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Mutações TP53 Espectro mutacional do TP53 em carcinomas de células escamosas do esôfago em área de alto risco (sul do Brasil) Daniela Augustin Silveira.

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1 Mutações TP53 Espectro mutacional do TP53 em carcinomas de células escamosas do esôfago em área de alto risco (sul do Brasil) Daniela Augustin Silveira

2 Mutações TP53 zCâncer de esôfago: Brasil frequência 4.3% sexo masculino e 1.1% sexo feminino. zCâncer de esôfago: Rio Grande do Sul 5.4% para homens e 1.8% mulheres. zSobrevida: depende do estadiamento, 0-cura, I-60.7%, II-33.5%, III-13.0%, IV-3.5%

3 Mutações TP53 zEtiologia: fumo e álcool têm sido apontados como fatores responsáveis pela maioria dos casos de câncer de esôfago. zFumo aumenta em 5-6 vezes o risco de desenvolver CEE. zAmérica do sul acredita-se que o consumo de uma espécie de chá (mate) quente esteja relacionado com aumento do risco para esta neoplasia.

4 Mutações TP53 zO carcinoma epidermóide do esôfago ocorre mais frequentemente em homens, em geral na quinta década de vida. zÉ relativamente comum na China e em outros países orientais, comum também em certas regiões africanas. zEsta neoplasia é também comum na região sul do Brasil onde atinge, no Estado do Rio Grande do Sul a posicão de quarta causa mais comum de morte por câncer em homens.

5 Mutações TP53 zRecentemente têm-se evidenciado que o desenvolvimento e a progressão dos tumores envolvem múltiplas alterações genéticas. zOs oncogenes e/ou genes supressores de tumores, TP53, estão envolvidos na iniciação e progressão do câncer humano. zEste gene se localiza no braço curto do cromossomo 17 (17p13).

6 Mutações TP53 zO TP53 codifica um polipeptídeo de 53kDa que tem um papel importante no mecanismo de controle da estabilidade do genoma. É uma fosfoproteína nuclear composta por 393 aminoácidos. zFunções: reparo e síntese do DNA, interrupção tansitória da divisão celular, apoptose, diferenciação celular e senescência.

7 Mutações TP53 zAs diferentes mutações neste gene tendem a produzir uma proteína alterada, com a vida média maior do que a normal, passível de ser detectada por técnicas imunoistoquímicas. zO acúmulo imunoistoquímico da p53 nas células tumorais sugere a presença de mutações missense.

8 Mutações TP53 z Carcinoma de células escamosas do esôfago mostrando positividade para a p53 (DAB-400x).

9 Mutações TP53

10 Tipos de mutações

11 Mutações TP53 z34.8% de 135 tumores analisados foram encontradas mutações no TP53, exons 5-9. zNão foram encontradas inserções (0%) e muitas deleções (12.2%). zG>T transversões foi um tipo comumente encontrado nos fumantes.

12 Mutações TP53 zAlta prevalência de transições G>A (26.5%) e C>T(16.3%). Tendo como causas prováveis os agentes alquilantes tais como alquilnitrosaminas. Quanto as nitrosaminas exógenas, no Brasil a origem delas permanece obscura. zIrritação crônica da mucosa esofágica por hipertermia (mate) e processo inflamatório concomitante poderia estar envolvida no processo de formação das nitrosaminas.

13 smoking alcohol Hot mate tea e.g. benzo(a)pyrene Deoxyguanosin e adducts G>T transversões (16.3% v.s. 22.6% IARC) ? Inhibition of O6- alkylguanine DNA transferase Chronic irritation Chronic inflamation Nitrogen oxides Generation of n- nitroso compounds G>A transitions (42.8% v.s. 34.4% IARC) Deamination of 5-methyl- cytosine adenosine C>T transitions hypoxanthin A>G transitions 10.2% v.s. 6.4% IARC) Hydroxil radicals 8-hydroxydesoxy-guanosine C>G transversi ons 8.2% v.s. 1.5% IARC hyperthermia


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