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Resistência aos Antimicrobianos: Um Risco Emergente no Século 21? Jorge L. M. Sampaio Médico Líder – Microbiologia Fleury Medicina e Saúde – São Paulo.

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1 Resistência aos Antimicrobianos: Um Risco Emergente no Século 21? Jorge L. M. Sampaio Médico Líder – Microbiologia Fleury Medicina e Saúde – São Paulo – Brasil

2 Tópicos Abordados Definição Principais métodos para detecção Principais problemas clínicos e epidemiológicos em âmbito mundial e no Brasil Principais determinantes genéticos e sua localização Comentários finais

3 Resistência A categoria resistente implica que um isolado não é inibido nas concentrações atingidas quando do uso de doses habituais do antimicrobiano e/ou apresenta concentração inibitória mínima que se encontra em uma faixa na qual mecanismos de resistência (p. ex. beta- lactamases) estão provavelmente presentes e a eficácia do antimicrobiano não foi demonstrada em estudos clínicos. Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute – M100-S18

4 Antibiograma – Disco-difusão

5 Etest ®

6 Microdiluição em Caldo

7 Automação Baseados em microdiluição –Becton Dickinson –Micro Scan –Trek –Vitek

8 Testes Moleculares Reação em cadeia da polimerase com detecção em tempo real Detecção de genes específicos Resultados em 2 a 4 horas GeneXpert - Cepheid

9 Infecções Urinárias - Cistites A cada ano, cerca de 11% da população feminina tem cistite. 3,6 milhões de consultas médicas por ano – mulheres de 18 a 75 anos - (EUA). Fatores de risco em mulheres jovens –Atividade sexual Quociente de razão de chance (OR) de até 60 nas 48 horas após relação sexual –Uso de espermicidas Fatores de risco em mulheres idosas –Diabetes –Incontinência –Cistocele –Cateterismo vesical

10 Agentes etiológicos – Fleury – 4935 culturas de urina Mulheres potencialmente sexualmente ativas (15 a 50 anos) –Escherichia coli ,97% –Staphylococcus saprophyticus ,21% –Klebsiella pneumoniae ,15% –Proteus mirabilis ,91% –Enterococcus faecalis ,22% –Enterobacter aerogenes ,66% Bacilo gram-negativoCoco gram-positivo

11 Resistência em E. coli Isoladas de Infecções do Trato Urinário em Pacientes da Comunidade Atendidos no Fleury Kiffer CR, Mendes C, Oplustil CP, Sampaio JL. Antibiotic resistance and trend of urinary pathogens in general outpatients from a major urban city. Int Braz J Urol Jan-Feb;33(1):42-8;

12 Que fatores contribuem para o aumento da resistência? Uso inadequado de antimicrobianos? –Tratamento –Profilaxia Disseminação clonal? Colonização do trato digestório por bactérias resistentes?

13 Disseminação clonal de cepas resistentes ao sulfametoxazol-trimetoprim Manges et al Mulheres com idade mediana de 22 anos Universidade na Califórnia Comparação com isolados de Michigan e Minessota

14 Fonte: Manges AR, Johnson JR, Foxman B, O'Bryan TT, Fullerton KE, Riley LW. Widespread distribution of urinary tract infections caused by a multidrug-resistant Escherichia coli clonal group. N Engl J Med Oct 4;345(14):

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16 Resistência a Quinolonas em ITU Karlowsky JA, Hoban DJ, Decorby MR, Laing NM, Zhanel GG. Fluoroquinolone-resistant urinary isolates of Escherichia coli from outpatients are frequently multidrug resistant: results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance-Quinolone Resistance study. Antimicrob Agents Chemother Jun;50(6): Gobernado M, Valdés L, Alós JI, Garcia-Rey C, Dal-Ré R, García- de-Lomas J; Spanish Surveillance Group for E. coli Urinary Pathogens. Quinolone resistance in female outpatient urinary tract isolates of Escherichia coli: age-related differences. Rev Esp Quimioter Jun;20(2): Moreno E, Prats G, Sabaté M, Pérez T, Johnson JR, Andreu A. Quinolone, fluoroquinolone and trimethoprim/sulfamethoxazole resistance in relation to virulence determinants and phylogenetic background among uropathogenic Escherichia coli. J Antimicrob Chemother Feb;57(2): Colodner R, Kometiani I, Chazan B, Raz R. Risk Factors for Community-Acquired Urinary Tract Infection Due to Quinolone- Resistant E. coli. Infection Feb;36(1):41-5. Chenia HY, Pillay B, Pillay D. Analysis of the mechanisms of fluoroquinolone resistance in urinary tract pathogens. J Antimicrob Chemother Dec;58(6): Epub 2006 Oct 13.

