Intoxicação por Medicamentos Luiz Querino de Araujo Caldas 2007

Intoxicação por Medicamentos Luiz Querino de Araujo Caldas 2007
Universidade Federal Fluminense Centro de Ciências Médicas Hospital Universitário Antônio Pedro Centro de Controle de Intoxicações Intoxicação por Medicamentos Luiz Querino de Araujo Caldas 2007

Medicamentos Psicotrópicos
Definição São aqueles que afetam o humor e o comportamento Classificação - segundo a OMS, 1967: 1- Sedativos - Ansiolíticos 2- Antipsicóticos 3- Antidepressivos 4- Estimulante Psicomotores 5- Substâncias Alucinógenas

1- Sedativos - Ansiolíticos Sinônimos: Hipnóticos, Sedativos, Tranqüilizantes menores Definição: fármacos que causam sono e reduzem a ansiedade Exemplos: Barbitúricos, Benzodiazepínicos

2- Antipsicóticos Sinônimos: Neurolépticos, tranqüilizantes maiores Definição: fármacos que são eficazes no alívio dos sintomas da doença esquizofrênica e agitações psicomotoras

Exemplos de neurolépticos Neurolépticos típicos: Fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioridazina), Butirofenonas (haloperidol, pimozida), Tioxantinas (flupentixol, clopentixol) Neurolépticos atípicos: Benzamidas (sulpirida, remazoprida), Difenilbutilpiperazinas (pimozida), Dibenzodiazepinas (clozapina)

3- Antidepressivos Sinônimos: Timolépticos Definição: Drogas que aliviam os sintomas da doença depressiva

Exemplos de Antidepressivos Inibidores da MAO: fenelzina, iproniazida Antidepressivos Tricíclicos: amitriptilina, imipramina, nortriptilina Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina: fluoxetina, fluoxamina Antidepressivos atípicos: bupropiona, nefazodona, trazodona e Lítio

4- Estimulantes Psicomotores Sinônimos : Psicoestimulantes Definição: substâncias que causam vigília e euforia Exemplos: anfetamina, cocaína e cafeína

5- Substâncias Alucinógenas Sinônimos: substâncias psicodislépticas, psicomiméticas Definição: substâncias que causam distúrbios da percepção e do comportamento Exemplos: LSD, mescalina

Intoxicação por Neurolépticos
Neurolépticos Típicos Fenotiazínicos Alifáticos Piperazínicos Piperidínicos Clorpormazina, Triflupromazina Trifluoperazina, Perfenazina Flufenazina Tioridazina Mesoridazina Tioxantenos Clorprotixeno, Flupentixol Butirofenonas Halopeirdol

Neurolépticos atípicos (Aqueles que possuem menores ou quase nenhum efeitos extrapiramidais) Benzamida Supirida Remoxiprida Difenilbutilpiperidina Pimozida Dibenzodiazepina Clozapina

Uso Terapêutico: esquizofrenia, quadro psicótico. O termo antipsicótico é mais usado Mecanismo de Ação: todos antagonizam os receptores D2 da dopamina, porém a maioria bloqueia também outros receptores: D1 e D4 da dopamina, 1 e 2 adrenérgicos, 5-HT2, H1 e receptores colinérgicos. Esta multiplicidade de ação acarreta efeitos tanto à nível de SNC quanto periférico

Farmacocinética Absorção: a absorção no TGI é imprevisível. Via IM aumenta a biodisponibilidade da substância ativa em 4 a 10 vezes Distribuição: são altamente lipossolúveis, ligam-se às proteínas, acumulando-se no cérebro e outros órgãos, impossibilitando a remoção por diálise

Biotransformação: a maioria sofre metabolismo hepático resultando em metabólito inativo. Os metabólitos podem ser encontrados na urina até 6 semanas após a última dose Excreção: urinária de metabólitos inativos. Metade dos fenotiazínicos são também eliminados pelas fezes. Meia-vida: 20 a 40 horas

