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Profa. Susanne Rath Departamento de Química Analítica IQ/ UNICAMP E mail: Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos III SIMPEQ.

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1 Profa. Susanne Rath Departamento de Química Analítica IQ/ UNICAMP E mail: Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos III SIMPEQ

2 DROGA Qualquer substância que ocasiona uma alteração no funcionamento biológico por suas ações químicas. Efeito benéficoEfeito adverso FARMACOLOGIATOXICOLOGIA Fármaco Agente tóxico

3 FARMACOLOGIA Estuda as substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos corporais normais. A ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo. A ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo. TOXICOLOGIA Efeitos terapêuticos Efeitos colaterais

4 TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Povos pré-históricos: conheciam os efeitos tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e animal. Galeno ( a.C.) Dioscórides (40-90 a.C.) 1ª classificação de venenos em: animais vegetais minerais Cleópatra (30 a.C. ) Aspectos históricos

5 Idade Média: Catarina de Médici Renascença: Paracelsus Dose determina a toxicidade Idade Moderna: Mathieu Orfila ( ) Toxicologia forense Claude Bernard ( ) Métodos de fisiologia e farmacologia experimentais em animais. TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos

6 Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, was born in Einsiedeln, Switzerland in 1493 ( 1541) TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos

7 Século 20 Área farmacêutica: fármacos e excipientes Área de alimentos: aditivos / contaminantes Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias Atualmente Avaliação da segurança de uso Estudos toxicológicos Estudos farmacológicos TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis - Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)

8 Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da substância seja maior do que o risco Riscos aceitáveis

9 DROGAS NO ORGANISMO Principios farmacodinâmicos Principios farmacocinéticos A ação da droga sobre o corpo A ação do corpo sobre a droga AbsorçãoDistribuiçãoEliminaçãoBiotransformação

10 MODELO CHAVE-FECHADURA As propriedades FQ de determinados grupos funcionais são de fundamental importância na fase farmacodinâmica da ação dos fármacos. A afinidade de um fármaco pelo seu bioreceptor é dependente do somatório das forças de interações dos grupamentos farmacofóricos com sítios complementares da biomacromolécula. Evento bioquímico PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

11 Forças eletrostáticas Ion-dipolo Dipolo-Dipolo Forças de dispersão de London Interações hidrofóbicas Ligações de hidrogênio Ligação covalente PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS MODELO CHAVE-FECHADURA Estereoisomeria

12 Talidomida Década de 60: deformações congênitas. !961 foi retirada do mercado. Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão. Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez. Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia). Falha: teste apenas com uma única espécie animal. FarmacologiaToxicologia

13 Resposta biológica RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR fármaco receptor Estereoquímica PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

14 Flurbiprofeno F O OH No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados NH N Interação iônica

15 PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos influenciam também a fase farmacocinética. PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação Via de administração

16 Absorção AGENTE QUÍMICO Solubilidade Grau de ionização Tamanho e forma da molécula Estereoquímica. ORGANISMO Membranas Biológicas

17 Distribuição Propriedades fisico-químicas da substância (hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de ionização do agente tóxico no meio biológico) Nível de proteínas plasmáticas Maior ou menor grau de vascularização de determinadas áreas do organismo Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos Capacidade de biotransformação do organismo FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO

18 FÁRMACO SANGUE Proteínas do plasma RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE) VIA PULMONAR VIA DÉRMICA OUTRAS VIAS MUCOSA BUCAL VIA GÁSTRICA TGI BILE FÍGADO FEZESURINA RINS SÍTIOS DE AÇÃO DEPÓSITOS DE ARMAZENAMENTO

19 5. Membrana Celular Figura esquemática da Membrana Celular 5. Membrana Celular Lipofilicidade

20 Funções das proteínas na membrana celular

21 PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA As principais propriedades FQ da molécula capazes de alterar o perfil farmacoterapêutico são: Coeficiente de partição Coeficiente de ionização Lipofilicidade pKa

22 Mecanismos de transporte através de membranas Transporte passivo Transporte ativo Transporte facilitado Pinocitose (líquidos) Fagocitose (sólidos)

23 Mecanismos de transporte através de membranas Transporte Passivo Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente químico e de sua solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo coeficiente de partição lipídeo/água

24 LIPOFILICIDADE É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica. Coeficiente de partição : K= C org C aq C org

25 Volume V am de amostra com concentração C am de analito Volume V ext de solvente extrator adicionado PARTIÇÃO Lipofilicidade

26 Membrana celular Bicamada lipídica Interior hidrofóbico Lipofilicidade Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, tem maior afinidade pela fase orgânica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas.

