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Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento Sabrina Bortolin Nery Especializanda de 2º Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria.

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1 Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento Sabrina Bortolin Nery Especializanda de 2º Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo

2 Galactosemia

3 Definição Trata-se de um erro inato do metabolismo pertencente ao grupo 2 da Classificação de Saudubray & Charpentier (1995) – Defeito no metabolismo intermediário, que utiliza o fenótipo clínico das doenças e as dividem em três grandes grupos.

4 Classificação clínica das doenças hereditárias

5 Galactosemia A galactosemia clássica, galactosemia por deficiência de GALT ou galactosemia tipo I, é uma doença autossômica recessiva do metabolismo da galactose causada pela deficiência da galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT), enzima responsável pela conversão de galactose-1-fosfato em galactose-1-fosfato uridil-transferase, na via de Leloir no metabolismo humano. Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

6 Galactosemia Outras duas deficiências enzimáticas na via de Leloir causam galactosemia, ambas com padrão autossômico recessivo. São elas a deficiência de galactoquinase (GALK), e a deficiência de uridinl-difosfato galactose-4-epimerase (GALE). Convencionou-se, portanto, nomear a galactosemia de acordo com sua etiologia: galactosemia por deficiência de GALT, galactosemia por deficiência de GALK e galactosemia por deficiência de GALE, sendo a primeira a forma mais comum. Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

7 Thoden, J. B. et al. J. Biol. Chem Via de Leilor

8 Galactosemia Tipo I - GALT A incidência da galactosemia clássica na Holanda é de 1:33000, com cerca de 6 casos novos por ano. Na população caucasiana a incidência é de 1:40000 – 60000, e na população japonesa é de 1: Nos EUA a incidência varia de 1:30000 a 1:60000 nascido vivos. O gene responsável pela codificação da enzima galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT) encontra-se no cromossomo 9 p 13, e já foram mapeados mais de 200 mutações no gene em questão. Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet Mohamed Jama e col. J Mol Diagn Annet M. Bosch e col. Pediatrics Hidetetsu Hirokawa1 e col. Eur J Hum Genet 1999.

9 Representação da GALT proveniente da E. coli Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem

10 As seis mutações mais comuns responsáveis por 80% dos casos de galactosemia clássica são: p.Q188R (c.563 A>G) p.S135L (c.404 C>T) p.K285N (c.855 G>T) p.L195P (c.584 T>C) p.T138M (c.413 C>T) p.Y209C (c.626 A>G) A sétima mutação, IVS2-2 A>G (c A>G), foi encontrada na população hispânica. Galactosemia Tipo I - GALT Mohamed Jama e col, J Mol Diagn

11 Galactosemia Tipo I - GALT Sinais e sintomas mais freqüentes aparecem no período neonatal: Baixo ganho pondero-estatural Dificuldades alimentares Vômitos e diarréia Icterícia – hiperbilirrubinemia conjugada prolongada Catarata Letargia e hipotonia Hepatomegalia e esplenomegalia Encefalopatia Fontanela ampla Sangramento ou hematomas Melhora clínica à administração de fluidos intravenosos J H Walter e col, Arch Dis Child Howard Henderson, BMC Pediatr

12 Galactosemia Tipo I - GALT Alteração hepáticaHiperbilirrubinemia direta, alteração dos testes de função hepática, coagulopatia, aumento dos aminoácidos plasmáticos (fenilalanina, tirosina e metionina) Alteração tubular renal Acidose metabólica, galactosúria e glicosúria (após uso de alimentos contendo lactose ou galactose), albuminúria, aminoacidúria Alteração do metabolismo dos carboidratos Aumento da galactose plasmática, aumento do galactitol sérico e urinário, aumento da galactose-1-fosfato nas células vermelhas Anemia hemolítica SepticemiaEscherichia coli J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

13 Galactosemia Tipo I - GALT Seqüelas neurológicas: Edema cerebral difuso Fontanela anterior ampla Alterações cognitivas Alteração na fala Ataxia e tremores Crise convulsiva Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

14 Galactosemia Tipo II - GALK A enzima galactoquinase (GALK), cuja deficiência é responsável pela expressão da galactosemia tipo II, é codificada pelo cromossomo 17q24. Existem cerca de 20 mutações conhecidas que levam ao aparecimento da galactosemia tipo II, incluindo substituição de bases, deleção de bases e grandes deleções. O quadro clínico é menos agressivo quando comparado aos tipos I e III, sendo que catarata bilateral precoce é a principal manifestação clínica, surgindo antes da quarta semana de vida. Thoden, J. B. et al. J. Biol. Chem Celia I e col. Pediatrics 2006.