Toxicidade Aguda Não há uma dose tóxica precisa e não há relato de morte por superdose de haloperidol isolada A tioridazina e a mesoridazina têm sido associadas com maior cardiotoxicidade, que é a principal causa de óbito na overdose. Óbitos também podem ocorrer quando associados à simpaticomiméticos, lítio, antihistamínicos ou antidepressivos tricíclicos

Mecanismo de Ação dos Efeitos Tóxicos Podem ocorrer com doses terapêuticas ou com overdose Cardiovasculares: bloqueio alfa-adrernégico periférico, vasodilatação direta, depressão reflexa do centro vasomotor e depressão miocárdica direta

Mecanismo de Ação dos Efeitos Tóxicos Gastrointestinal e Genitourinário: Bloqueio dos receptores colinérgicos muscarínicos Endócrino: bloqueio do receptor dopamínico resultando em hiperprolactinemia

Mecanismo de Ação dos Efeitos Tóxicos SNC: efeitos inibitórios sobre vários neurorreceptores. Quando as atividades dopaminérgicas excedem as atividades colinérgicas, resulta em distonias e, quando as atividades colinérgicas excedem às dopaminérgicas resulta em maiores reações extrapiramidais e parkinsonismo. A discinesia tardia é devido a supersensibilidade dos receptores dopaminégicos com aumento da secreção de dopamina

Efeitos Adversos dos Neurolépticos São aqueles que ocorrem durante o uso terapêutico e devido ao bloqueio dos neurorreceptores Podem ser idiossincrásico ou dose-dependente Podem ocorrer precoce ou tardiamente durante o curso terapêutico

Efeitos Adversos dos Neurolépticos Síndromes Extrapiramidais: Reversíveis e precoces: distonia aguda, parkinsonismo e acatisia. Irreversível e tardia: discinesia tardia Síndrome Neuroléptica Malígna

Reações Distônicas Agudas (Discinesias) Ocorrem principalmente nos primeiros 5 dias do tratamento Fatores de risco: antipsicóticos com alta afinidade pelos receptores dopaminérgicos, baixa afinidade pelos muscarínicos e serotoniérgicos, sexo masculino e idade entre 5 e 40 anos

Manifestações clínicas das Discinesias Espasmos intermitentes ou contraturas musculares involuntárias dos músculos da face, lábios, língua, faringe, pescoço, tronco e, ocasionalmente da extremidade, resultando em: distorções faciais, trismo, blefaroespasmo, crise oculógera, protusão da língua, crise bucolingual, torsão do pescoço, torsicolo e opistótono

Parkinsonismo (Acinesia) Ocorre em cerca de 13% dos pacientes, nos primeiro 2 a 3 meses de terapia, em qualquer idade Pode aparecer mais tardiamente e persistir durante anos, apesar da suspensão da terapia Fatores de risco: sexo feminino, idade acima de 40 anos e agentes mais potentes

Parkinsonismo (Acinesia) É uma Síndrome reversível, caracterizada por: rigidez muscular, bradicinesia e tremor Síndrome de Rabbit (tremor de lábios) aparece mais tardiamente e é considerada uma variante

Discinesia Tardia Síndrome extrapiramidal, hipercinética tardia, que ocorre após 2 anos de terapia e, raramente, antes de 6 meses e geralmente irreversível Fatores de risco: todos os antipsicóticos (exceto clozapina), sexo feminino, acima de 50 anos, suspensão da droga ou diminuição da dose após anos de tratamento

Discinesia Tardia Caracterizada por movimentos repetitivos e involuntários das estruturas orofaciais e, ocasionalmente, do tronco e extremidades: movimentos involuntários mastigatórios, da boca e da língua, protusão da língua, distorções faciais

