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METABOLISMO de cálcio e fósforo
Centro Biomédico Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG) Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF) METABOLISMO de cálcio e fósforo Profª. Elaine de Oliveira
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Funções Cálcio Fósforo - Co-fator da cascata de coagulação sanguínea
- Excitabilidade de membrana - Contração muscular - Exocitose - Sinalização intracelular (atividade enzimática) Fósforo - Ligações de alta energia (ATP) - Incorporado a proteínas, lipídios e ácidos nucleicos - Regulação da atividade protéica (fosforilação e defosforilação) - Tampão 65% do peso do esqueleto
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Fósforo : 85% “pool” ósseo
DISTRIBUIÇÃO Cálcio - um dos principais constituintes dos ossos Calcio (Ca2+) 0,1% Fluido Intracelular (~ 10-7M) 0,9% Fluido Extracelular (~ 10-3M) 99% “pool” ósseo Fósforo : 85% “pool” ósseo
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Somente o cálcio iônico (livre) tem ação biológica e é regulado pelos três hormônios calciotrópicos
Cálcio total no plasma (FEC): 1% 46% ionizados (LIVRE) 46% ligados a ptns (albumina) 8% formam complexos com ânions: HCO-3 , citrato e Pi
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Os tecidos alvos dos hormônios calciotrópicos
HOMEOSTASE DE CÁLCIO SANGUE OSSO INTESTINO RIM Formação Reabsorção Secreção Absorção Filtração A homeostase de cálcio é regulada pela transferência de cálcio entre o sangue e os três maiores órgãos alvos
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Controle Endócrino da homesostase de Cálcio e Fósforo
Paratormônio 1,25 (OH)2 calciferol Calcitonina
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Secretado pelas glândulas paratireóides
Paratormônio (PTH) Secretado pelas glândulas paratireóides Paratireóides PTH
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Evita a hipocalcemia; é hipercalcemiante!
PTH Evita a hipocalcemia; é hipercalcemiante!
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Sensor de cálcio: ↑ do cálcio sérico inibe a síntese e secreção do PTH
As células principais da paratireóide são singulares:
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Efeitos do PTH : 1. Curto prazo - rim
2. Médio prazo - osso 3. Longo prazo - intestino 2 1 3
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Transporte de cálcio nos túbulos renais
Ca2+ filtrável = Ca2+ ionizado + Ca2+ complexos (55%) 99% reabsorvidos pelo nefron por 2 vias transporte: transcelular - ativo paracelular
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PTH reabsorção de cálcio (via AMPc) no TC distal (hipocalciúrico)
reabsorção de fosfato no TC proximal (hiperfosfatúrico) síntese de 1,25 (OH)2 D3 (aumento da 1a-hidroxilase) formação óssea, reabsorção óssea maturação e apoptose de pró-osteoblastos atividade osteoclástica Osteoclastos não apresentam receptor de PTH (PTR-R no osteoblasto)) Osteólise osteocítica (efeito rápido) Osteólise osteoclástica (efeito lento)
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AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA
Progenitoras da matriz óssea precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos Osteoblastos iniciam a formação óssea Osteoclasto Osteoblastos Formação de osso novo Reabsorção óssea Osteócito
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AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA
Progenitoras da matriz óssea precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos osteócitos monitoram estresse mecânico ósseo Osteoclasto Osteoblastos Formação de osso novo Reabsorção óssea Osteócito
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AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA
Progenitoras da matriz óssea precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos osteoclastos reabsorvem osso Osteoclasto Osteoblastos Formação de osso novo Reabsorção óssea Osteócito
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No osso, o PTH tem efeitos catabólicos e anabólicos
Seus receptores estão nos osteoblastos Fisiologicamente, o PTH é o hormônio da REMODELAGEM ÓSSEA! Mas em excesso, leva a desmineralização óssea: OSTEOPOROSE
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Vitamina D (calcitriol ou calciferol)
