Apresentação: Winne Martins - Coordenação: Paulo R. Margotto

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1 Apresentação: Winne Martins - Coordenação: Paulo R. Margotto
Esteróides pós-natais nos recém-nascidos pré-termos: o Bom, o Ruim e o Desconhecido Postnatal Steroids in the Preterm Infant—the Good, the Ugly, and the Unknown Terrie Eleanor Inder (EUA), Manon Bebders (Holanda) J Pediatr 2013:162: Apresentação: Winne Martins - Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 30 de maio de 2015

2 A Equipe Neonatal reviu os parâmetros do ventilador no seguinte caso:
INTRODUÇÃO A Equipe Neonatal reviu os parâmetros do ventilador no seguinte caso: Recém-nascido (RN) pré-termo de 25 semanas de gestação; Peso: 780g; 12 dias de idade; No respirador com pressão média das vias aéreas de (pressão inspiratória de 15, PEEP de 5 e frequência de 40) e FiO2 necessária de 35%, sem outras complicações; O neonatologista pergunta: “Os corticóides usados no pós-natal ajudarão a criança a sair do ventilador ou trarão risco de consequências neurológicas?”

3 Vejamos os resultados do artigo de Parikh et al (2013)1:
INTRODUÇÃO Vejamos os resultados do artigo de Parikh et al (2013)1: Estudo piloto randomizado Uso de hidrocortisona (dose total de 17mg/kg por 7 dias) em 64 recém-nascidos RN com extremo baixo peso (25 semanas de média) dependentes do ventilador após 10 dias de vida

4 INTRODUÇÃO O BOM: a hidrocortisona comparada ao placebo não mostrou diminuição do volume cerebral; O RUIM: não teve redução da displasia broncopulmonar (DBP) ou morte; O DESCONHECIDO: em futuros ensaios, otimizar a dose e população para determinar a segurança e eficácia da hidrocortisona.

5 INTRODUÇÃO Limitações do estudo de Parikh et al1
Dose da hidrocortisona; Os resultados de volumetria cérebro como um substituto para o resultado do desenvolvimento neurológico; Baixo crescimento dos RN em ambos os grupos (pesando 1,8 kg na idade equivalente a termo) que pode sugerir má nutrição neonatal; Autores não levaram em conta que o grupo placebo tinha uma combinação de fatores que podem ter levado à uma diminuição do volume cerebral causado com um crescimento fetal restrito (30% vs 19%), lesão cerebral com hemorragia e lesão da substância branca (39% vs 29% - graus não especificados)

6 INTRODUÇÃO Além disso, embora a contaminação de esteróides prescrito por médico é inevitável, 5-6 / 32 em cada grupo receberam doses adicionais de dexametasona e / ou hidrocortisona. Assim, apesar da informação importante contida neste artigo, lacunas no conhecimento em quais RN e como os RN pré-termos dependentes do ventilador deveriam receber esteróides.

7 O BOM A hidrocortisona parece segura para o cérebro imaturo
Há um corpo de evidências, agora também com o estudo de Parikh et al1 que a hidrocortisona não tem consequências neurológicas ou limitadas no pré- termo; Mesmo que a dose usada nesse estudo seja considerada baixa (~14 mg/kg), outros estudos (Tabela)mostram que iniciando com uma dose de 5 mg/kg/dia, diminuindo depois de 7 dias (dose cumulativo de 50-75mg/kg) não houve ou houve impacto mínimo no volume cerebral ou alteração neurológica tardia.

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9 O BOM Em contraste, altas doses de dexametasona2 mostraram efeitos adversos no volume cerebral e alterações neurológicas tardias quando usada sozinha3-6 ou em comparação com a hidrocortisona Apenas 1 estudo com hidrocortisona mostrou impacto adverso nos volumes cerebelares7; A associação de dexametasona e hidrocortisona foi significante  11/26 receberam os dois e não foi encontrada nenhuma relação dose-dependente e volume de hidrocortisona, levantando preocupações se a hidrocortisona teve um efeito independente. Além disso, três bebês no grupo da hidrocortisona tiveram evidência de hemorragia cerebelar.