Síndrome Neuroléptica Malígna Efeito adverso raro Todos os neurolépticos podem induzir a Síndrome, inclusive os atípicos mais recentes Derivados da butirofenona e os fenotiazínicos são os mais implicados

Síndrome Neuroléptica Malígna O bloqueio do receptor D2 dopaminérgico é o responsável pelos efeitos benéficos da mudança do comportamento, porém é também o responsável pelos sintomas extrapiramidais indesejados e pela hipertermia

Síndrome Neuroléptica Malígna Incidência de 0,02 a 3,2% dos pacientes tratados com estes fármacos, parece não haver prevalência de sexo, a idade média também pode varia de 14,8 + 3,96 ou anos, porém é raro em crianças ou pessoas muito idosas

Síndrome Neuroléptica Malígna Sinais e Sintomas: febre de origem obscura, rigidez muscular intensa, tremores, distúrbio da consciência e sintomas autonômicos: hipertensão arterial, taquicardia, sudorese, sialorréia, disúria Alterações laboratoriais: elevação do nível sérico de CPK e das transaminases (AST e ALT), leucocitose e mioglobinúria

Síndrome Neuroléptica Malígna D.D.: meningoencefalite, tétano, envenenamento por estricnina, , eventos vasculares do SNC, hipertermia malígna e catatonia fatal Prognóstico: a maioria dos pacientes recuperam-se dentro de 2 a 3 semanas, sem qualquer complicação aparente, podendo durar até 120 dias. A morte pode ocorrer em 20 a 30% dos casos, conseqüente à falência renal ou à insuficiência respiratória

Efeitos dos Agentes Neurolépticos Cardiovascular Hipotensão ortostática, depressão miocárdica, aumento dos intervalos QT, QRS e PR, alterações inespecíficas das ondas ST e T SNC Hipotermia ou hipertermia, diminuição do limiar convulsivo, diminuição dos reflexos vasomotores, distúrbios da memória, distonia, parkinsonismo, acatisia, sonolência e coma

Efeitos dos Agentes Neurolépticos Endócrinos Boca seca; pele seca; aumento da prolactina; diminuição das gonadotrofinas, do ACTH e do GH; amenorréia AGI Diminuição da motilidade, das secreções, pseudoobstrução Genitourinário Inibição da ejaculação, diminuição da secreção de ADH, retenção urinária e priapismo Oftalmológico Miose e midríase

Efeitos Adversos Extrapiramidais Reações Distônicas Agudas (discinesias): início do tratamento, mais comum em crianças nos casos de intoxicação aguda Crises oculógeras; torsão do pescoço e torsicolo; espasmo da mandíbula, dos lábios e da língua; espasmo da faringe, distorções faciais e opistótono Contrações clônicas involuntárias de grupos musculares, principalmente faciais Acatisia: relacionada à dose, sexo fem. e em qualquer idade Inquietação; inabilidade para ficar sentado

Intoxicação Por Neurolépticos
Efeitos Adversos Extrapiramidais Parkinsonismo (qualquer momento durante o tratamento) Bradicinesia; andar arrastado; tremores; rigidez; imobilidade facial, S. de Rabbit Discinesia tardia: usualmente após 3 anos de tratamento, acima de 40 anos Geralmente permanente. Movimentos involuntários mastigatórios, da boca e da língua Síndrome neuroléptica malígna (não é dose e nem tempo dependente, ) Movimentos coreoatetóicos; rigidez, simulando catatonia; disfunção autonômica; hipertermia e alterações da consciência

Manifestações clínicas da Intoxicação Aguda SNC: Letargia, fala arrastada, ataxia e confusão mental nas intoxicações leves; Coma superficial e depressão respiratória nas moderadas até coma profundo com apnéia e diminuição dos reflexos tendinosos profundos nas intoxicações graves. Agitação paradoxal e delírio podem ocorrer com tioridazine, mesoridazine, olanzapine e clozapine

