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Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death Peter J. Mohler, Jean-Jacques Schott, Anthony O. Gramolini, Keith.

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1 Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death Peter J. Mohler, Jean-Jacques Schott, Anthony O. Gramolini, Keith W. Dilly, Silvia Guatimosim, William H. duBellk, Long-Sheng Song, Karine Haurogne´, Florence Kyndt, Mervat E. Terry B. Rogersk, W. J. Lederer, Denis Escande, Herve Le Marec & Vann Bennett. NATURE VOL421 6 FEV ANDREA, HUGO e REMO

2 Introdução Arritmias cardíacas: Arritmias cardíacas:BradicardiasTaquicardias mortalidade mortalidade Mutações podem levar a maior suceptibilidade à arritmias LQT4 Mutações podem levar a maior suceptibilidade à arritmias LQT4

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4 Ankirinas Proteínas expressas de modo ubíquo Proteínas expressas de modo ubíquo Ankirina - R (eritrócitos, neurônios, músculo estriado) Ankirina - R (eritrócitos, neurônios, músculo estriado) Ankirina - G Ankirina - G Ankirina – B Ank2 Ankirina – B Ank2

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6 Família francesa com um histórico de de síndrome do QT-longo associado com disfunção no nodo sinoatrial e episódios de fibrilação atrial. Família francesa com um histórico de de síndrome do QT-longo associado com disfunção no nodo sinoatrial e episódios de fibrilação atrial. 25 pacientes afetados (21 adultos e 4 crianças) com um intervalo médio QT: 25 pacientes afetados (21 adultos e 4 crianças) com um intervalo médio QT: 490±30ms – normal 380±30ms (adultos); e 465±38ms – normal 403±36ms (crianças). 490±30ms – normal 380±30ms (adultos); e 465±38ms – normal 403±36ms (crianças). Haplotipo LQT4. Haplotipo LQT4. ±

7 Heredograma da família francesa com o haplótipo LQT4.

8 Mutação de transição de A para G na posição 4274 no exon 36 da proteína ankirina –B resulta na substituição de um aa glicina por um ácido glutâmico. Mutação de transição de A para G na posição 4274 no exon 36 da proteína ankirina –B resulta na substituição de um aa glicina por um ácido glutâmico.

9 Avaliação funcional dos mutantes E1425G em relação à atividade da ank-B na dinâmica do Ca 2+. Avaliação funcional dos mutantes E1425G em relação à atividade da ank-B na dinâmica do Ca 2+.

10 Duas cópias normais do gene de ank-B são requiridas para a dinâmica normal do Ca 2+ e a mutação E1425G conduz a uma perda de função. Duas cópias normais do gene de ank-B são requiridas para a dinâmica normal do Ca 2+ e a mutação E1425G conduz a uma perda de função. A ank-B é a primeira proteína implicada em uma síndrome congênita QT-longo não sendo um canal iônico ou uma subunidade de um canal. A ank-B é a primeira proteína implicada em uma síndrome congênita QT-longo não sendo um canal iônico ou uma subunidade de um canal.


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