BRUNO MATIAS DANIEL K. AKAMINE. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce bloodpressure in patients with treatment-resistant hypertension:

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1 BRUNO MATIAS DANIEL K. AKAMINE

2 A selective endothelin-receptor antagonist to reduce bloodpressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Michael A Weber, Henry Black, George Bakris, Henry Krum, Stuart Linas, Robert Weiss, Jennifer V Linseman, Brian L Wiens, Marshelle S Warren,Lars H Lindholm Lancet 2009; 374: 1423–31 Published Online September 14, 2009 DOI:10.1016/S0140- 6736(09)61500-2

3 Introdução  Os guidelines contemporâneos para o tratamento de hipertensão arterial, recomendam níveis pressóricos alvo menores que 140/80mmHg (<130/80 para pacientes com DM ou nefropatias )  A maioria dos pacientes atingem esses níveis com uso de apenas uma ou duas drogas anti- hipertensivas e com mudanças de estilo de vida.  Hipertensão resistente ao tratamento: é definida como falha em atingir os níveis pressóricos alvo apesar do uso de pelo menos 3 drogas, incluindo um diurético, nas doses máximas recomendadas ou toleradas pelos pacientes.

4 Introdução  Tem sido registrados níveis séricos elevados de endotelina-1 em pacientes com hipertensão e diabetes  Uma nova abordagem terapêutica para esses pacientes seria o uso de antagonistas dos receptores de endotelinas, já que não há evidencias de que os anti-hipertensivos usualmente utilizados possam inibir os efeitos vasoconstritores das endotelinas.  Já foram demonstradas reduções significativas dos níveis pressóricos de pacientes em tratamento com essas drogas, no entanto, devido aos riscos potenciais associados ao uso desses medicamentos, eles devem ser usados em casos específicos.

5 Métodos  Pacientes 1. Foram acessados 718 pacientes de 117 lugares na América do Sul e do Norte, Europa, Nova Zelândia e Austrália. 2. Foram elegíveis pacientes classificados com hipertensão arterial resistente ao tratamento, IMC entre 20 e 43Kg/m2, taxas de filtração glomerular de 30ml/min/1-73m2 ou maior, e mulheres sem potencial de engravidar. 3. Foram excluídos pacientes com níveis de PAS de 180 ou maiores ou PAD110 ou maiores, insuficiência cardíaca, diabetes mal controlado,anemia, hepatopatias e eventos coronarianos ou arritmias nos últimos 6 meses.

6 Métodos

7  Randomização e mascaramento 1. Todos os pacientes elegíveis foram submetidos a um teste com placebo por 2 semanas para certificar que os níveis pressóricos se mantiveram estaveis 2. Os pacientes foram randomizados, por meio de um sistema automatizado de telefone, para uso de darusentan 50mg, 100mg, 300mg ou placebo por via oral, uma vez ao dia, pela manhã 3. Os pacientes foram estratificados por comorbidades (presença de diabetes ou nefropatia crônica vs ausência destes dois) e raça (negros vs não negros)

8 Métodos  Procedimentos 1. Os pacientes que usaram as maiores doses de darusentan atingiram a dose final em intervalos de 2 semanas. 2. Nos casos de intolerância, uma redução de dose às cegas foi permitida. Apenas aumentos nas doses dos diuréticos foram permitidas para controle de edema e de outros efeitos colaterais relacionados 3. Os objetivos eram a redução dos níves pressóricos basais sentados na 14 semana, nas medidas ambulatoriais de pressão arterial, nas TFG além da avaliação da segurança e tolerabilidade da droga. 4. Foram realizadas aferições de PA sentados, MAPA e exames laboratoriais de controle.

9 Métodos  Análise Estatística 1. Toda análise de dados foi feita de acordo com plano de análise estatístico pré- estabelecido. 2. Foram comparados pacientes aleatoriamente nomeados para receber cada dose de darusentan (50mg,100mg,300mg) com pacientes aleatoriamente nomeados para receber placebo.