Manifestações clínicas da Intoxicação Aguda SNC: A depressão do SNC aparece em 1 a 2 horas após a ingestão. Apnéia e morte súbita em crianças têm sido associadas com o uso de antipsicótico. Convulsões são raras (loxapine e clozapine) Hipotermia leve ou hipertermia pode ocorrer

Manifestações clínicas da Intoxicação Aguda Efeitos anticolinérgicos periféricos: pele e mucosas secas, hipertermia, taquicardia, retenção urinária, diminuição da motilidade intestinal. Miose mais freqüente, seguido de midríase

Manifestações clínicas da Intoxicação Aguda Cardiovascular: hipotensão, hipertensão (raro), taquicardia sinusal, bradicardia (raro), anormalidade de condução (BAV, retardo na condução interventricular) e arritmias (taquicardia supraventricular, contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular)

Diagnóstico clínico História e exame físico. D.D.: tétano, histeria, meningoencefalite, ingestão de: hipno-sedativos, antidepressivos tricíclicos, opióides, anticonvulsivantes, álcool, anticolinérgicos e anti-histamínicos

Diagnóstico laboratorial Análise toxicológica no plasma, (os níveis plasmáticos dos neurolépticos não se correlacionam bem com a clínica). Pesquisa de fenotiazínicos na urina pode ser útil. Raio X de abdome – fenotiazínicos e butirofenonas são radiopacos

Tratamento Medidas gerais de suporte Monitorização cardíaca Lavagem gástrica: recomendável até 4 horas após ingestão Carvão Ativado: doses múltiplas Hemoperfusão, hemodiálise e diurese forçada não são eficazes

Tratamento sintomático Convulsões Benzodiazípinicos, seguido fenobarbital, se necessário, em UTI, barbitúricos de curta duração. A fenitoína só deve ser usada para tratamento das arritmias ventriculares

Tratamento da hipotensão arterial Posição de Trendeleburg Infusão de soluções cristalóides Agonistas -adrenérgicos em caso de hipotensão refratária

Tratamento das arritmias cardíacas Devem ser tratadas segundo o Guia Avançado de Suporte à Vida Bicarbonato de sódio: útil nos casos de alargamento do complexo QRS Sulfato de Magnésio: nas arritmias ventriculares polimorfas (Torsade de pointes)

Tratamento das Arritmias Cardíacas Arritmias Ventriculares: Lidocaína: 1 a 3 mg/Kg, IV, em 15 minutos, seguido de infusão contínua de 1-4mg/min, ou Fenitoína: 5 a 15 mg/Kg, IV (<50mg/min), podendo ser repetida a cada 5 min., máximo de 10mg/Kg Quinidina, procainamida, disopiramida, amiodarona, propafenona e bretilium são contra-indicados

Tratamento das Reações Distônicas Agudas: Suspensão do fármaco Antagonistas do receptor muscarínico- difenidramina (Benadryl) 1 a 2 mg/Kg no máximo de 100mg, IV ou IM, ou benztropina: adultos -1 a 2 mg, e crianças: 0,02 a 0,05 mg/Kg/dose, IV ou IM e, Biperideno (Akineton) se necessário, na dose de 1 a 2mg, IV ou IM, repetidos a cada 30 min. até 4 doses Benzodiazepínicos: 0,1 mg/Kg/dose, IV, lentamente

Tratamento da Acatisia Suspensão do fármaco Antagonistas do receptor muscarínico da Acetilcolina -bloqueador: propranolol: 10mg, V.O., 3xdia Benzodiazepínico (diazepan): 0,1 a 0,4 mg/Kg, IV

Tratamento do Parkinsonismo Suspensão ou redução da dose do fármaco Antagonistas do receptor muscarínico da Acetilcolina

Tratamento da Discinesia Tardia Difícil tratamento e geralmente irreversível Associação de fármacos neurolépticos ou o aumento da dose parece aliviar os sintomas Reserpina (depressor de dopamina) e agentes colinérgicos (fisostigmina, dieta rica em lecitina) podem ser útil