10 O BOM A hidrocortisona parece ter menos impacto neurológico que a dexametasona, mesmo com ajuste para a equivalênca de dose; Iniciando com menor dose de dexametasona (0,15mg/kg/dia com dose total de 0,9mg/kg (equivalente a dose total de hidrocortisona de 22mg/kg)7 houve associação com redução dos volumes cerebrais a termo (comunicação pessoal); Há diferenças biológicas entre estes dois agentes que podem ser relevante para o cérebro: a hidrocortisona difere da dexametasona pois possui efeito mineralocorticóide e glicocorticóide; No teste com animais, a dexametasona, que age apenas no receptores de glicocorticóides, induziu degeneração neuronal e hipocampal9,10.

11 O BOM Em humanos, alterações do volume hipocampal11, plasticidade sináptica e memória associativa12 foram percebidos com uso de dexametasona em pré termos; Postula-se também que a maior meia vida da dexametasona em relação à hidrocortisona pode estar associada a potenciais efeitos adversos13.

12 O RUIM Uma recente metanálise no impacto do uso de hidrocortisona para prevenção ou tratamento da DBP revisou 8 estudos randomizados com um total de 880 participantes14; Resultado: Não houve redução da DBP ou de morte com uso da hidrocortisona; Todos os testes foram iniciados na primeira semana de vida e utilizaram baixa dose por 5-12 dias (1mg/kg/dia);

13 O RUIM Estudo holandês sugere que uma dose maior de hidrocortisona pode ser efetiva e foi tema de um novo estudo randomizado chamado Systemic hydrocortisone to Prevent BPD (SToP-BPD) com IG <30 semans e/ou peso ao nascer < 1250g, ventilador-dependente de 7-14 dias com um índice respiratório ≥ 3 por mais de 12h/dia por pelo menos 48h

14 O RUIM Dose inicial: 5mg/kg/dia (dividida em 4 doses) por 7 dias
Seguida por: 3,75mg/kg/dia (3 doses) por 5 dias Diminuindo a frequência para 1 dose a cada 5 dias Esse esquema resultou num total de 22 dias de uso de hidrocortisona com uma dose total de 72,5 mg/kg Todos os Centros recrutados concordaram em usar somente a hidrocortisona como terapia de resgate.

15 O RUIM O estudo vai randomizar 400 crianças em 15 locais diferentes pela Holanda e Bélgica sendo que 24 deles já foram recrutados em 2012; A dose usada nesse estudo se iguala a dose cumulativa de dexametasona (3mg/kg), sendo menor do que altas doses usadas anteriormente e mais alta do que as doses usadas recentemente (total de dexametasona de 0,89mg/kg por 10 dias) que resultaram em sucesso na retirada do ventilador, mas sem efeito na DBP ou sobrevida8.

16 O DESCONHECIDO Parece que doses mais elevadas de hidrocortisona, acima das doses de estresse utilizados no estudo atual, serão necessários para o sucesso da extubação em recém-nascidos prematuros com doença respiratória grave que são dependentes de ventilador em 7-14 dias, com melhora a longo prazo na sobrevivência e /ou nas taxas de DBP.

17 O DESCONHECIDO Os investigadores da medicina neonatal ainda nao refinaram uma classificação de severidade da DBP; A hidrocortisona pode reduzir a severidade do caso, em vez de prevenir. Os estudos com dexametasona mostram que esta pode ter efeitos a curto prazo, no entanto pode ter efeitos adversos à longo prazo, como, por exemplo, a paralisia cerebral3,6,17.