10 Características Basais dos Pacientes -Critério de Inclusão -91% Tiazídico -11% D. Alça 42%  3 DAH 58%  4/+ DAH

11 Objetivos do Estudo  Objetivo 1ªrio: Mudança na PAS e PAD sentada  Objetivos 2ªrios: 1-Percentual de pacientes que atingiram as Metas de Níveis Pressóricos 2-Mudança na Média diária (24hs) dos Níveis Pressóricos 3-Mudanças na TFG

12 OBJETIVO 1ªrio: Mudança na PAS e PAD SENTADA 143/81mm Hg (SD 15/12) 134/77 mmHg (SD 16/10) 134/76 mmHg (SD 17/11)

13 OBJETIVOS 2ªrios: 1-Percentual de pacientes que atingiram as Metas de Níveis Pressóricos (<140mmHg ou <130mmHg se Diabetes ou Dç Renal Crônica) - Placebo: 36 (27%) - Darusentan 50mg: 43 (53%) - Darusentan 100mg: 43 (53%) - Darusentan 300mg: 41 (48%)

14 Média Horária da PAS e PAD (3 medidas por hora)

15 2-Decréscimo da Média Diária da PAS e PAD em relação ao início do estudo

16 3-Alterações na Função Renal

17 Efeitos Adversos Sem alterações importantes no Peso e na FC IAM s/ supra ST Coronari opatia prévia Morte Súbita

18 DISCUSSÃO  Darusentan reduziu significativamente as pressões sistólica e diastolica em pacientes com Hipertensão Resistente ao Tratamento com no mínimo 3 Drogas em Doses Máximas* - Doses especificadas nas bulas, aprovadas por agências competentes ou padrões de uso local  Darusentan foi mais eficiente que o Placebo em atingir os Níveis Pressóricos desejados

19 OBJETIVOS 2ªrios: 1-Percentual de pacientes que atingiram as Metas de Níveis Pressóricos (<140mmHg ou <130mmHg se Diabetes ou Dç Renal Crônica) - Placebo: 36 (27%) - Darusentan 50mg: 43 (53%) - Darusentan 100mg: 43 (53%) - Darusentan 300mg: 41 (48%)

20 DISCUSSÃO  É necessária uma maior experiência clínica para elucidar as indicações de Darusentan no manejo da Hipertensão Resistente ao Tratamento.  Pacientes Diabéticos ou Renais Crônicos parecerem ter taxas de redução similares aos outros

21 DISCUSSÃO  Não foi notada uma relação entre resposta clínica com as doses utilizadas (50-300mg)  Um estudo anterior verificou as eficácias das doses: -Ef.50mg > Ef. 10mg; -Ef.100mg e 150mg = Ef. 50mg -Ef. 300mg pouco > *diferença entre resultados deste estudo e do anterior relacionados com a duração de cada

22 DISCUSSÃO  O leve aumento da Cr. Plasm. E a queda da TFG são provavelmente decorrentes da Redução da Pressão Intraglomerular  Nos pacientes com albuminúria no início do estudo foi notada uma redução desta. Tais pacientes já utilizavam IECA ou Bloq. Recep. Angiotensina, sugerindo que o Darusentan tem mecanismo de ação diferente da Inibição do Sistema Renina- Angiotensina na Vasodilatação.

23 DISCUSSÃO  Foi verificado que os principais manifestações de Retenção de Fluidos ocorreram nas 6 semanas iniciais do tratamento e responderam à terapia com diuréticos.  Atenção para evitar Eventos cardíacos relacionados à Retenção de Fluidos.

24 Conclusão  Darusentan tem significativa ação antihipertensiva sistólica e diastólica em pacientes resistentes ao tratamento.  Foi bem tolerado na maioria dos pacientes, sendo que o principal efeito colateral foi relacionado à retenção de fluidos.  O uso desta droga junto a uma reapia diurética adequada parece ser uma nova e efetiva estratégia para hipertensão resistente ao tratamento.

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