Antibioticoterapia respiratória Professor Ronaldo Rangel

Antibioticoterapia respiratória Professor Ronaldo Rangel
Faculdade de Medicina Universidade Federal da Paraíba João Pessoa

Declaração de conflito de interesse Ronaldo Rangel Travassos Jr – CRM 4492 PB
De acordo com a norma no 1.595/2000 do Conselho Federal de Medicina declaro ter vínculos de patrocínio para participação de estudos clínicos, conferências ou atividades de consultoria, com as seguintes indústrias farmacêuticas: Pfizer Astra Zeneca Glaxo Boheringer Altana Shering

Pneumonias Comunitárias Aspectos epidemiológicos
Maior predominância no sexo masculino Taxa de internações tem diminuído na ultima década Mortalidade ascendente nos idosos

Pneumonias Comunitárias Etiologia

AGENTES ETIOLÓGICOS DAS INFECÇÕES DO TRATO RESPIRATÓRIO ADQUIRIDAS NA COMUNIDADE
PNEUMONIA AGUDA BRONQUITE CRÔNICA SINUSITE AGUDA FARINGO-AMIGDALITE S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis S. pyogenes S. aureus Mycoplasma spp. Legionella spp. Chlamydia spp. 44,9% 14,3% — 5,7% 6,7% 5,2% 3,7% 34,0% 35,0% 2–10% 6,0% 15–25% 35–50% 15–30% O S. pneumoniae é o agente etiológico mais freqüente em todas as infecções respiratórias, embora na bronquite crônica o agente causal mais freqüente seja o H. Influenzae. Ainda que o verdadeiro papel dos microorganismos atípicos seja incerto na América Latina, uma vez que não existem dados suficientes a respeito, devemos considerar uma maior incidência destes microorganismos, sobretudo em épocas de inverno. Ball. Chest 1995;108:43S–52S. Willett et al. J Gen Intern Med 2006;9:38–45.

PNEUMONIA DA COMUNIDADE - ETIOLOGIA
outros 20,7% P.aeruginosa 2,3% C.pneumoniae 3,5% virus 5% 48% H.influenzae 5% desconhecida M.pneumoniae 5,5% pneumococo 10% Luna et al. Chest 2000; 118:

PNEUMONIA DA COMUNIDADE - ETIOLOGIA BACTERIANA
Fine MJ et al. JAMA 1996; 275(2):134-41 Estudo N= 127 centros Total de pacientes N= Total de pacientes com dados microbiológicos N= 6.866 Legionella spp. 66% H.influenzae S.pneumoniae M.pneumoniae 7% Outros 12% 4%

PREVALÊNCIA DAS PNEUMONIAS ATÍPICAS NO BRASIL
129 pacientes - PA Hospital São Paulo 69 foram classificadas em “Típicas” ou “Atípicas” Típicas 50,7% (35/69) Atípicas 49,3% (34/69) Chlamydia spp. 16% (11) Mycoplasma pneumoniae 10% (7) Legionella spp % (4) Chlamydia + Mycoplasma 7% (5) Influenza B % (4) Rocha et al. J Pneumol 2000; 26:5-14.

ETIOLOGIA DAS PNEUMONIAS SITUAÇÕES CLÍNICAS ESPECÍFICAS
Pneumonia por Aspergillus spp. Pneumonia por P. carinnii Pneumonia por Legionella pneumophila Influenza A (H1N1)