18 O DESCONHECIDO Os estudo de Parikh1 e outros continuam justificando investigações do uso da hidrocortisona pós-natal nos pré-termos dependentes do respirador, uma vez que parece não ter ou ter mínimo impacto neurológico; Controvérsias sobre os riscos versos benefícios da corticoterapia pós-natal continuarão até claras evidências surjam de ensaios controlados e randomizados; Altas doses de dexametasona devem ser evitadas mesmo para outros fins pelo efeito de diminuição volumétrica e instabilidade cerebral;

19 O DESCONHECIDO As mensagens da Academia Americana de Pediatria: altas doses de dexametasona (>0,25mg/kg/dose ou dose total >1,0 mg/kg), incluindo doses usadas nos pré-termos para estridor de vias aéreas, devem ser evitadas devido as consequências neurológicas adversas (redução do volume cerebral e desabilidade); Baixas doses de dexametasona (início com 0,15mg/kg/dose ou dose total de 0,9mg/kg) ajudarão na extubação , mas não melhorarão a sobrevivência ou a DBP; reduz os volumes cerebrais, mas não aumenta a desabilidade precoce.

20 O DESCONHECIDO Dose baixa (1-2 mg / kg / d) ou dose alta de hidrocortisona (3-6 mg / kg / d) após a primeira semana de vida não parece aumentar o risco neurológico, mas NÃO tem comprovação de que melhora as taxas de sobrevivência sem DBP; Apesar desta preocupação com eficácia e segurança, cerca de 7% RN prematuros recebem dexametasona e 7% recebem hidrocortisona18.

21 O DESCONHECIDO Esta lacuna no conhecimento deve encorajar todos os médicos neonatais a considerar: (1) consentimento informatizado dos pais antes da administração de qualquer uma destas drogas; (2) um ensaio clínico do agente que parece ter menos impacto adverso no cérebro imaturo (alta dose de hidrocortisona), antes da consideração da dexametasona.

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25 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Aqui e Agora! Atualmente há dois grande estudos randomizados e controlados com placebo ocorrendo (EUA-10 dias de hidrocortisona; Holanda: 22 dias de alta dose de hidrocortisona) em prematuros dependentes da ventilação mecânica, com a finalidade de determinar a eficácia e segurança da administração pós-natal de hidrocortisona na redução combinada de mortalidade e displasia broncopulmonar (Holanda/EUA) e no neurodesenvolvimento com meses de idade gestacional (EUA) Conheçam os ensaios

26 ESTUDO MULTICÊNTRICO RANDOMIZADO PLACEBO COM A HIDROCORTISONA NA PREVENÇÃO DA DBP (estudo SToP-BPD) EM ANDAMENTO (Holanda) Systemic Hydrocortisone To Prevent Bronchopulmonary Dysplasia in preterm infants (the SToP-BPD study); a multicenter randomized placebo controlled trial. Onland W, Offringa M, Cools F, De Jaegere AP, Rademaker K, Blom H, Cavatorta E, Debeer A, Dijk PH, van Heijst AF, Kramer BW, Kroon AA, Mohns T, van Straaten HL, te Pas AB, Theyskens C, van Weissenbruch MM, van Kaam AH.BMC Pediatr Nov 9;11:102. Artigo Completo O esudo incluirá 400 RN de muito baixo peso ao nascer (idade gestacional <30 semanas e / ou peso de nascimento <1.250 gramas), que são dependentes do ventilador em uma idade pós-natal de 7-14 dias. Hidrocortisona (dose cumulativa de 72,5 mg / kg) ou placebo é administrado durante 22 dias (5 mg / kg / dia durante 7 dias, seguido de 3.75 mg / kg / dia durante 5 dias, subsequentemente reduzindo a frequência de uma dose a cada 5 dias; sto leva a uma duração total do tratamento de 22 dias e uma dose cumulativa de 72,5 mg / kg de hidrocortisona). Desfecho primário é o resultado combinado de mortalidade ou DBP às 36 semanas de idade pós-concepção. Os desfechos secundários são efeitos de curto prazo sobre a condição pulmonar, efeitos adversos durante a hospitalização, e sequelas no desenvolvimento neurológico a longo prazo avaliadas aos 2 anos de idade gestacional corrigida.