15 Representação da GALK proveniente da E. coli Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem

16 Galactosemia Tipo III - GALE A deficiência de uridil-difosfato galactose-4-epimerase (GALE), responsável pelo aparecimento da galactosemia tipo III ou por deficiência de GALE, é uma doença autossômica recessiva localizada no gene 1p36. Inicialmente foi descrita por Gitzelmann como uma doença benigna cujo prejuízo era restrito à circulação das células vermelhas e brancas do sangue, chamada de forma periférica. Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet Celia I e col. Pediatrics 2006.

17 Em 1981, Holton e cols. aventaram a hipótese de que a galactosemia por deficiência de GALE era uma condição binária que apresentava-se com uma forma periférica, cuja incidência variava de 1:6700 a 1:60000, e uma forma generalizada grave, extremamente rara, apresentando-se com ADNPM, hipotonia, baixo ganho pondero estatural e perda auditiva neurosensorial. Essa teoria binária manteve-se até a década de 90, quando grupos da Europa e dos EUA relataram pacientes que apresentavam alterações nas células sanguíneas associadas a catarata e deficiência cognitiva. Galactosemia Tipo III - GALE Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet Celia I e col. Pediatrics 2006.

18 Representação da GALE proveniente da E. coli Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem

19 Diagnóstico Sinais e sintomas sugestivos de galactosemia são: dificuldades alimentares, icterícia (hiperbilirrubinemia conjugada prolongada), hepatomegalia, esplenomegalia, baixo ganho pondero-estatural, vômitos e diarréia, letargia e hipotonia, catarata, sepse (principalmente por Escherichia coli) e melhora clínica com a administração de fluídos intravenosos (pausa alimentar). Howard Henderson, BMC Pediatr J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

20 Diagnóstico Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de Erros Inatos do Metabolismo: Hemograma Transaminases séricas Coagulograma Proteínas totais e frações Uréia e creatinina Sódio, potássio e cloro Gasometria venosa Glicemia Colesterol total e frações Triglicérides Ácido úrico Lactato, piruvato e amônia Urina I J H Walter e col, Arch Dis Child

21 Diagnóstico Triagem urinária para Erros Inatos do Metabolismo através da cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares – Reação de Benedict (galactosúria). Cromatografia plasmática qualitativa de aminoácidos e dosagem de ácidos orgânicos. Teste genético – identificação das mutações mais comuns como a Q188R e a S135L na galactosemia clássica. Howard Henderson e col. BMC Pediatr 2002.

22 Diagnóstico Teste de Rastreamento em recém nascidos: É baseado na análise quantitativa estimada de galactose, galactose 1 fosfato e deficiência da enzima GALT. O Recém Nascido deve estar em uso de aleitamento materno ou fórmula que contenha galactose. Detecta apenas a galactose tipo I. O teste é realizado através da análise de eritrócitos do sangue e pode apresentar resultado falso negativo se a criança recebeu transfusão sanguínea nos últimos 3 meses. Se negativo, deve ser completado com as análises quantitativas das enzimas GALK e GALE. Celia I e col. Pediatrics 2006.