Streptococcus pneumoniae
Cocos Gram-positivos: pares ou cadeias Patógeno bacteriano respiratório: pneumonia adquirida na comunidade ( 50% dos casos) sinusite aguda (>30% dos casos) EABC ( 20% dos casos) Apresenta resistência crescente a agentes antimicrobianos beta-lactâmicos e macrolídeos Recentemente houve mudança do ponto de corte para resistência a penicilina Impacto da vacinação na diminuição das infecções e da resistência O S. pneumoniae é um coco Gram-positivo que existe em pares ou em cadeias curtas. É o patógeno mais comum em infecções do trato respiratório (Garau, 1998). Anteriormente à introdução da terapia com antibióticos, este organismo foi responsável por >90% dos casos de pneumonia. Embora a etiologia da pneumonia tenha se alterado consideravelmente ao longo dos anos, o S. pneumoniae permanece o patógeno isolado mais freqüentemente nesta infecção (LaForce, 1992). A mortalidade por pneumonia e meningite pneumocócica permanece elevada. A gravidade destas infecções deve-se à capacidade do organismo de promover uma resposta inflamatória intensa e rápida, bem como à capacidade de evitar a fagocitose. Estas características favorecem a propagação de resistência a antibióticos b-lactâmicos e macrolídeos (Thornsberry et al., 1997). Os pacientes com maior risco de óbito por infecções pneumocócicas são os idosos, os alcoólatras ou os pacientes com condições malignas ou imunossupressão. Os neonatos também correm risco, em virtude da imunidade à cápsula de polissacarídio do pneumococcus não se desenvolver até a idade de 2 anos. LaForce. Clin Infect Dis 1992;14(Suppl. 2):233–7. Thornsberry et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;29:249–57. Garau. Infect Dis Clin 1998;7(Suppl. 2):92–5.

Haemophilus influenzae
Bacilos Gram-negativos Patógeno importante do trato respiratório primário de EABC e sinusite implicado em 15% dos casos de pneumonia adquirida na comunidade Meningite, epiglotite, celulite Apresenta resistência crescente aos agentes antimicrobianos beta-lactâmicos e macrolídeos O H. influenzae é um bacilo Gram-negativo. As cepas tipificáveis ou capsuladas (particularmente o tipo b) são mais virulentas do que as cepas não-tipificáveis, mas não causam com freqüência infecção do trato respiratório. O H. influenzae é portado assintomaticamente no trato respiratório superior da maioria das pessoas. Deste local, ele pode ser propagado dentro do trato respiratório, causando uma série de infecções. De fato, é a principal causa de EABC e sinusite aguda, bem como é o segundo patógeno bacteriano mais comum na pneumonia adquirida na comunidade. Com menor freqüência, pode causar bacteremia e infecções invasivas, tais como a meningite e a artrite séptica, embora estas infecções sejam causadas usualmente pela cepa b-capsulada. O H. influenzae é geralmente um patógeno de adultos. A idade, a doença pulmonar preexistente e o hábito de fumar são fatores de risco para a infecção. Nos últimos anos, este organismo vem desenvolvendo rapidamente resistência aos antibióticos b-lactâmicos.

Moraxella catarrhalis
Cocos diplóides Gram-negativos Com reconhecimento crescente como um patógeno respiratório Implicado em 17% dos casos de EABC 0–8% dos casos de sinusite aguda 1% dos casos de pneumonia adquirida na comunidade > 90% das cepas expressam -lactamases A resistência aos macrolídeos é crescente A M. catarrhalis, anteriormente conhecido como Branhamella catarrhalis, é um coco Gram-negativo que coloniza o trato respiratório superior. O interesse neste organismo como um patógeno respiratório tem aumentado nos últimos anos. Ele é particularmente prevalente em adultos imunossuprimidos e hospitalizados. A M. catarrhalis vem sendo identificada com freqüência crescente como um agente etiológico de otite média, sinusite maxilar e EABC. Ele é responsável apenas por uma pequena porcentagem (1%) dos casos de pneumonia adquirida na comunidade (Fang et al., 1990). A maioria das cepas de M. catarrhalis expressa -lactamases (Thornsberry et al. 1997) e a resistência a macrolídeos vem aumentando, mesmo em populações com baixa resistência à penicilina (dados de André Bryskier). Fang et al. Medicine 1990;69:307–16. Thornsberry et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;29:249–57.

Staphylococcus aureus
Cocos Gram-positivos A incidência aumenta freqüentemente após epidemias de gripe. Responsável por 2–10% dos casos de pneumonia aguda adquirida na comunidade. Presente nas sinusites crônicas. A maioria das cepas produz beta-lactamases. Aumento da incidência de infecções por cepas resistentes a oxacilina na comunidade, principalmente nos EUA e no Uruguai. Raras descrições no Brasil. Casos graves associados a pneumonia necrotizante e sepse. O S. aureus, um coco Gram-positivo, é um patógeno humano importante, implicado em uma ampla gama de doenças infecciosas. Freqüentemente apresenta-se na nasofaringe ou na pele de indivíduos saudáveis, de onde pode ocorrer a contaminação e subseqüente infecção, através de contato interpessoal ou direto, assim como pelo ar. O S. aureus é responsável por 2 a 10% dos casos de pneumonia aguda adquirida na comunidade e é particularmente importante nos idosos e em pacientes que estejam se recuperando de estado gripal. A infecção pulmonar pode levar a complicações locais, tais como abscessos e empiema pleural. A maioria das cepas de S. aureus produz -lactamases e a resistência a macrolídeos (incluindo-se a eritromicina, a lincomicina e a clindamicina) pode chegar a 20%.