27 Estudo randomizado controlado do NICHD (EUA) em andamento
Clicar Aqui! Hydrocortisone for BPD - A Randomized Controlled Trial of the Effect Of Hydrocortisone on Survival Without Bronchopulmonary Dysplasia and on Neurodevelopmental Outcomes at Months of Age in Intubated Infants < 30 Weeks Gestation Age Hidrocortisona para a Displasia broncopulmonar (DBP) - Ensaio randomizado controlado do efeito da hidrocortisona na sobrevivência sem DBP e no neurodesenvolvi- mento com meses de idade gestacional nos recém-nascidos intubados<30 semanas de idade gestacional (4mg/kg/dia¸ cada 6 h por 2 dias, então, 2mg/kg/dia¸ cada 6 h por 3 dias; então, 1mg/kg/dia¸ cada 12 h por 3 dias; então 0.5mg/kg/d como dose única por 2 dias. Recrutamento: teve início em setembro de 2011. Data estimada para o estudo completo: dezembro de 2018 No de pacientes: 800

28 Como fazemos na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF
Quanto à recomendação do Comitê de Pediatria da Academia Americana: alta dose de dexametasona (0,5mg/kg/dia) não confere benefício terapêutico adicional e não é recomendada. A evidência é insuficiente para recomendar outro glicocorticóide. O clínico deve usar o julgamento clínico para pesar os possíveis efeitos adversos do tratamento com glicocorticóides e aqueles da displasia broncopulmonar. DISPLASIA BRONCOPULMONAR Dr. Paulo R. Margotto             (Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013)

29 Os esforços deveriam ser direcionados em busca de novas estratégias de proteção pulmonar, como o uso de mais esteróide pré-natal, surfactante precoce, CPAP nasal precoce, limitar o volume corrente na ventilação mecânica, aceitar maiores PaCO2 (ventilando com PaCO2 > 52mmHg versus <48mmHg houve diminuição significativa do suporte ventilatório na 36a semana de idade pós-concepção),limitar a oferta de O2 (aceitar Saturação de O2 entre 85 e 93%),administração cuidadosa de líquidos, tempo menor possível de ventilação mecânica. O uso de melhores práticas reduziu o uso de dexametasona de 27% para 13% (p<0,0001) com redução da paralisia cerebral de 10,4% para 6,6% (OR: 0,63;IC A 95%: 0,3-1,2), mortalidade neonatal ( p=0,03) e sepse neonatal tardia (p=0,0002) no estudo recente de Seth R. Segundo Payne NR e cl maior evidência para uma efetiva prevenção da DBP parece ser evitar a ventilação mecânica e quando necessária, usar o menor volume corrente, com a menor concentração de oxigênio e menor duração

30 Segundo Bancalari, o uso de corticóide pós-natal ainda é confuso, está claro que não podemos usar sem critérios bem definidos, mas há um subgrupo de pacientes de alto risco que pode se beneficiar Recém-nascidos com mais de 10 dias em ventilação mecânica com FiO2 acima de 30% pressão média das vias aéreas (MAP) >9cmH2O: dexametasona nas seguintes doses (Doyle e cl):Dose total:0,89mg/kg -0,15mg/kg/dia-3 dias -0,10mg/kg/dia-3 dias -0,05mg/kg/dia-2 dias -0,02mg/kg/dia-2 dias Estimativa do risco de DBP: BPD Outcome Estimator (Vai abrir uma calculadora)

