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ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FARMÁCOS Prof. do Curso de Farmácia do CESMAC /AL Prof. do Curso de Farmácia da Faculdade Maurício de Nassau /PE PROF. Msc.

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1 ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FARMÁCOS Prof. do Curso de Farmácia do CESMAC /AL Prof. do Curso de Farmácia da Faculdade Maurício de Nassau /PE PROF. Msc. ALDO CÉSAR PASSILONGO DA SILVA

2 Fármacos estruturalmente específicos interação ligante – receptor resposta biológica Fármacos estruturalmente inespecíficos

3 Ex: diuréticos osmóticos, como manitol, glicerina. Ex: anestésicos gerais inalatórios, como o halotano, isoflurano. Ex: antiácidos estomacais: hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio. Características dos Fármacos estruturalmente inespecíficos HALOTANO ISOFLURANO

4 Características dos Fármacos estruturalmente específicos Sua atividade resulta da interação com sítios bem definidos apresentando assim um alta seletividade. enzimas, proteínas, ácidos nucléicos ou receptores farmacológicos. Os fármacos desse grupo, também apresentam uma relação definida entre sua estrutura e a atividade exercida.

5 Receptores

6 a)Sinapse Elétrica Presença de mediadores químicos Controle e modulação da transmissão Lenta Sem mediadores químicos Nenhuma modulação Rápida TIPOS DE SINAPSE b) Sinapse Química

7 MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA 1.Chegada do impulso nervoso ao terminal 2.Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes 3.Influxo de Ca (2o mensageiro) 4.Exocitose dos NT 5.Interação NT- receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes 6.Os NT são degradados por enzimas (6)

8 Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas pós-sinápticas. NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios NEURÔNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios

9 NEUROTRANSMISSORES Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP) NEUROMODULADORES Peptideos a)gastrinas: gastrina colecistocinina b) Hormônios da neurohipofise: vasopressina ocitocina c) Opioides d) Secretinas e) Somatostatinas f) Taquicininas g) Insulinas Gases NO CO

10 1) Receptor Ionotrópico O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE Efeito rápido 2) Receptor Metabotrópico O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE - freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós- sináptico Efeito mais demorado MECANISMOS DE AÇAO DOS NT Há dois tipos de receptores pós-sinápticos

11 PA Potencial pós-sinaptico NT Por que a sinapse química é o chip do SN? O NT pode causar na membrana pós: POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO a)Despolarização entrada de cátions POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO a)Hiperpolarizaçâo entrada de ânions saída de cátions

12 A) PEPS O NT é EXCITATÓRIO Causa despolarização na membrana pós- sináptica (p.e.entrada de Na) b) PIPS O NT é INIBITÓRIO Causa hiperpolarização na membrana pós- sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)

13 PEPS PA Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.

14 Esquelética JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular

15 As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas. SINAPSE NERVOSAJUNÇÃO NEUROMUSCULAR NT Vários excitatórios e inibitórios Ùnico excitatório (acetilcolina), No de vesículas1 PA: 1vesicula1 PA: 200 vesículas PPS0,1mV50mV Excitabilidade É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e somações Um único PA causa a resposta motora

16 Lisa

17 A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas. NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados

18 Secreção Recaptaçâo

19 Acetil CoA Transportador de colina AChE Colina + Acetato Colina ACh Transportador de ACh Etapas da biossíntese e degradação enzimática do NT Liberação do NT Sítios receptores pré e pós-sinápticos Onde as drogas podem agir? Receptor pós-sinaptico

20 Princípios de Neurofarmacologia Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo: Modos de ação AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT

21 NeurotransmissorReceptoresAgonistasAntagonistas AcetilcolinaMuscarínico Nicotínico Muscarina Nicotina Atropina Curare Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na (despolarização) Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas

22 IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória). Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular. Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach. Paralisia muscular Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo)

23 da contração SNA PSSNMS Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores Músculo Cardíaco Receptor muscarínico Músculo Esquelético Receptor nicotínico da Contração da contração SNA PS Músculo Liso Receptor muscarínico

24 Ach O canal foi diretamente aberto pela Ach Receptor nicotínico e ionotrópico O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarínico e metabotrópico

25 AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA) Serotonina (5-HT) Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina.