Pneumonia Comunitária Grave Causada por CA-MRSA
Quatro pacientes adultos com grave pneumonia necrotizante CA-MRSA, PVL+, SCCmec tipo IV Dois dos quatro pacientes tinham concomitante influenza A Todos evoluiram com hemoptise, choque e cavitação Tempo de hospitalização dias (1 paciente morreu no 20 dia) Francis JS et al. Clin Infect Dis, 40:100-7, 2005.

Klebsiella pneumoniae
Bacilos Gram-negativos Normalmente limitados a pacientes idosos debilitados ou àqueles com sistema imunológico comprometido A resistência a múltiplas drogas vem se tornando cada vez mais comum As infecções por K. pneumoniae são limitadas geralmente a pacientes com graves problemas de base, tais como o alcoolismo, o diabetes mellitus e a doença pulmonar obstrutiva crônica, cujas defesas respiratórias estejam comprometidas. A pneumonia causada por este organismo freqüentemente é grave e acompanhada por uma inflamação necrosante. O risco de formação de abscesso, cavitação, empiema e adesões pleurais também é significativo. Devido à natureza freqüentemente grave das infecções causadas por K. pneumoniae, o tratamento normalmente é agressivo, envolvendo múltiplos agentes antimicrobianos. Entretanto, a resistência a múltiplas drogas está se tornando cada vez mais comum.

Pneumonia comunitária Diagnóstico
Clínico Radiológico Etiológico Escarro - Gram - Cultura Hemocultura LBA Punção Aspirativa Sorologia Laboratorial

Clínico- doença aguda Tosse (82%) Expectoração Falta de ar Dor torácica Achados focais no exame físico Pelo menos 1 achado sistêmico Confusão, cefaléia, calafrios, mialgias,febre(78%) Infiltrado radiológico não presente antes

Testes indicados para PAC
Para etiologia Para avaliação PAC Domiciliar Em geral desnecessários Apenas radiografia de tórax

Para etiologia Para avaliação PAC enfermaria/ps Gram/cultura escarro 2 hemoculturas Sorologia Ag pneumoco/ legionella na urina toracocentese Hemograma,uréia,ionograma,transaminases,glicemia Saturação O2 Gasometria St<90 HIV

Para etiologia Para avaliação PAC UTI Gram/cultura escarro 2 hemoculturas Sorologia Ag pneumoco/ legionella na urina toracocentese Hemograma,uréia,ionograma,transaminases,glicemia Saturação O2 Gasometria St<90 HIV Todos acima + broncoscopia ou aspirado traqueal Todos acima + monitorizarão

Proteína C reativa Níveis elevados 3-4 dias Redução abaixo de 50% valor inicial Pro calcitonina

Radiológico

PAC – Critérios de internação

Estratificação por classe de risco

Score de Critérios de Fine
Pontos

Score de pontos para gravidade

Critérios da BTS- Crbs 65 Score 0 1,2% Ambulatorial Score 1 5,3%
Mortalidade Score 0 1,2% Ambulatorial Score 1 5,3% Ambulatorial* Score 2 12,2% Internação Score 3 32,9% Score 4 48,2% Internação UTI

Critérios da BTS- Curbs 65
Mortalidade Score 0 0,7% ambulatorial Score 1 3,2% Score 2 13% Internação Score 3 17% Score 4 41,5% Internação UTI Score 5 57%

Critérios da BTS/SBPT Comorbidades descompensadas
Saturação <90% recente Rx multilobar/bilateral

Critérios da BTS/SBPT Fatores psico-sociais socioeconômicos
Impossibilidade de usar via oral

