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Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP.

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1 Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Desenho de Fármacos baseado em estrutura de proteínas M. Cristina Nonato

2 EstéricaQuímica Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Estrutura Função

3 Estrutura de Proteínas: Primária sequência de aminoácidos N C Ligação peptídica Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

4 Os 20 L-aminoácidos GA D R I MR HLC E N KF Y Q S WP V Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

5 Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

6 Geometria de uma cadeia polipeptítica Rígida e planar - ângulo torsional entre os planos definidos pelos átomos C -C- N e C- N-C Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

7 Estrutura de Proteínas: Secundária Hélices Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Mão direita Repetição dos ângulos e Ala, Leu, Glu Hélice - ( ABUNDANTE) = - 57 o e =- 47 o número de resíduos/volta = 3.6 Estabilizada por pontes de hidrogênio entre os grupos NH e CO da cadeia principal. O grupo CO interage com o NH 4 resíduos a frente ( sequencialmente) Hélice – 3 10 ( PEQUENAS QUANTIDADES) = - 49 o e =- 26 o número de resíduos/volta = 3.0

8 Val, Ile, Cys, Phe Até seis fitas Estabilizada por pontes de hidrogênio entre os grupos NH e CO de diferentes fitas Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Estrutura de Proteínas: Secundária Folhas

9 Estrutura de Proteínas : Turns e loops Gly (flexibilidade estérica), Asp, Pro Gly (flexibilidade estérica), Asp, Pro Responsáveis pela reversão da direção da cadeia polipeptídica Responsáveis pela reversão da direção da cadeia polipeptídica Superfície da proteína Superfície da proteína Resíduos com carga Resíduos com carga Sítios de reconhecimento dos anticorpos, da fosforilação, glicosilação e da hidroxilação Sítios de reconhecimento dos anticorpos, da fosforilação, glicosilação e da hidroxilação Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

10 Interações entre cadeia principal e cadeia lateral -Ligações covalentes – pontes dissulfeto -Ligãções de Hidrogênio entre: NH´s e C=O´s grupos amida e cadeias laterais doador grupos OH, NH and SH e receptor C=0, O-, N, S and O groups -Interações de Van der Waals, não polares e entre anéis aromáticos -Ligação Iônica : Lys, Arg e His (+) e Asp, Glu(-) Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Estrutura de Proteínas: Terciária

11 Estrutura de Proteínas: Quaternária Oligomerização- subunidades Interações Hidrofóbicas, polares, covalentes,... HIV-Protease Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

12 Cristalografia de raios-X NMR – alinhamento do spin nuclear SAXS ( baixo ângulo ) – máscara Dicroísmo circular – absorção de luz - elementos de estrutura secundária Fluorescência – absorção Triptofanos, Tirosinas EPR – alinhamento dos spins eletrônicos Modelagem Molecular Genoma Estrutural Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

13 Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Fármaco RECEPTOR RELAÇÃO Fármaco X receptor BONS INIBIDORES DEVEM APRESENTAR COMPLEMENTARIDADE QUÍMICA E ESTRUTURAL + +

14 Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Desenho de fármacos baseado em estrutura de proteínas Abordagem racional Doenças estão associadas a eventos moleculares Validação Estrutura tridimensional Seletividade ALVO (S)

15 Desenho de fármacos baseado em estrutura de proteínas SÍTIO(S) PARA INIBIÇÃO Sítio ativo Sítio de ligação do cofator Superfície da proteína (loop)... Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

16 Desenho de fármacos baseado em estrutura de proteínas Composto (S) de partida ( inibidor ) Métodos experimentais Produtos naturais Química Combinatorial Banco de compostos (Indústria) Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Ensaios biológicos High-Throughput screening

17 Desenho de fármacos baseado em estrutura de proteínas Composto (S) de partida ( inibidor ) selecionar e predizer conformação dos ligantes Métodos Computacionais Docking ( banco de estruturas ) QSAR... Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

18 DOCKING Reconhecimento molecular ( químico e estérico) Campo de Força (Ex: Amber) Função de pontuação (energia) GRID Flexibilidade Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

19 Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

20 Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Química sintética

21 Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP XK-263 inhibitor binding to HIV-1 Protease (1hvr)

22 Sialic acid binding to Hemagglutinin (4hmg) Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

23 Alvo Estrutura 3D do alvo Screening de compostos de partida Estrutura alvo + inibidor Docking Ab initio Produtos naturais Banco de dados de compostos Sítios e modo de ligação Alterações no inibidor Química sintética Modelagem teórica Química combinatorial Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

24 Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Fármaco Inibidor Testes clínicos Testes pré-clínicos Toxicidade Veiculação Propriedades Farmacocinéticas

25 Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

26 Agradecimentos Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP


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