Especialização em Pesquisa Clínica Módulo 3 – Epidemiologia e Bioestatística Daniel Kashiwamura Scheffer 1o. Semestre – 2009.

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1 Especialização em Pesquisa Clínica Módulo 3 – Epidemiologia e Bioestatística Daniel Kashiwamura Scheffer 1o. Semestre – 2009

2 Testes para comparação de médias Na prática, o mais comum é se comparar as médias de duas populações diferentes (cujas médias são desconhecidas). Com freqüência esses dois grupos recebem tratamentos diferentes ou sofrem exposições diferenciadas

3 Dois grupos possuem respostas de interesse (variáveis) quantitativas com distribuição normal com parâmetros (μ 1, σ 1 ) e (μ 2, σ 2 ), respectivamente. Parâmetros da distribuição normal (gaussiana) Testes para comparação de médias H o : μ 1 = μ 2 H 1: μ 1 ≠ μ 2 Queremos comparar dois grupos: Testes paramétricos Testes não-paramétricos Teste tTeste de Mann-Whitney Livres de distribuição. Variáveis quantitativas

4 Teste t para duas amostras independentes Suposições: Populações Normais: X ~ N(  1,  1 2 ) e Y ~ N(  2,  2 2 ) Amostras Independentes A idéia é comparar os parâmetros  1 e  2 em termos de sua diferença  1 -  2. H o : μ 1 = μ 2 H 1: μ 1 ≠ μ 2 H o : μ 1 – μ 2 = 0 H 1: μ 1 – μ 2 ≠ 0 DESCONHECIDOS

5 Análogo, para a população do grupo 2 De uma população normal com média  1 e desvio-padrão  1, extraímos uma amostra de tamanho n 1, com média x 1 e desvio padrão s 1. Grupo 1Grupo 2 População Média 11 22 Desvio-padrão 11 22 Amostra Médiax1x1 x2x2 Desvio-padrãos1s1 s2s2 Tamanho da amostran1n1 n2n2 Duas situações para comparar essas amostras As variâncias das populações originais são iguais (ou assume-se) As variâncias das populações originais são DESiguais Teste t para duas amostras independentes

6 H 0 : μ 1 - μ 2 =  0 (caso particular: H 0 : μ 1 = μ 2 ) Variâncias populacionais iguais (e desconhecidas) As variâncias populacionais são desconhecidas. Então substituo pelas estimativas amostrais. Ponderação das duas variâncias Estatística do teste Distribuição t- Student Teste t para duas amostras independentes

7 T 1 T 5 T 30 Z Distribuição t-Student Teste t para duas amostras independentes

8 Pacientes com problemas de depressão formaram dois grupos: um que recebeu tianeptina (fármaco antidepressivo) e outro que recebeu placebo. Ao final de 40 dias, os pesquisadores quantificaram a depressão desses pacientes através de uma escala (MADRS). Quanto maior o valor dessa escala, mais grave é o quadro depressivo do paciente. Os dados são fornecidos na tabela abaixo: p pequeno (p < α) p grande (p > α) Rejeito H 0 Não rejeito H 0 Objetivo: comparar o escore MADRS entre os grupos que receberam tianeptina e placebo. Exemplo p-valor é a probabilidade dos dois grupos serem equivalentes GrupoMADRS Placebo 633212610 2933293715 22172613 Tianeptina 108174 1494213 710291314 2

9 H o : μ T = μ placebo H 1: μ T ≠ μ placebo O valor MADRS médio do grupo tianeptina é de 11,37 (desvio padrão igual a 7,3) e o valor médio do grupo controle (placebo) é de 20,53 (desvio padrão igual a 11,09). Two-sample T for MADRS Grupo N Mean StDev SE Mean 1 15 20,5 11,1 2,9 2 16 11,4 7,26 1,8 Difference = mu (1) - mu (2) Estimate for difference: 9,16 95% CI for difference: (2,32; 16,00) T-Test of difference = 0 (vs not =): T-Value = 2,74 P-Value = 0,010 Both use Pooled StDev = 9,31 Quadro 1. Resultados do Teste t realizado no Minitab (Grupo 1: placebo; Grupo 2: tianeptina). Exemplo – Teste t

10 t-test for Equality of Means tdf Sig. (2-tailed) Mean Difference Std. Error Difference 95% Confidence Interval of the Difference LowerUpper PADRS 2,49717,520,02313,495,4022,12024,864 GRUPONMeanStd. DeviationStd. Error Mean PADRS11524,8719,7085,089 21611,387,2561,814 Exemplo – Teste t Pacientes com problemas de depressão formaram dois grupos: um que recebeu tianeptinaX (fármaco antidepressivo) e outro que recebeu placebo. Ao final de 40 dias, os pesquisadores quantificaram a depressão desses pacientes através de uma escala (PADRS). Quanto maior o valor dessa escala, mais grave é o quadro depressivo do paciente. Os dados são fornecidos na tabela abaixo:

11 Teste de Mann-Whitney Suposições: Amostras Independentes A idéia é comparar as medianas (Md 1 e Md 2 ). H o : Md 1 = Md 2 H 1: Md 1 ≠ Md 2 A variável de interesse é quantitativa Se as populações diferem, elas diferem somente em relação às medianas