Comorbidades descompensadas Saturação <90% recente
Confusão mental Uréia > 50mg/dl Freqüência respiratória > 30cpm Pas < 90 e/ou Pad <60mmhg Comorbidades descompensadas Saturação <90% recente Rx multilobar/bilateral Internar Não Internar Fatores psico-sociais/socioeconômicos Impossibilidade de usar via oral

Critérios para definição de PAC grave
Critérios maiores Critérios menores Necessidade de ventilação mecânica Choque séptico Pao2/Fio2 <250 Pas < 90mmhg Envolvimento de mais de um lobo

Antibioticoterapia em Pneumologia
FARMACOCINÉTICA O que o organismo faz sobre a droga. FARMACODINÂMICA O que a droga faz no organismo.

Concentração no local do receptor
RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA DROGA ORGANISMO FARMACOCINÉTICA Vias de administração Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação FARMACODINÂMICA Local de ação Mecanismo de ação Efeitos Concentração no local do receptor Farmacologia

Droga metabolizada ou excretada
Dose da droga administrada ABSORÇÃO Concentração da droga na circulação sistêmica Droga nos tecidos de distribuição DISTRIBUIÇÃO FARMA- COCINÉ- TICA ELIMINAÇÃO Concentração da droga no local de ação Droga metabolizada ou excretada Efeito farmacológico FARMACO- DINÂMICA Resposta clínica Toxicidade Eficácia Farmacologia

Tempo de meia vida (t ½) É o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade

Concentração inibitória mínima
(MIC ou CIM)  Menor quantidade (=concentração) de fármaco necessária para inibir o crescimento bacteriano

Efeito pós-antimicrobiano quando a concentração sérica da droga é
 Inibição do crescimento bacteriano mesmo quando a concentração sérica da droga é inferior à MIC

Farmacodinâmica

Farmacodinâmica Antibióticos
TEMPO DEPENDENTES  Quanto tempo acima da MIC permanece o antimicrobiano e não a DOSE em si  Concentrações maiores são desnecessárias e podem trazer toxicidade PARÂMETRO FARMACOLÓGICO: TEMPO ACIMA DA MIC

TEMPO DEPENDENTES  Quanto tempo acima da MIC permanece o antimicrobiano e não a DOSE em si  Concentrações maiores são desnecessárias e podem trazer toxicidade PARÂMETRO FARMACOLÓGICO: TEMPO ACIMA DA MIC Tempo dependentes

CONCENTRAÇÃO DEPENDENTES O importante é a concentração máxima (Cmáx) do antimicrobiano e não o tempo acima da MIC Potencial de utilização em dose única diária (pode diminuir toxicidade) PARÂMETRO FARMACOLÓGICO: ÁREA ABAIXO DA CURVA/MIC

TEMPO DEPENDENTES  Quanto tempo acima da MIC permanece o antimicrobiano e não a DOSE em si  Concentrações maiores são desnecessárias e podem trazer toxicidade PARÂMETRO FARMACOLÓGICO: TEMPO ACIMA DA MIC Concentração dependentes

PARÂMETROS DE FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÂMICA RELACIONADOS COM EVOLUÇÃO CLÍNICA
Cmax = Pico sérico AUC = Área abaixo da curva T>CIM Concentração (mg/L) Tempo (h) The relationship between pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters may be useful in assessing antimicrobial exposure in patients and in predicting the clinical efficacy of an antibacterial agent. For time-dependent agents like b-lactams, the best predictor of efficacy is the length of time that the serum concentration is greater than the MIC (T>MIC). Dose-dependent agents, such as aminoglycosides and quinolones, are most effective when the serum concentration is greater than the MIC. Serum concentration can be measured in terms of peak concentration (Cmax) or area under the curve (AUC). Therefore, either a high Cmax:MIC or AUC:MIC ratio would be a good predictor of clinical outcome. CIM = Concentração inibitória mínima Efeito pós antibiótico

MELHORANDO O TRATAMENTO COM ANTIBIÓTICO
[C] no local de infecção ANTIBIÓTICO Farmacocinética Resultado CIM do Patógeno Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Contagem bacteriana Mortalidade Melhora clínica Farmacodinâmica (Potência) Eliminação tempo-dependente Eliminação concentração-dependente Efeito pós antibiótico