RAIO ULTRAVIOLETA Vitamina DBP / albumina Síntese a partir de 7-dehidrocolesterol Absorção da vitamina D da dieta 25-hidroxilação pelo citocromo P450 1-hidroxilação no TC proximal: estimulada por PTH e hipofosfatemia inibida por cálcio e 1,25 (OH)2 D
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1-OH lase
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Efeito intestinal da 1,25(OH)2D3
lúmen interstício Ap. de golgi retículo endoplasm. Ca2+ATPase ~ ~ Ca2+ Ca2 Ca2 Ca2 CaBP Ca2 ~ Na+ Trocador de Ca2+/Na + CaBP = calbindina MBL
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EfeitoS da 1,25 (OH)2 D3 Absorção de cálcio (via transcelular, transporte vesicular e paracelular) transportadores de cálcio (Ca++Mg++ ATPase, CaT1, EcaC), calmodulina, calbindina, bomba de Ca++ ATP-dependente - Fundamental p/ crescimento e mineralização - Regula a função osteoblástica - Estimula a síntese de osteocalcina - Induz a reabsorção óssea (?) - diferenciação de osteoclastos - Ações semelhantes ao PTH (mas independente!) síntese e secreção de PTH OUTROS EFEITOS: - acumula 7 dehidrocolesterol na pele - inibe 1 OH lase no TC proximal - estimula 24 OH lase
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↓ ↓ Resposta desencadeada pela hipocalcemia Dieta deficiente em Cálcio
↓ Cálcio sérico ↑ Secreção de PTH ↑ Atividade da vitamina D ↓ Clearance renal de cálcio ↑ Reabsorção óssea ↓ ↓ ↑ Absorção Intestinal de Ca Perda óssea Restauração da [Ca2+] no plasma
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Células parafoliculares da tireóide (Cél. C)
Calcitonina Células parafoliculares da tireóide (Cél. C)
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Calcitonina ↑ Aguda da Ca2+ no plasma → ↑ Calcitonina
- É antagonista do PTH no osso - Estimulada pelo aumento de cálcio no FEC - Estimulada por hormônios gastrintestinais: gastrina, glucagon, secretina, CCK, GRP - Regula a calcemia pós-prandial: ↑ Aguda da Ca2+ no plasma → ↑ Calcitonina
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Calcitonina Inibe a reabsorção óssea pelos osteoclastos;
Estimula a 1-OH lase renal (↑ 1,25-diidroxivitamina D3)
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Calcitonina, PTH & osso Célula principal PARATORMÔNIO
Célula parafolicular CALCITONINA Célula principal PARATORMÔNIO Alta concentração de cálcio no sangue Glândula Tireóide Glândulas paratireóides Baixa concentração de cálcio do sangue Inibe a liberação de cálcio pelo osso Estimula a liberação de cálcio pelo osso Íons cálcio
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Cél. parafolicular ↑ Ca ↓ cálcio e fosfato plasmático ↑ calcitonina
↓ reabsorção de P e Ca ↑ excreção urinária de P ↓ reabsorção óssea ↓ cálcio e fosfato plasmático ↑ Ca
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Cél. principal ↓ Ca Ca ↑ PTH ↑ Ca e inibe PTH P Vit. D
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Calcitonina & PTH
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PTH 1,25 (OH)2 calciferol Calcitonina
hipercalcemiante e hipofosfatemiante 1,25 (OH)2 calciferol hipercalcemiante e hiperfosfatemiante Calcitonina hipocalcemiante e hipofosfatemiante
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Outros fatores que atuam na homeostase do cálcio
Estrógenos Aumentam a formação óssea (ativação de ERs no osteoblasto libera fatores que inibem a reabsorção osteoclástica); Proteção contra osteoporose (menopausa: acelera a perda óssea) Glicocorticóides Em excesso: inibem reabsorção renal de cálcio Uso crônico: reduzem absorção intestinal de cálcio; osteoporose Hormônios tireoideanos Hipotireoidismo: idade óssea retardada Hipertireoidismo: aumenta a taxa de reabsorção óssea
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Outros fatores que atuam na homeostase do cálcio
GH Via IGF Acromegalia: FORMAÇÃO e reabsorção ósseas aceleradas Prostaglandinas PGF2 e PGE2 - estimulam reabsorção óssea IL-1, IL-2, TNF TNF - estimulam reabsorção óssea IGFs e TGF - estimulam formação óssea
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Doenças do metabolismo ósseo
Hiperparatireoidismo Hipoparatireoidismo Pseudo-hipoparatireoidismo Raquitismo Osteomalácia Osteoporose
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Hiperparatireoidismo
