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AÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS NO ORGANISMO
III SIMPEQ Profa. Susanne Rath Departamento de Química Analítica IQ/ UNICAMP E mail: AÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS NO ORGANISMO GTAF Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos
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DROGA Qualquer substância que ocasiona uma alteração no funcionamento biológico por suas ações químicas. Efeito benéfico Efeito adverso Agente tóxico Fármaco FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA
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FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA
Estuda as substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos corporais normais. TOXICOLOGIA A ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo. Efeitos terapêuticos Efeitos colaterais
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TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos Povos pré-históricos: conheciam os efeitos tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e animal. Galeno ( a.C.) Dioscórides (40-90 a.C.) 1ª classificação de venenos em: animais vegetais minerais Cleópatra (30 a.C. )
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TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos Idade Média: Catarina de Médici Renascença: Paracelsus Dose determina a toxicidade Idade Moderna: Mathieu Orfila ( ) Toxicologia forense Claude Bernard ( ) Métodos de fisiologia e farmacologia experimentais em animais.
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TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, was born in Einsiedeln, Switzerland in 1493 (1541)
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TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos Século 20 Área farmacêutica: fármacos e excipientes Área de alimentos: aditivos / contaminantes Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias Atualmente Avaliação da segurança de uso Estudos toxicológicos Estudos farmacológicos Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis - Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)
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Riscos aceitáveis Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da substância seja maior do que o risco
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Principios farmacocinéticos
DROGAS NO ORGANISMO Principios farmacodinâmicos A ação da droga sobre o corpo Principios farmacocinéticos A ação do corpo sobre a droga Absorção Distribuição Eliminação Biotransformação
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MODELO CHAVE-FECHADURA
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS MODELO CHAVE-FECHADURA As propriedades FQ de determinados grupos funcionais são de fundamental importância na fase farmacodinâmica da ação dos fármacos. A afinidade de um fármaco pelo seu bioreceptor é dependente do somatório das forças de interações dos grupamentos farmacofóricos com sítios complementares da biomacromolécula. Evento bioquímico
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MODELO CHAVE-FECHADURA
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS MODELO CHAVE-FECHADURA Forças eletrostáticas Ion-dipolo Dipolo-Dipolo Forças de dispersão de London Interações hidrofóbicas Ligações de hidrogênio Ligação covalente Estereoisomeria
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Talidomida Falha: teste apenas com uma única espécie animal.
Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão. Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez. Década de 60: deformações congênitas. !961 foi retirada do mercado. Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia). Falha: teste apenas com uma única espécie animal. Farmacologia Toxicologia
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PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR fármaco receptor Estereoquímica Resposta biológica
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Flurbiprofeno Interação iônica
OH NH NH N No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados
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PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA
PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos influenciam também a fase farmacocinética. PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA Via de administração Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação
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Absorção ORGANISMO . AGENTE QUÍMICO Solubilidade Membranas
Grau de ionização Tamanho e forma da molécula Estereoquímica . ORGANISMO Membranas Biológicas
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FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO
Propriedades fisico-químicas da substância (hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de ionização do agente tóxico no meio biológico) Nível de proteínas plasmáticas Maior ou menor grau de vascularização de determinadas áreas do organismo Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos Capacidade de biotransformação do organismo
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RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)
FÁRMACO VIA GÁSTRICA VIA DÉRMICA MUCOSA BUCAL OUTRAS VIAS VIA PULMONAR TGI DEPÓSITOS DE ARMAZENAMENTO SANGUE Proteínas do plasma FÍGADO BILE RINS SÍTIOS DE AÇÃO FEZES URINA RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)
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5. Membrana Celular Figura esquemática da Membrana Celular
Lipofilicidade 5. Membrana Celular 5. Membrana Celular Figura esquemática da Membrana Celular
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Funções das proteínas na membrana celular
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PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
As principais propriedades FQ da molécula capazes de alterar o perfil farmacoterapêutico são: Lipofilicidade Coeficiente de partição Coeficiente de ionização pKa
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Mecanismos de transporte através de membranas
Transporte passivo Transporte ativo Transporte facilitado Pinocitose (líquidos) Fagocitose (sólidos)
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Mecanismos de transporte através de membranas
Transporte Passivo Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente químico e de sua solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo coeficiente de partição lipídeo/água
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LIPOFILICIDADE K = Corg Caq
É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica. Coeficiente de partição : K = Corg Caq Corg Caq
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PARTIÇÃO Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito
Lipofilicidade Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito Volume Vext de solvente extrator adicionado
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Membrana celular Bicamada lipídica
Lipofilicidade Bicamada lipídica Interior hidrofóbico Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, tem maior afinidade pela fase orgânica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas.