23 Tratamento Crianças com suspeita de galactosemia devem ser alimentadas com dieta isenta de galactose até a confirmação diagnóstica. Exclusão de leite e derivados da dieta deve ser definitiva, pois sua ingestão pode levar á intoxicação aguda. Deve-se realizar suplementação de cálcio. Controle da densidade mineral óssea por DMO após os 6 anos de idade. Monitorização do desenvolvimento puberal especialmente nas meninas – hipogonadismo hipergonadotrófico – falha ovariana primária acarreta menopausa precoce. Dosagem de galactose 1-fosfato nos eritrócitos é o método mais comum para avaliar a transgressão da dieta. Celia I e col. Pediatrics Ridel KR e col. Pediatr Neurol M Rubio-Gozalbo e col. Arch Dis Child. 2002

24 Tratamento Medidas terapêuticas durante a crise de intoxicação aguda ou de descompensação metabólica: Fototerapia para a hiperbilirrubinemia nos Recém Nascidos. Aplicação de Vitamina K se ocorrer coagulopatia. Introdução de antibioticoterapia de amplo espectro na sepse. Hidratação intra-venosa. Plasma fresco congelado caso seja necessário. Celia I e col. Pediatrics Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

25 Tratamento Fórmula infantil à base da proteína da soja: Alternativa relativamente segura como fonte única de alimentação em lactentes que necessitam de dietas de exclusão do leite materno e de fórmulas à base de proteína do leite de vaca, aceita pelo FDA. Indicada como alternativa nutricional em lactentes com galactosemia pela Sociedade Americana de Pediatria. Atualmente não existem evidências conclusivas a respeito de efeitos nocivos do uso da isoflavona a longo prazo. Russell J. Merritt e col. J. Nutr

26 Frutosemia

27 Trata-se de erro inato do metabolismo pertencente ao grupo 2 da Classificação de Saudubray & Charpentier (1995) – Defeito no metabolismo intermediário. As anormalidades no metabolismo da frutose foram inicialmente descritas em um paciente diabético, em 1876, por Czapek e Zimmer. Desde então, 6 condições são consideradas como causadoras de deficiência no metabolismo da frutose, a sasber: deficiência de frutoquinase, deficiência de aldolase A e B, deficiência de frutose 1,6 difosfatase, deficiência de gliceratoquinase, e má absorção de frutose. Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.

28 Frutosemia A intolerância hereditária à frutose é uma doença metabólica autossômica recessiva causada pela deficiência da frutose difosfato aldolase ou aldolase B. A isoforma B da enzima aldolase é essencial para o metabolismo da frutose no fígado, rins e intestino. A incidência da intolerância hereditária à frutose é de 1:20000 nascido vivos. J C S á nchez-Guti é rrez. J Med Genet 2002.

29 Frutosemia Desde que o gene responsável pela codificação da enzima aldolase B (ALDOB) foi identificado em diferentes alelos, ao menos 22 mutações foram descritas até o presente momento. A três mutações mais comuns, responsáveis por 80% dos casos de intolerância hereditária à frutose são A149P, A174D e N334K, sendo que a primeira é responsável por 50% dos casos. J C S á nchez-Guti é rrez. J Med Genet Timothy Cox. The FASEB Journal 1994.

30 Metabolismo da frutose O metabolismo da frutose em indivíduos normais: A enzima aldolase B catalisa a clivagem reversível da frutose-1-fosfato na enzima frutose-1,6-difosfato que atua diretamente na via glicogênica – gliconeogênica. A seta pontilhada indica 3 pontos de interrupção no metabolismo da frutose encontrados na deficiência da aldolase B. Manir Ali e col, J Med Genet 1998.

31 Frutosemia Manifestações clínicas precoces: Irritabilidade Letargia Recusa alimentar Vômitos Após ingestão de frutose, Dor abdominal sorbitol ou sucrose Hipoglicemia Convulsão Coma J C S á nchez-Guti é rrez. J Med Genet Timothy Cox. The FASEB Journal R Santamaria e col. Eur J Hum Genet Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.

32 Frutosemia Manifestações clínicas da síndrome da toxicidade crônica: Falha no crescimento Hipoglicemia sintomática – tremores e crises convulsivas Icterícia Coagulopatia Doença hepática progressiva - cirrose Acidose metabólica Tubulopatia renal proximal Insuficiência renal crônica J C S á nchez-Guti é rrez. J Med Genet Timothy Cox. The FASEB Journal R Santamaria e col. Eur J Hum Genet Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.