17 Resistência a Quinolonas em Frangos San Martín B, Lapierre L, Toro C, Bravo V, Cornejo J, Hormazabal JC, Borie C. Isolation and molecular characterization of quinolone resistant Salmonella spp. from poultry farms. Vet Microbiol Oct 31;110(3-4): Boscán-Duque LA, Arzálluz-Fisher AM, Ugarte C, Sánchez D, Wittum TE, Hoet AE. Reduced susceptibility to quinolones among Salmonella serotypes isolated from poultry at slaughter in Venezuela. J Food Prot Sep;70(9): Warren RE, Ensor VM, O'Neill P, Butler V, Taylor J, Nye K, Harvey M, Livermore DM, Woodford N, Hawkey PM. Imported chicken meat as a potential source of quinolone-resistant Escherichia coli producing extended-spectrum beta-lactamases in the UK. J Antimicrob Chemother Mar;61(3):504-8.

18 Mecanismos de Resistência às Quinolonas Gram Negativos –Mutações pontuais substituição aa alteração do alvo –Efluxo ativo –Qnr (plasmidial) Gram Positivos –Mutações pontuais substituição aa alteração do alvo –Efluxo ativo

19 Tran and Jacoby. PNAS 2002;99: qnr pMG252 –Codifica também AmpC FOX-5 Qnr –218 aa –Qnr reverte inibição da girase pelas quinolonas –Proteção da topoisomerase IV não evidente

20 Outros Determinantes qnrB qnrS qepA – sistema de efluxo –Robicsek A, Jacoby GA, Hooper DC. The worldwide emergence of plasmid-mediated quinolone resistance. Lancet Infect Dis Oct;6(10): Review. –Gay K, Robicsek A, Strahilevitz J, Park CH, Jacoby G, Barrett TJ, Medalla F, Chiller TM, Hooper DC. Plasmid-mediated quinolone resistance in non-Typhi serotypes of Salmonella enterica. Clin Infect Dis Aug 1;43(3): –Robicsek A, Sahm DF, Strahilevitz J, Jacoby GA, Hooper DC. Broader distribution of plasmid-mediated quinolone resistance in the United States. Antimicrob Agents Chemother Jul;49(7):

21 Ultrapassando a fronteira das classes de antimicrobianos Enzima bifuncional –AAC(6')-Ib-cr Acetila aminoglicosídeos Acetila ciprofloxacino e norfloxacino Substituição de dois pares de bases no sítio catalítico confere a versatilidade –Robicsek A, Strahilevitz J, Jacoby GA, Macielag M, Abbanat D, Park CH, Bush K, Hooper DC. Fluoroquinolone-modifying enzyme: a new adaptation of a common aminoglycoside acetyltransferase. Nat Med Jan;12(1):83-8. Nat Med Jan;12(1):83-8.

22 Fonte: Microbiologia – Tortora, Funke and Case

23 Supercoiling

24 Localização de Genes de Resistência Cromossomo Plasmídios –Conjugação Integrons Transposons –Transposição

25 Integrons Três elementos fundamentais: –Integrase intI –Sítio de recombinação primário attI –Um promotor forte Não são auto-transponíveis Mobilidade quando associados a: –IS –Transposons –Plasmídios conjugativos

26 Integrons : Máquinas de Integração de Genes

27 Uso de Antimicrobiano X Resistência Uso de doses não terapêuticas Efeito colateral diminuição ou eliminação da microbiota normal Seleção de clones resistentes Substituição da microbiota

28 Mais evidências do impacto do uso veterinário de quinolonas na saúde humana Resistência a ciprofloxacino em Campylobacter jejuni em pacientes atendidos no Fleury – São Paulo Cerca de 77% dos isolados foram detectados em coproculturas de crianças com idade inferior a 14 anos 2001 – 26,8% 2002 – 22,2% 2003 – 17,1% 2004 – 31,1% 2005 – 41,5% 2006 – 37,7%

29 Resistência à quinolonas em Campylobacter sp. isolados de frangos 1: Griggs DJ et al. Incidence and mechanism of ciprofloxacin resistance in Campylobacter spp. isolated from commercial poultry flocks in the United Kingdom before, during, and after fluoroquinolone treatment. Antimicrob Agents Chemother Feb;49(2): : Humphrey TJ et al. Prevalence and subtypes of ciprofloxacin-resistant Campylobacter spp. in commercial poultry flocks before, during, and after treatment with fluoroquinolones. Antimicrob Agents Chemother Feb;49(2):690-8.

30 Achados importantes Durante tratamento com fluoroquinolonas –Resistência a ciprofloxacina em 100% dos isolados –Persistência da colonização por 4 semanas

31 Campanha Surviving Sepsis Ressuscitação Diagnóstico etiológico Terapia antimicrobiana iniciada até uma hora após diagnóstico da sepse –Diminuição do espectro terapêutico após 48 a 72 horas Controle do foco infeccioso Mínimo aceitável para uso empírico de um antimicrobiano = 90% de sensibilidade

32 Hemoculturas -2006

33 Klebsiella pneumoniae Hemoculturas Sensibilidade 2006 (16) 2005 (14) –Amicacina % 78.6% –Ampicilina % 0.0% –Cefalotina % 50.0% –Cefepima % 50.0% –Ceftriaxona/Cefotaxima % 50.0% –Ciprofloxacina % 71.4% –Gentamicina % 57.1% –Imipenem/Meropenem % 100.0% Produção de ESBL % 50.0%

