfenicol Cicloheximida

28 3. Finalização

29 zApós vários ciclos de alongamento surge um codão STOP (UAA, UAG, UGA) no local A. Estes codões não são reconhecidos por nenhum RNAt. zLiga-se um factor de terminação ao codão STOP. zEsta ligação altera a actividade da peptidil transferase, que catalisa a adição de H2O (em vez de um a.a.) ao peptidil-RNAt. zDá-se a hidrólise da ligação entre o peptídeo e o RNAt, com consequente libertação do peptídeo e do RNAt do ribossoma. zO ribossoma liberta o RNAm e dissocia-se nas suas 2 subunidades.

30 Síntese proteica: eucariontes vs procariontes

31 EtapaEucariontesProcariontes Transcrição Têm 3 RNA polimerases que sintetizam diferentes RNAs: Polimerase I: sintetiza RNAr de grandes dimensões. Polimerase II: sintetiza o RNAnh (que origina o RNAm) e o RNAsn. Polimerase III: sintetiza RNAr de pequena dimensão e RNAt. As RNA polimerases requerem factores de transcrição para se ligarem às sequências promotoras. Os genes são transcritos por uma única RNA polimerase. A RNA polimerase liga-se directamente às sequências promotoras. Processamento do RNAm Os transcritos primários de RNAm sofrem processamento por splicing, antes de serem usados como moldes para a síntese proteica. Os ribossomas têm acesso imediato ao RNAm e a tradução é iniciada enquanto a transcrição ainda está em progresso. TraduçãoIniciação A síntese proteica é iniciada com metioninas não-modificadas. Factores de iniciação: eIF-1, eIF-1A, eIF-2, eIF-2B, eIF-3, eIF-4A, eIF-4B, eIF-4E, eIF-4G, eIF-5. A síntese proteica é iniciada com um resíduo de metionina modificada: N-formil- metionina. Factores de iniciação: IF-1, IF-2, IF-3. Alongamento Factores de alongamento: eEF-1α, eEF-1βδ, eEF-2. Factores de alongamento: EF-Ta, EF-Ts, EF-G. Finalização Factores de terminação: eRF-1, eRF-3. Factores de terminação: RF-1, RF-2, RF-3.

32 Agradecimentos Mestre Clara Monteiro Instituto de Biologia Celular e Molecular

33 Referências bibliográficas [1]Dicionário Enciclopédico da Língua Portuguesa [2]http://farmacologia.kit.net/antibioticos.htm [3]http://www.medstudents.com.br/historia/fleming/ fleming.htm Cooper,Geoffrey M.; A célula: Uma abordagem molecular; trad. Itabajara da Silva Vaz Junior et al; 2ª edição, Porto Alegre; Armed Editora; 2002 Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter Peter; Molecular Biology of the Cell; 4th ed.; Garland Science; 2002


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