26 NeurotransmissorReceptoresAgonistasAntagonistas Noradrenalina Receptor Fenilefrina Isoproterenol Fenoxibenzoamina Propanolol Receptores METABOTRÓPICOS Receptores Excitatório (abre canais de Ca ++ ) Receptores Excitatório (fecha canais de K + )

27 NeurotransmissorReceptoresAgonistasAntagonistas DopaminaD1, D2...D5 Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos Tremores e paralisia espástica. Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS

28 NeurotransmissorReceptores Serotonina 5 HT 1A, 5 HT 1B, 5 HT 1C, 5 HT 1D, 5HT 2, 5HT 3 e 5HT 4 A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor Drogas como o fluoxetina são utilizados como anti-depressivos. Agem inibindo a recaptação do NT, prolongando os efeitos do 5HT

29 NeurotransmissorReceptoresAgonistasAntagonistas GlutamatoAMPA NMDA Kainato AMPA NMDA CNQX AP5 IONOTRÓFICO Receptores não-NMDA (ou AMPA) Excitatório (rápido) Abrem canais de Na e K Receptores NMDA Excitatório (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRÓFICO Receptores Kainato E o mais importante NT excitatório do SNC

30 Mecanismo de ação do Glutamato O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg ++. Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg ++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina. Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato. 1) O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA; 2) a despolarização abre os canais com receptores NMDA

31 NeurotransmissorReceptorAgonistaAntagonista GABAGABA A GABA B Muscimol Baclofen Bicuculina Faclofen Ambos são inibitórios GABA A : ionotrópico Abrem canais de Cl diretamente Causam hiperpolarizaçâo GABA B : metabotrópico Abrem canais de K indiretamente Causam hiperpolarizaçâo Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABA A (exacerbam o efeito inibitorio)

32 Glicina: NT inibitório dos neurônios motores Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada. NeurotransmissorReceptoresAgonistasAntagonistas Glicina

33 Oxido nítrico Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados. Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em vesículas. a)Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback positivo) b)Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação

34 NEUROPEPTÍDEOS GASTRINAS gastrina, CCK HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE vasopressina (ADH), ocotocina INSULINAS OPIOIDES encefalinas (Enk), beta endorfinas SECRETINAS secretina, glucagon, VIP SOMATOSTATINAS TAQUICININAS sub P, sub K

35 ENZIMAS

36 Mecanismo de Hidrólise da Acetilcolina pelas enzimas colinesterases Acetilcolina Acetato + Colina Colinesterases Degradação da Acetilcolina

37 Interações Intermoleculares Determinam o grau de afinidade e a especificidade da ligação fármaco-sítio receptor. Classificam-se em: Forças eletrostáticas: 1-7kcal/mol podem ser reforçadas por pontes de hidrogênio acontecem entre ácidos e bases como, por exemplo, no pH fisiológico (aminoácidos básicos e aminoácidos ácidos com seus respectivos fármacos). Forças de dispersão: 0,5-1kcal/mol, também chamadas de London ou Van der Walls acontecem entre carbono-carbono e carbono-hidrogênio. Apesar de fracas, formam-se várias aumentando desta forma a energia de interação.

38 Interações Intermoleculares Ligações hidrofóbicas: 1 kcal/mol, ocorrem com freqüência devido a muitos fármacos se encontrarem nesta categoria. Ligações de hidrogênio: 1-7 kcal/mol acontecem em átomos eletronegativos: H, N, O. Exemplo é o saquinavir inibindo a protease. Ligações covalentes: 77-80kcal/mol difícil de ser rompida devido à alta energia. Exemplo o AAS inibindo a prostaglandina endoperóxido sintase de forma irreversível.

39

40 Interações intermoleculares As interações envolvidas na ligação fármaco-bioreceptor são principalmente: Van der Waals Eletrostáticas Hidrogênio Hidrofóbicas. Interações hidrofóbicas são geralmente as forças dirigentes das interações, já as ligações hidrogênio e eletrostáticas são responsáveis pela especificidade ao reconhecimento molecular.

41 Comparativo entre estruturas Metoprolol pKa = 9,7 Log P = 1,88 Atenolol pKa = 9,6 Log P = 0,16 Fármacos Estruturalmente Inespecíficos

42 Características dos Fármacos estruturalmente inespecíficos Sua ação biológica está diretamente relacionada à atividade termodinâmica significando que atuam em doses relativamente elevadas. Apesar de apresentarem estruturas químicas muito variadas sem relação entre si, podem provocar reação biológica semelhantes. Pequenas variações estruturais não resultam em alterações acentuadas na ação biológica.


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