34 Escherichia coli Hemoculturas Sensibilidade 2006 (22) 2005 (21) 2004 (14) –Amicacina % 100.0% 100.0% –Ampicilina % 38.1% 42.9% –Cefalotina % 52.4% 57.1% –Cefepima % 100.0% 78.6% –Ceftriaxona/Cefotaxima % 100.0% 78.6% –Ciprofloxacina % 76.2% 71.4% –Gentamicina % 90.5% 92.9% –Imipenem/Meropenem % 100.0% 100.0% Produção de ESBL % 0.0% 21.4%

35 Beta-lactamases de espectro estendido Enzimas capazes de degradar cefalosporinas de terceira e quarta gerações As beta-lactâmicos, a exemplo das cefalosporinas, são os antimicrobianos mais prescritos na prática clínica Há falha na detecção caso não seja utilizado teste específico para sua detecção A detecção baseia-se no fato de que são inativadas pelo clavulanato de potássio Critérios para detecção estabelecidos para K. pneumoniae, E.coli e P. mirabilis

36 Detecção de ESBL em outras espécies de enterobactérias

37 Detecção de ESBL em animais 1: Blanc V et al. ESBL- and plasmidic class C beta- lactamase-producing E. coli strains isolated from poultry, pig and rabbit farms. Vet Microbiol Dec 20;118(3- 4): : Riano I et al. Detection and characterization of extended-spectrum beta-lactamases in Salmonella enterica strains of healthy food animals in Spain. J Antimicrob Chemother Oct;58(4): : Duan RS et al. Escherichia coli producing CTX-M beta-lactamases in food animals in Hong Kong. Microb Drug Resist Summer;12(2): : Mesa RJ et al. Extended-spectrum beta-lactamase- producing Enterobacteriaceae in different environments (humans, food, animal farms and sewage). J Antimicrob Chemother Jul;58(1):211-5.

38 Pseudomonas aeruginosa Hemoculturas – 2006 Sensibilidade (21) –Amicacina ,9% –Aztreonam ,9% –Cefepima ,9% –Ceftazidima ,7% –Ciprofloxacina ,0% –Gentamicina ,0% –Imipenem ,0% –Meropenem ,0% –Piperacilina/tazobactam ,0% –Polimixina B %

39 VRE Enterococcus spp. Resistente à vancomicina Infecções graves em pacientes oncológicos e em unidades de terapia intensiva Opções terapêuticas escassas (linezolida) Colonização do trato digestório precede infecção Principais determinantes vanA e vanB

40 VRE em Animais Manero A, Vilanova X, Cerdà-Cuéllar M, Blanch AR. Vancomycin- and erythromycin-resistant enterococci in a pig farm and its environment. Environ Microbiol Apr;8(4): Pedonese F, Innocenti E, Nuvoloni R, Sartini L, D'Ascenzi C, Cerri D, Rindi S. Occurrence of vancomycin-resistant enterococci in foods of animal origin purchased in Tuscany. Vet Res Commun Aug;29 Suppl 2: Sørum M, Holstad G, Lillehaug A, Kruse H. Prevalence of vancomycin resistant enterococci on poultry farms established after the ban of avoparcin. Avian Dis Dec;48(4): Hershberger E, Oprea SF, Donabedian SM, Perri M, Bozigar P, Bartlett P, Zervos MJ. Epidemiology of antimicrobial resistance in enterococci of animal origin. J Antimicrob Chemother Jan;55(1): Busani L, Del Grosso M, Paladini C, Graziani C, Pantosti A, Biavasco F, Caprioli A. Antimicrobial susceptibility of vancomycin-susceptible and - resistant enterococci isolated in Italy from raw meat products, farm animals, and human infections. Int J Food Microbiol Dec 1;97(1): Guardabassi L, Dalsgaard A. Occurrence, structure, and mobility of Tn1546-like elements in environmental isolates of vancomycin-resistant enterococci. Appl Environ Microbiol Feb;70(2):

41 MRSA e VRSA Staphylococcus aureus resistente à vancomicina (gene van A) Staphylococcus aureus resistente à oxacilina –Epidemiologia atual infecções comunitárias por vezes com evolução fatal em crianças

42 O Clone USA300 Disseminação nos E.U.A. Disseminação mundial Infecções comunitárias –Cutâneas –Pneumonias Originalmente descrito em população carcerária Atletas com lesões cutâneas Pneumonia fatal em crianças –Toxina de Panton-Valentine suficiente para causar necrose pulmonar

43 Comentários Finais Poucos antimicrobianos com ação efetiva contra gram-negativos em fase de pesquisa clínica Uso não controlado de antimicrobiano em veterinária e em humanos Há necessidade de medidas de controle efetivas

44 Obrigado pela atenção !!


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