PARÂMETROS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA QUE CONTRIBUEM PARA A EFICÁCIA DO TRATAMENTO
Exemplos Eliminação do organismo Objetivo terapêutico -lactâmicos Eritromicina Claritromicina Tempo-dependente Melhorar a duração da exposição Azitromicina Fluoroquinolonas Telitromicina Concentração- dependente Maximizar a exposição Aminoglicosídeos * Eliminação dependente da concentração mínima Parâmetro de correlação com a eficácia Tempo acima da CIM AUC/CIM Cmax/CIM Drusano G. Clin Microbiol Infect Dis 2001;7 (Suppl. 3):S24-29

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
INATIVAÇÃO POR ENZIMAS GENES DE RESISTÊNCIA BOMBA DE EFLUXO ANTIBIÓTICO ALTERAÇÃO DE PERMEABILIDADE ANTIBIÓTICO PLASMÍDIO ALTERAÇÃO NO SÍTIO DE LIGAÇÃO ANTIBIÓTICO CROMOSSOMO CÉLULA BACTERIANA Eduardo Medeiros, Disciplina de Infectologia, UNIFESP, 2007. Modificado de :

TRANSFERÊNCIA DE GENES DE RESISTÊNCIA
BACTÉRIA RECEBENDO OS GENES DE RESISTÊNCIA MORTE DA BACTÉRIA CÉLULA DOADORA DE PLASMÍDIO PLASMÍDIO GENE DE RESISTÊNCIA GENE DE RESISTÊNCIA BACTERIÓFAGO GENE DE RESISTÊNCIA BACTÉRIA INFECTADA POR VÍRUS Eduardo Medeiros, Disciplina de Infectologia, UNIFESP, 2007. Modificado de :

SELEÇÃO DE CEPAS RESISTENTES
dominantes Exposição aos Antibióticos Cepas resistentes raras Modificado de Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance, Centers for Disease Control and Prevention, 2005. Eduardo Medeiros, Disciplina de Infectologia, UNIFESP, 2007.

Terapêutica antimicrobiana
Hoje, o profissional brasileiro dispõe, para uso sistêmico, de: Cinco aminoglicosídeos Cinco tetraciclinas Seis macrolídeos Dez quinolonas Onze penicilinas com ou sem inibidores de beta-lactamase Dezesseis cefalosporinas

Dois carbapenêmicos Um monobactâmico Duas lincosaminas Três sulfas Três anti-sépticos urinários Dois fenicóis Três nitroimidazólicos

Uma oxazolidinona Uma estreptogramina Dois glicopeptídeos Três rifamicinas Nove antifúngicos Treze antivirais Quinze anti-retrovirais

TOTAL : 117!!!

Portanto, é preciso estudar muito e ter muito bom-senso para prescrever adequadamente

Tratamento da PAC conforme agente
Antimicrobiano Pneumococo sensível Amoxacilina, cefalosporinas ou macrolideos Pneumococo resistência intermediaria Amoxacilina ou cefuroxima Pneumococo resistência alta Cefotaxima, ceftriaxona, penicilina g, fluorquinolona resp.

Tratamento da PAC Fatores preditores
PAC pneumococo resistente idade < 4 an0s imunossupressão uso recente de beta lactamico .

Antimicrobiano H. influenza Cefalosporina 3 /4 ger. Betalactamico/inibidor

Antimicrobiano M pneumoniae C pneumoniae Macrolideo

Antimicrobiano Legionella sp Macrolideo +/- rifampicina , fluorquinolona

Antimicrobiano Sthaphilococos aureos sensível a oxacilina oxacilina Sthaphilococos aureos restente a oxacilina vancomicina

Antimicrobiano Bacilos entéricos gram - Cefalosporina 3 ou 4 +/- aminoglicosideo , fluorquinolona

Antimicrobiano Pseudomonas aeruginosa Betalactamico antipseudomonas* + cíprofloxacina ou aminoglicosideo *Cefotaxima, piperaciclina/tazobactan, meronem ou imipenen

Antimicrobiano Anaeróbios Betalactamico/inibidor de betalactamase ou clindamicina

Tratamento da PAC cobertura de atípicos
Embora não haja evidencias definitivas quanto a superioridade de esquemas terapêuticos com cobertura para gemes atípicos, esta terapêutica em pacientes hospitalizados pode acarretar menor taxa de mortalidade nos casos de pneumonia por legionella sp e pode reduzir a permanência hospitalar .