27 Membrana celular Aumento da BIODISPONIBILIDADE Lipofilicidade

28 Polaridade das moléculas Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição. ABSORÇÃO Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H) P81,596,5 Abs. GIT70-85 %100 % t=1/ P (CHCl 3 /MeOH:H 2 O (16:84) cardiotônico Digitalis purpurea PK PD

29 O ópio é obtido a partir da planta Papaver somniferum, sendo composto por mais de 20 alcalóides. Os principais alcalóides são a morfina, codeína, papaverina e a tebaína. A heroína é sintetizada a partir da morfina. ÓPIO Planta em uso há mais de anos.

30 Drogas opiácias Apresentam efeito sobre o SNC. Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas renais,...) Sedação (pré-medicamento antes de anestésicos e cirugias) Depressão respiratória (edema pulmonar agudo) Supressão da tosse

31 MORFINA A base moderna da farmacologia foi estabelecida por Sertümer, que isolou em 1803 a morfina da papoula. Morfina: homenagem a Morfeu, o deus dos sonhos na mitologia grega. Analgésico, hipnótico e antitussígeno.

32 CODEÍNA Antitussígeno (xaropes). CH 3

33 HEROÍNA Sintetizada a partir da morfina (1989). (3,6 diacetil morfina) Efeito sem vício! Atravessa a barreira hematoencefálica muito mais rapidamente que a morfina. LIPOFILICIDADE

34 PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA Coeficiente de partição Coeficiente de ionização Lipofilicidade pKa Equação de Henderson-Hasselbach HA + H 2 O = A - + H 3 O + Ka = [H 3 O + ][A - ] [HA] pKa = pH - log [espécie ionizada] [espécie não ionizada]

35 pH dos compartimentos biológicos Mucosa gástrica – pH 1 Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos Meio extracelular Meio intracelular HA H 3 O + + A -

36 Fármacos ácidos TecidopH (%) Mucosa gástrica 10,0005 Mucosa intestinal 54,7 Plasma7,492,6 Tecido inflamado 54,7 AntiinflamatóriopKa = 6,3 TGI PIROXICAM

37 ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Felix Hoffmann

38 "Uma mistura preparada com 50 partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético é aquecida por cerca de 2 horas a cerca de 500 o C num balão de refluxo. Um líquido claro é obtido do qual, quando resfriado, é extraído uma massa cristalina, que é o ácido acetilsalicílico. O excesso deanidrido acético é extraído por pressão e o ác. acetilsalicílico é recristalizado em clorofórmio seco."

39 Estima-se que já tenha sido consumido 1 x tabletes de aspirina. Antiinflamatório, analgésico, antipirético AAS

40 ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK Rapidamente absorvido no estômago. Eliminado na forma de saliciliato. Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato. HASac + H 2 O = ASac - + H 3 O + Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD

41 Fármacos básicos Anestésicos locais pKa em torno de 8 a 9 Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação. Xilocaína © A Med-World AG© A Med-World AG ZahnbehandlungZahnbehandlung

42 Anestésicos locais São bases fracas e são apresentados geralmente na forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade. Apresentam pK a em torno de 8 a 9. No pH fisiológico há uma fração maior da forma catiônica presente nos líquidos corporais. A forma catiônica é que tem atividade no local receptor, embora a forma não ionizada é muito importante para a penetração rápida de membranas biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da membrana. Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco efeito.

43 Cocaína Foi isolada por Nieman em 1860 e introduzida no uso clínico em 1884 por Koller procaína cocaína H 2 N - (CH 2 ) 2 – N – (C 2 H 5 ) 2

44 © A Med-World AG© A Med-World AG Vincent Van GoghVincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG© A Med-World AG Vincent Van GoghVincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG© A Med-World AG Vincent Van GoghVincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG© A Med-World AG Vincent Van GoghVincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG© A Med-World AG Vincent Van GoghVincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG© A Med-World AG Vincent Van GoghVincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 © A Med-World AG© A Med-World AG Goya ( )Goya ( ) mit seinem Hausarzt beieinem Angina-pectoris-Anfall, um 1825mit seinem Hausarzt beieinem Angina-pectoris-Anfall, um 1825 © A Med-World AG© A Med-World AG Goya ( )Goya ( ) mit seinem Hausarzt beieinem Angina-pectoris-Anfall, um 1825mit seinem Hausarzt beieinem Angina-pectoris-Anfall, um 1825 Goya ( ) mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris- Anfall, um 1825 Heimbach Kranker Mann FIM


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