31 Lembrem-se sempre... O manuseio destes bebês extremamente prematuros é uma ciência a qual devemos balancear os fatores para manter troca gasosa dentro de certos limites e prevenir assim a progressão da doença. O maior desafio é a DBP que ocorre nos mais prematuros extremos e esta DBP, acredito, que não vamos conseguir diminuir com a estratégias abordadas aqui. Para este tipo de DBP, vamos ter que ser muito mais sofisticados, muito mais inteligentes e temos que tentar investigar quais são os mecanismos que freiam o desenvolvimento do pulmão deste prematuros extremos, como a superexpressão do CTFG, fator profibrótico que desacelera o crescimento pulmonar. Já temos o conhecimento dos mecanismos moleculares, mediadores que estão ou aumentados ou diminuídos nestes RN que acabam inibindo o desenvolvimento do pulmão. Outra possibilidade está no uso de células tronco, instilando-as na traquéia destes RN, regenerando a alveolarização e formação de vasos. Será que vamos conseguir prevenir ou nunca a DBP? Se pegarmos um RN com semanas, acredito que nunca vamos conseguir fazer com que estes pulmões respirando gás tenham um desenvolvimento totalmente normal. Entretanto, com base nestas pesquisas, no futuro vamos conseguir ter certa melhoria no desenvolvimento destes pulmões. Células-tronco mesenquimais para a displasia broncopulmonar:ensaio clínico fase 1 de escalação de dose Autor(es): Yun Sil Chang, So Yoon Ahn, Hye Soo Yoo et al. Apresentação: Danilo Lima Souza, Paulo R. Margotto        Prevenção da displasia broncopulmonar (IX Congresso Íberoamericano de Neonatologia-SIBEN, /6/2012) Autor(es): Eduardo Bancalari (EUA)       

32 Então... O estudo de Neubauer et al (2015) demonstrou a associação da displasia broncopulmonar (DBP)) com o atraso do crescimento cerebral (praticamente 4 vezes mais!), mesmo nos pacientes que usaram hidrocortisona, embora não tenha ocorrido análise específica sobre o uso do esteróide pós-natal. Em foram publicados dois estudos abordando, na DBP, o Uso de Dexametasona (Cheong et al) e Hidrocortisona (Parikh et al) após a primeira semana de vida nos RN dependentes do ventilador. No estudo randomizado e controlado da dexametasona, com o uso de pequenas doses (dose cumulativa de 7,7mg/kg), os autores relataram diminuição significativa dos volumes da substância branca, tálamo e núcleos da gânglia basal, porém sem alteração significativa no tecido cerebral total e substância cortical aos 18 anos de idade nos RN que receberam dexametasona, sugerindo possível vulnerabilidade do cérebro à dexametasona, que persiste na adolescência. No estudo randomizado e controlado com placebo com baixas doses de hidrocortisona, com o uso de dose cumulativa de 17mg/kg/dia, os autores não relataram efeito significativo nos volumes cerebrais regionais ou na evolução da doença pulmonar antes da alta da UTI Neonatal. No Editorial, o BOM da hidrocortisona é que, em relação ao grupo placebo, não demonstrou diminuição do volume cerebral e o RUIM é que não houve redução da DBP ou morte e o DESCONHECIDO, não sabemos a dose segura e eficaz da hidrocortisona.Ambos os grupos estudados apresentaram deficiente crescimento e que no grupo tinham um conjunto de fatores que podem levar à diminuição do volume cerebral, além da contaminação de esteróides entre os grupos. As evidências apontam para a hidrocortisona como um esteróide pós-natal com menor efeito cerebral, devido aos seus efeitos primariamente mineralocorticóides, diferente da dexametasona. Estudos em andamento testam altas doses de hidrocortisona (cumulativa de 72,5mg/kg) com previsão de conclusão em Enquanto, evitar usar altas doses de dexametasona (>0,25mg/kg/dose), incluindo nos pré-termos com estridor de vias aéreas! Apesar desta preocupação com eficácia e segurança, cerca de 7% dos RN prematuros recebem dexametasona e 7%, hidrocortisona. Segundo a Academia Americana de Pediatria, a evidência é insuficiente para recomendar outro glicocorticóide. O Neonatologista deve usar o julgamento clínico para pesar os possíveis efeitos adversos do tratamento com glicocorticóide e aqueles da displasia broncopulmonar (como já discutimos em estudo anterior). A vida só pode ser compreendida para trás, mas deve ser vivida para frente Paulo R. Margotto

33 OBRIGADO! Ddos Luiza, Winne, Wellber, Nick, Letícia e Dr. Paulo R. Margotto