12 GrupoMADRSordemposto 1211,5 222 2333 2444,5 245 1666 1777,5 278 2899 2910 1 1112 21012 2101312... 12122 2212322 1262424,5 1262524,5 1292627 12927 2292827 1332929,5 1333029,5 13731 Exemplo – Teste de Mann-Whitney H o : Md T = Md placebo H 1: Md T ≠ Md placebo 1)Ordeno meu banco de dados (ordem crescente); 2)Crio um ranking (ou postos) para as observações: Se não houver empates, os postos equivalem à posição dos valores ordenados (coluna ordem); Se houver empates, os postos dos valores empatados correspondem a uma média das ordens em que há o empate. Soma dos postos do grupo com menor valor Tamanho da amostra do grupo com menor soma S No exemplo, S 1 = 296,5 e S 2 = 199,5 n 1 = 15 e n 2 = 16 MW = 199,5 – (16x17)/2 MW = 63,5

13 Exemplo – Teste de Mann-Whitney No exemplo, S 1 = 296,5 e S 2 = 199,5 n 1 = 15 e n 2 = 16 MW = 199,5 – (16x17)/2 MW = 63,5 Procuramos em uma tabela o p-valor associado a essa estatística MW

14 Mann-Whitney Test and CI: G1; G2 G1 N = 15 Median = 21,00 G2 N = 16 Median = 10,00 Point estimate for ETA1-ETA2 is 10,50 95,4 Percent CI for ETA1-ETA2 is (1,00;18,00) W = 296,5 Test of ETA1 = ETA2 vs ETA1 not = ETA2 is significant at 0,0269 The test is significant at 0,0266 (adjusted for ties) Exemplo – Teste de Mann-Whitney Quadro 1. Resultados do Teste MW realizado no Minitab (Grupo 1: placebo; Grupo 2: tianeptina).

15 E se tivermos mais de 2 grupos para serem comparados? O teste t, por exemplo, não é mais adequado para testar esses grupos O teste de Mann-Whitney também não é mais adequado para testar esses grupos ? Existem outros testes que generalizam as comparações acima Análise de Variância (ANOVA)Kruskal-Wallis

16 Referências Bibliográficas Básica BUSSAB, W. de O. e MORETTIN, P. A. Estatística Básica. 5 ª ed. São Paulo: Saraiva, 2005. SOARES, J.F. e SIQUEIRA, A.L. Introdução à Pesquisa Médica. 2 ª ed. COOPMED, 2002. DANIEL, W.W. Biostatistics: A Foundation for Analysis in the Health Sciences. 7ª ed. New York: Wiley, 1998.

17 Sessenta pacientes com problemas depressivos foram selecionados para participar de uma pesquisa, sendo que eles formaram dois grupos de 30 pessoas cada. Um grupo recebeu um fármaco antidepressivo tradicional (chamaremos esse grupo de G Tradicional ) e o outro recebeu um medicamento novo (chamaremos esse grupo de G Novo ), cujo efeito o pesquisador acredita ser melhor do que o tradicional, no sentido de melhorar o quadro depressivo de pacientes com este tipo de problema. Ao final de 40 dias, o pesquisador quantificou a depressão desses pacientes através de uma escala (MADRS). Quanto maior o valor dessa escala, mais grave é o quadro depressivo do paciente. Além das informações acima descritas, esses pacientes iniciaram o estudo com características parecidas, como a idade, o sexo, o peso e o quadro depressivo. Exercício GrupoNMédia Desvio padrão Q1MedianaQ3MínimoMáximoAmplitude G Novo 3041,28,636,939,346,229,069,240,2 G Tradicional 3047,210,243,548,154,217,563,345,8 Tabela 1. Medidas resumo da escala MADRS, segundo grupo.

18 Two-Sample T-Test and CI: G_novo; G_tradicional Two-sample T for G_novo vs G_tradicional N Mean StDev SE Mean G_novo 30 41,18 8,57 1,6 G_tradicional 30 47,2 10,2 1,9 Difference = mu G_novo – mu G_tradicional Estimate for difference: -6,02 95% CI for difference: (-9,89; 1,35) T-Test of difference = 0 (vs not =): T-Value = -2,06 P-Value = 0,113 DF = 58 O passo seguinte do pesquisador foi comparar os dois grupos através de um Teste t. Ele utilizou um software estatístico para facilitar as contas e os resultados são apresentados na figura abaixo.. Baseado nas informações do quadro abaixo, responda: Qual a conclusão do teste, considerando o nível de significância de 5%? O pesquisador ficou em dúvida com o resultado do Teste t e decidiu realizar um teste não paramétrico (Mann-Whitney). Os resultados são apresentados abaixo. Mann-Whitney Test and CI: G_novo; G_tradicional G_novo N = 30 Median = 39,278 G_tradicional N = 30 Median = 48,061 Point estimate for ETA1-ETA2 is -7,536 95,2 Percent CI for ETA1-ETA2 is (-11,148;-3,354) W = 705,0 Test of ETA1 = ETA2 vs ETA1 not = ETA2 is significant at 0,002 Qual a conclusão do teste, considerando o nível de significância de 5% ?