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Membrana celular Lipofilicidade Aumento da BIODISPONIBILIDADE
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Polaridade das moléculas
Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição. ABSORÇÃO PK PD cardiotônico Digitalis purpurea Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H) P 81,5 96,5 Abs. GIT % % t=1/ P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84)
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ÓPIO O ópio é obtido a partir da planta Papaver somniferum, sendo composto por mais de 20 alcalóides. Os principais alcalóides são a morfina, codeína, papaverina e a tebaína. A heroína é sintetizada a partir da morfina. Planta em uso há mais de anos.
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Drogas opiácias Apresentam efeito sobre o SNC. Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas renais,...) Sedação (pré-medicamento antes de anestésicos e cirugias) Depressão respiratória (edema pulmonar agudo) Supressão da tosse
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MORFINA A base moderna da farmacologia foi estabelecida por Sertümer, que isolou em 1803 a morfina da papoula. Morfina: homenagem a Morfeu, o deus dos sonhos na mitologia grega. Analgésico, hipnótico e antitussígeno.
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CODEÍNA Antitussígeno (xaropes). CH3
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HEROÍNA Sintetizada a partir da morfina (1989). Efeito sem vício!
(3,6 diacetil morfina) Efeito sem vício! Atravessa a barreira hematoencefálica muito mais rapidamente que a morfina. LIPOFILICIDADE
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PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
Lipofilicidade Coeficiente de partição Coeficiente de ionização pKa Equação de Henderson-Hasselbach Ka = [H3O+][A-] [HA] HA + H2O = A- + H3O+ pKa = pH - log [espécie ionizada] [espécie não ionizada]
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pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1 Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos HA H3O+ + A- Meio extracelular Meio intracelular
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Fármacos ácidos PIROXICAM Antiinflamatório pKa = 6,3 Tecido pH (%)
Mucosa gástrica 1 0,0005 Mucosa intestinal 5 4,7 Plasma 7,4 92,6 Tecido inflamado TGI
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ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Felix Hoffmann
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"Uma mistura preparada com 50 partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético é aquecida por cerca de 2 horas a cerca de 500 oC num balão de refluxo. Um líquido claro é obtido do qual, quando resfriado, é extraído uma massa cristalina, que é o ácido acetilsalicílico. O excesso deanidrido acético é extraído por pressão e o ác. acetilsalicílico é recristalizado em clorofórmio seco."
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Antiinflamatório, analgésico, antipirético
Estima-se que já tenha sido consumido 1 x 1012 tabletes de aspirina. AAS Antiinflamatório, analgésico, antipirético
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ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK HASac + H2O = ASac- + H3O+ Rapidamente absorvido no estômago. Eliminado na forma de saliciliato. Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato. Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD
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Fármacos básicos Anestésicos locais pKa em torno de 8 a 9
© A Med-World AG Zahnbehandlung Fármacos básicos Anestésicos locais pKa em torno de 8 a 9 Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação. Xilocaína
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Anestésicos locais São bases fracas e são apresentados geralmente na forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade. Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico há uma fração maior da forma catiônica presente nos líquidos corporais. A forma catiônica é que tem atividade no local receptor, embora a forma não ionizada é muito importante para a penetração rápida de membranas biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da membrana. Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco efeito.
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Cocaína Foi isolada por Nieman em 1860 e introduzida no uso clínico em 1884 por Koller. procaína cocaína (CH2)2 – N – (C2H5)2 H2N -
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FIM http://www.m-ww.de/kunst/galerie.html Vincent Van Gogh Heimbach
© A Med-World AG Goya ( ) mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825 © A Med-World AG Goya ( ) mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825 © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 Heimbach Kranker Mann Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 FIM Goya ( ) mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825
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