Tratamento da PAC Terapia combinada X monoterapia
A terapia combinada não é superior em pacientes de baixo risco A terapia combinada é superior nos casos de PAC grave.

PAC pneumococo resistente idade < 4 an0s imunossupressão uso recente de beta lactamico .

PAC bacilos gram negativos - provável aspiração -internação hospitalar em 30 dias -uso recente de atb por mais de 48 horas nos últimos 30 dias .

CLSI. Document M100-S18; 2008 Nova definição para resistência de pneumococo (não meningite) a penicilina (CIM µg/ml) = 2 8 Resistente: 1 4 Intermedi á rio 0,5 Sens í vel Ceftriaxone Amoxicilina Penicilina Resistente Intermediário Sensível > <

Seleção de antibióticos para tratamento empírico da PAC
Pacientes não internados Paciente sadio Sem terapia previa Macrolídeo Azitromicina 500mg vo/dia 5 dias Claritromicina 500mg vo 12x12 por 7 dias

Pacientes não internados Terapia previa Comorbidades : ICC, DPOC Diabetes, Neoplasia Fluorquinolona respiratória Movifloxacina 400mg vo/dia por 7 dias Levofloxacina 500mg vo/dia por 7 dias

Pacientes não internados Suspeita de aspiração ßlactâmicos/ inibidor de betalactamase Clindamicina

Pacientes internados Enfermaria Sem Terapia previa Azitromicina injetável Fluorquinolona respiratória Movifloxacina 400mg Iv/dia por 7 dias Levofloxacina 500mg Iv/dia por 7 dias Betalactamico + macrolideo

Pacientes internados Enfermaria com Terapia previa Trocar a escolha anterior Fluorquinolona respiratória Movifloxacina 400mg Iv/dia por 7 dias Levofloxacina 500mg Iv/dia por 7 dias Betalactamico + macrolideo

Pacientes internados Risco de gram negativos Ertapenem

PAC bacilos gram negativos - provável aspiração -internação hospitalar em 30 dias -uso recente de atb por mais de 48 horas nos últimos 30 dias .

Duração do tratamento Não mais do que 7 dias Azitromicina 2 gramas dose única não usar

Pacientes não internados Influenza + superinfeccao bacteriana ßlactâmicos Fluorquinolona respiratória

Mudança de via venosa para via oral
Critérios A) deglutição adequada B) sinais vitais estáveis por mais de 24 horas TEMPERATURA <38 FREQUENCIA CARDIACA < 100 bat/min. FREQUENCIA RESPIRATORIA < 24 inc./min. PAS > 90 mmhg

Pacientes internados Enfermaria Sem Terapia previa Fluorquinolona respiratória Movifloxacina 400mg Iv/dia por 7 dias Levofloxacina 500mg Iv/dia por 7 dias Betalactamico + macrolideo

Pacientes internados Enfermaria com Terapia previa Trocar a escolha anterior Fluorquinolona respiratória Movifloxacina 400mg Iv/dia por 7 dias Levofloxacina 500mg Iv/dia por 7 dias Betalactamico + macrolideo

Pacientes internados UTI sem risco de pseudomonas Fluorquinolona respiratória Movifloxacina 400mg Iv/dia por 7 dias Levofloxacina 500mg Iv/dia por 7 dias Betalactamico + macrolideo

Pacientes internados UTI com risco de pseudomonas Agente antipseudomonas + ciprofloxacina Agente antipseudomonas + aminoglicosideo + fluorquinolona Agente antipseudomonas + aminoglicosideo + macrolideo

Tratamento da pac falência terapêutica Diagnostico incorreto
Reação a droga Hemorragia Sarcoidose Neoplasia Embolia ICC

Tratamento da PAC falência terapêutica
Diagnostico Correto hospedeiro Fatores do Fatores das drogas patogenos Fatores dos

A medicina existe para curar o impossível Nunca desista

A recompensa virá

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