33 Frutosemia Após a descompensação causada pela ingestão da frutose, em geral, as crianças desenvolvem um padrão de comportamento protetor chamado Pavlov. Acentuada aversão permanente a alimentos responsáveis pelos sintomas abdominais: doces, frutas e alguns legumes. Ingestão persistente da frutose pode levar à síndrome da toxicidade crônica. Timothy Cox. The FASEB Journal Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

34 Diagnóstico História clínica, sinais e sintomas que favorecem a suspeita diagnóstica: Ausência de sintomas durante o aleitamento materno exclusivo Início dos sintomas com a introdução da alimentação complementar em especial frutas e doces Aversão alimentar a frutas, doces e legumes Hipoglicemia sintomática, acidose metabólica e icterícia recorrentes Déficit de crescimento associado a alteração hepática e renal História familiar J C S á nchez-Guti é rrez. J Med Genet Timothy Cox. The FASEB Journal R Santamaria e col. Eur J Hum Genet Frits A Hommes Am J Clin Nutr G Hillebrand e col. Arch Dis Child 2000.

35 Diagnóstico Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de Erros Inatos do Metabolismo: Hemograma Transaminases séricas Coagulograma Proteínas totais e frações Uréia e creatinina Sódio, potássio, fósforo, magnésio e cloro Gasometria venosa Glicemia Colesterol total e frações Triglicérides Ácido úrico Lactato, piruvato e amônia séricos Urina I J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

36 Diagnóstico Triagem urinária para Erros Inatos do Metabolismo através da cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares – Reação de Benedict (frutosúria e hiperaminoacidúria). Teste sanguíneo de tolerância à frutose (200 mg / Kg) – Pode resultar em hipoglicemia grave !!! Teste de frutose no ar expirado. Frits A Hommes Am J Clin Nutr G Hillebrand e col. Arch Dis Child C L James e col. J Med Genet 1996.

37 Diagnóstico Biópsia hepática ou intestinal: análise quantitativa da atividade da frutose – 1 – fosfato aldolase e da frutose – 1,6 – bifosfato aldolase: A histologia hepática apresenta-se com fibrose periportal e alteração intralobular com perda dos hepatócitos até sinais de cirrose hepática. Teste genético: reconhecimento das principais mutações genéticas responsáveis pela frutosemia (A149P, A174D e N334K). Frits A Hommes Am J Clin Nutr G Hillebrand e col. Arch Dis Child C L James e col. J Med Genet Timothy Cox. The FASEB Journal 1994.

38 Tratamento Se identificada e tratada precocemente, antes que ocorra dano permanente, a frutosemia é compatível com qualidade e expectativa de vida normais. Durante a descompensação aguda: garantir suporte respiratório e cardiovascular corrigir a hipoglicemia com a administração de galactose corrigir os distúrbios hidroeletrolíticos em especial a hipofosfatemia. Timothy Cox. The FASEB Journal Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

39 Tratamento Retirada de todas as fontes de frutose da dieta com acompanhamento nutricional especializado: Nozes, legumes, frutas e mel (frutose). Açúcar proveniente da cana-de-açúcar e da beterraba (sacarose). Dietas para diabéticos contendo sorbitol e poliol (convertidos em frutose pela sorbitol desidrogenase na mucosa intestinal). A sacarose e o sorbitol são amplamente utilizados como excipientes de diversos medicamentos com o intuito de tornar o gosto dos mesmos mais palatáveis. Timothy Cox. The FASEB Journal Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

40 Tratamento Atualmente o transplante hepático é considerado uma opção terapêutica nas doenças metabólicas que evoluem ou não com cirrose hepática. A sobrevida em 5 anos das crianças transplantadas varia de 73 a 87 %, e, as transplantadas em conseqüência de doenças metabólicas apresentam valores ainda maiores. Em algumas doenças metabólicas, como a frutosemia, onde ocorre perda progressiva da função hepática e, eventualmente, cirrose e insuficiência hepática, o transplante pode se tornar a única terapia capaz de mudar o prognóstico da doença. Yuk K. Sze e col. Transplantation 2009.


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