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GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DE IMUNOGLOBULINAS Caroline Rigotto Borges IMUNOGENÉTICA.

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1 GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DE IMUNOGLOBULINAS Caroline Rigotto Borges IMUNOGENÉTICA

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4 GERAÇÃO DIVERSIDADE DAS IG NAS CÉLULAS COMO É POSSIVEL UM NÚMERO TÃO GRANDE DE ANTICORPOS SEJA CODIFICADO PELOS NOSSOS GENES?

5 GERAÇÃO DIVERSIDADE DAS IG NAS CÉLULAS B a diferentes anticorpos num indivíduo Muito espaço no genoma seria utilizado se cada Ac fosse codificado por um gene Menos que 1000 genes Nas células B os genes da Ig são fragmentados (segmentos gênicos )

6 Regiões variáveis e constantes são codificados por genes diferentes Genes das cadeias pesadas estão em cromossomos diferentes dos genes das cadeias leves Ocorre um rearranjo gênico no DNA dos linfócitos Os polipeptídios devem ser feitos e agrupados

7 CADEIA LEVE Cadeia : 76V, 5J, 1C Cadeia : 52V, 7J, 7C CADEIA PESADA Apresentam diversidade adicional: D Segmentos gênicos constantes juntos (C C C C ), porém distantes dos VH, DH, JH VH: 86 genes DH: 30 genes JH: 9 genes CH: 11

8 A SEQÛENCIA DE DNA QUE CODIFICA UMA REGIÃO VARIÁVEL É MONTADA A PARTIR DE SEGMENTOS GÊNICOS

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10 Síntese da cadeia leve kappa

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14 Organização gênica da cadeia lambda

15 Organização gênica da cadeia pesada

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17 Síntese da cadeia pesada

18 Geração da diversidade Múltiplos genes V na linhagem germinativaMúltiplos genes V na linhagem germinativa Associação combinatóriaAssociação combinatória Diversidade de junçãoDiversidade de junção -Falta de precisão na junção resulta na deleção de AA no local de ligação com Ag Diversidade de inserçãoDiversidade de inserção -Inserção de pequenos trechos de nucleotídeos nas junções VD e DJ Hipermutação somáticaHipermutação somática -Mutações nos genes V das cadeias H e L durante a vida dos LB - Aumenta a afinidade do Ac com o Ag na resposta secundária

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20 Geração da diversidade Conversão somática de genes Conversão somática de genes - Pseudogenes que se rearranjam com gene VH Edição do receptor Edição do receptor - Segundo rearranjo dos genes variáveis H e L com elementos que ainda não haviam sofrido rearranjo

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23 Table Functional human Ig and TCR loci LocusLocation Number of gene segments VDJC IGH14q IGK2p IGL22q TCRA14q TCRB7q TCRG7p TCRD14q

24 INTRODUÇÃO NUCLEOTÍDEOS

25 Geração da diversidade Conversão somática de genes Conversão somática de genes - Pseudogenes que se rearranjam com gene VH Edição do receptor Edição do receptor - Segundo rearranjo dos genes variáveis H e L com elementos que ainda não haviam sofrido rearranjo

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27 Troca de Classe Arranjos VJ (cadeia leve) e VDJ (cadeia pesada) Ocorrem na ausência do Ag durante a diferenciação dos LB LB maduro pode trocar de classe, mas mantém a mesma especificidade Estímulos: Ag e citocinas Região S (CH) permite a associação de cada região CH com uma unidade VDJ.

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33 Exclusão alélica

34 IMUNOGENÉTICA GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DO TCR

35 RECEPTOR DE LINFÓCITOS B RECEPTOR DE LINFÓCITOS T

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37 Estrutura do Receptor de Célula T (TCR) Duas cadeias polipeptídicas, α e β,Duas cadeias polipeptídicas, α e β, Ambas possuem região C e VAmbas possuem região C e V Cadeia α possui região V e segmento de junção (J)Cadeia α possui região V e segmento de junção (J) Cadeia β V possui região V, segmento de junção (J) e de diversidade (D).Cadeia β V possui região V, segmento de junção (J) e de diversidade (D).