Hiperparatireoidismo primário clássico adenoma de paratireóide (75-80%) hiperplasia difusa (20%) Manifestações clínicas: poliúria, polidipsia nefrolitíase hipertensão, bloqueio cardíaco doença óssea depressão, letargia, apatia, fraqueza, psicose
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Hiperparatireoidismo
Adenoma Isolado Idade: 55 anos Apenas uma glândula acometida Rara recidiva pós-cirúrgica Hiperplasia difusa Idade: 25 anos Múltiplas glândulas acometidas Freqüente recidiva pós-cirúrgica
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Hiperparatireoidismo secundário
1a-hidroxilação 1,25 (OH)2 D absorção intestinal de cálcio Retenção de PO4 Hiperplasia de células principais PTH Osteodistrofia renal
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Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Mutação no receptor sensor de cálcio; Doença autossômica dominante de alta penetrância; Hipercalcemia e hipofosfatemia com PTH normal; CaU <2,5 nmol/24h;
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Hipoparatireoidismo Disfunção da paratireóide:
congênito: síndrome de DiGeorge ; ligado ao X; autossômico; mutação no gene do PTH; pós-cirúrgico doenças infiltrativas: hemocromatose, doença de Wilson, metástases Disfunção na secreção de PTH hipomagnesemia, alcalose respiratória; mutações ativadoras no receptor sensor de cálcio Manifestações clínicas: irritabilidade neuromuscular (parestesia, tetania, convulsões) sinal de Trousseau, sinal de Chvostek
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Pseudo-hipoparatireoidismo
Hipocalcemia + hiperfosfatemia PTH Mutação na proteína Gsa Fuller Albright
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Raquitismo e osteomalácia
Deficiência ou resistência a vitamina D Causas: nutricionais: ingestão de vitamina D e cálcio; exposição solar; gastro-intestinais: hipocloridria; síndrome disabsortiva; hepatopatias; uso de drogas metabolizadas pelo citocromo P450; uso de antiácidos contendo alumínio; renais: insuficiência renal crônica; acidose tubular (síndrome de Fanconi); deficiência hereditária de 1a-hidroxilase; raquitismo hipofosfatêmico: resistência a vitamina D, autossômica dominante; ocasionalmente recessiva ou ligada ao X; hipofosfatasia: mutação no gene da fosfatase alcalina tecido-inespecífica, autossômica recessiva;
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Deformidades torácicas
Raquitismo Rosário raquítico Deformidades torácicas Escoliose Genu varo Aumento da cartilagem da placa de crescimento Prejuízo na mineralização Fraqueza muscular
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Osteomalácia Curvamento dos membros inferiores, dor óssea, fraqueza muscular Erosão subperiostial (hiperparatireoidismo secundário) Pseudofratura de ossos longos, costelas, escápulas e ramo do púbis ( zonas de Looser ou síndrome de Milkman)
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Raquitismo e Osteomalácia Diagnóstico / Tratamento
Inicialmente, Ca e P normal Em seguida, Ca normal e P CaU, PTH, 1,25 (OH)2 D Vitamina D U/dia - monitorização com CaU Síndrome disabsortiva: vitamina D parenteral Deficiência de 1a hidroxilase: calcitriol
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Osteoporose Doença ósteo-metabólica mais comum
50% das mulheres caucasianas e asiáticas menopausadas e 12,5% das mulheres de outras raças vão apresentar fratura osteoporótica; massa óssea com deterioração microarquitetural, levando a fragilidade óssea e risco de fratura
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Fatores de risco
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Osteoporose Avaliação clínica laboratorial
Marcadores de formação Fosfatase alcalina osso-específica: índice de atividade osteoblástica Osteocalcina: correlação com crescimento na infância e puberdade NTx, CTx, pró-colágeno: índices da síntese de colágeno Marcadores de reabsorção Cálcio urinário: índice de atividade osteoclástica Hidroxiprolina urinária: catabolismo de colágeno Fosfatase ácida tartarato-resistente
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Atividades CONTRA-INDICADAS para indivíduos osteoporóticos
Aeróbica de alto impacto – risco de fraturas Flexão da coluna – risco de colapso vertebral Step e caminhadas em terrenos irregulares – risco de quedas Movimentos resistidos de adução e abdução do quadril – risco de fraturas proximais do fêmur
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