38 Organization and rearrangement of the T cell receptor

39 Defects in TCR rearrangement Defects in RAG genes leads to severe combined immunodeficiency disease (SCID) SCID patient infected with Candida albicans Child with Omenn syndrome

40 POSSIBLE CAUSES: Omenn's Syndrome is inherited in an autsomal recessive pattern. This means that in order for a child to develop this condition, he or she must inherit a copy of the same inactivated gene from each parent. The parents are usually unaffected because they only have one copy of the inactivated gene and are considered carriers for the condition. When two carriers have children, there is a 25% or 1 in 4 chance for a child to be affected. The specific genes that are involved in Omenns Syndrome are located on chromosome 6 and are responsible for regulatory proteins that function to create a normal mixture of B and T lymphocytes during infancy. The B and T cells are created in the bone marrow and thymus gland, respectively, and each type is programmed to recognize different foreign elements such as bacteria, viruses, or parasites. When the regulatory proteins, called recombination-activating genes, or RAGs are defective as in Omenns syndrome, the immune system loses its ability to produce diverse B and T cells. As a result, the body is susceptible to infection of all types.

41 Small population of T cells has a TCR comprised of γ and δ chains – γδ TCR specificity differs from αβ TCR

42 Properties of Ig and TCR Genes Ig TCR Many VDJs, few Cs yes yes VDJ rearrangement yes yes V-pairs form antigen yes yes recognition site Somatic hypermutation yes no

43 IMUNOGENÉTICA GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DO MHC

44 Major Histocompatibility Complex (MHC) Complexo Principal de Histocompatibilidade –HLA- Human Leukocyte Antigens –H2- Complexo de Histocompatibilidade de camundongos –HLA- Human Leukocyte Antigens –H2- Complexo de Histocompatibilidade de camundongos

45 Significado do MHC Importante na resposta imune Importante no transplante de órgãos Importante na predisposição à doenças Importante na resposta imune Importante no transplante de órgãos Importante na predisposição à doenças

46 Major Histocompatibility Complex Transplantes: rejeição Altamente polimórficos (variáveis) Ligam-se a peptídeos: reconhecidos pelos LT Tem sua estrutura tridimensional determinada por cristalografia de raios- X

47 Expressão diferencial dos antígenos MHC

48 Os genes do MHC humanos

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50 Structure of Class I MHC NH 2 Alloantigenic sites CHO NH 2 COOH P α1 α2 α3 β2 OH Plasma membrane Disulfide bridge Papain cleavage Cytoplasm NH 2

51 Variability For Polymorphism

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54 Structure of Class II MHC Plasma membrane Cytoplasm CHO NH 2 COOH α1 α2β2 β1

55 Variability For Polymorphism

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57 Os genes do MHC humanos Cromossomo 6 humano (braço curto)

58 José Maria Tiago Lucas João Sara A hereditariedade e codominância dos genes MHC

59 Crossing over resultando em novos haplótipos

60 HLA e associação a doenças DoençaAlelos associados Frequência em Risco Relativo pacientescontroles Espondilite anquilosante Doença de Reiters Uveíte Anterior aguda Psoríase vulgaris Dermatite herpetiforme B27 CW6 DR ,4 37,0 10,4 13,3 15,4

61 Síndrome de Reiter A síndrome de Reiter é condição rara, de distribuição universal. Acomete preferencialmente indivíduos adultos do sexo masculino. Caracteriza-se por poliartrite periférica soronegativa, com duração mais longa do que um mês, manifestando-se geralmente após quadro infeccioso disentérico ou urogenital. Acometimentos mucocutâneo, ungueal e ocular são comuns.

62 Espondilite Anquilosante A Espondilite Anquilosante (EA) é uma doença reumática que causa inflamação na coluna vertebral e nas articulações sacroilíacas (no final da coluna com os ossos da bacia), podendo, às vezes, também atacar os olhos e válvulas do coração. A causa de EA não é conhecida, mas tudo que se relaciona com as espondiloartropatias tem haver com um padrão genético, devida a existência de um marcador genético comum (HLA-B27), que está presente na maioria dos indivíduos afetados, tornando essas pessoas predispostas a ter a doença

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