Tratamento da Discinesia Tardia Anticolinérgicos são contra-indicados Importante é a prevenção do efeito adverso, utilizando drogas que apresentam menos efeitos extrapiramidais

Tratamento da Síndrome Neurolépica Malígna A suspensão imediata do neurolépticos, a monitorização dos sinais vitais, tratamento da hipertermia e correção dos distúrbios hidro-eletrolíticos são indispensáveis e de consenso geral

Tratamento da Síndrome Neuroléptica malígna Tratamento específico com drogas dopaminérgicas (bromocriptina, levodopa/carbidopa, amantidina) ou drogas anticolinérgicas (biperideno) ainda é controverso. Relaxantes musculares de ação central (baclofen) ou de ação periférica (dantrolene) são importantes para prevenir rabdomiólise e conseqüente IRA

Tratamento da Síndrome Neuroléptica Malígna Bromocriptina (agonista dos receptores da dopamina): 2,5 a 10 mg/ dose , 3x dia Amantidina (aumenta a liberação pré-sináptica de dopamina): 100 a 200 mg/dose, 2x dia Levodopa/carbidopa (aumenta o armazenamento da dopamina): 25 a 250 mg/dose, 3 a 4x dia

Tratamento da Síndrome Neuroléptica Malígna Baclofen : 15 mg/dose, 2x dia, até 100 mg/dia Dantrolene: 25 mg, 1x dia, até 100 mg/dose 4x dia Diazepan: 0,1 a 0,4 mg/ Kg/dose, IV

Intoxicação por Benzodiazepínicos
Uso terapêutico: ansiolítico, sedativo, indutor do sono, anticonvulsivante e relaxante muscular Mecanismo de Ação: potencializam, seletivamente, os efeitos do Ácido Gama-Aminobutírico (GABA- principal transmissor inibitório no SNC) nos receptores GABAA

Farmacocinética: Absorção - rápida por v.o, no duodeno (bases fracas), atingindo concentração plasmática máxima em 1 hora. Lorazepam e Oxazepam são absorvidos mais lentamente. A biodisponibilidade por via IM não é segura.

Farmacocinética: Distribuição: distribui-se rapidamente no organismo, ligam-se firmemente às proteínas, alguns acumulam-se gradualmente na gordura corporal.

Farmacocinética Biotransformação: metabolizados no fígado, em metabólitos ativos ou inativos, porém todos serão inativos em conjugados glicuronídios. De acordo com a meia vida do produto ativo ou do metabólito ativo, os BDZ são classificados em: Ação Ultra Curta, Curta, Média e Prolongada

Excreção: urinária sob a forma de conjudados de glicuronídios Toxicidade Aguda Com exceção dos mais potentes e de ação ultra-curta, raramente levam ao óbito quando usados sem associações, nas tentativas de suicídio Dose tóxica: varia com a substância

Manifestações clínicas da Intoxicação Aguda Letargia, ataxia, hipotensão, bradicardia Coma com hiporreflexia e miose. Os BDZ de curta duração ou associados com álcool ou outros depressores do SNC podem levar à depressão respiratória.

Diagnóstico clínico História de exposição e exame físico Diagnóstico diferencial: outras substâncias psicoativas, doenças neurológicas, estupor ou coma por distúrbios metabólicos e desordens psiquiátricas

Diagnóstico laboratorial Hemograma completo e análise bioquímica do sangue para DD Análise toxicológica do plasma para identificação do BDZ. Níveis plasmáticos de BDZ não têm demonstrado correlação com a gravidade da intoxicação

Tratamento Medidas de suporte e manutenção dos sinais vitais Tratamento da hipotensão e hipotermia Medidas de descontaminação: indução da êmese ou lavagem gástrica + carvão ativado, seguido de catártico Antagonista específico do receptor BDZ: Flumazenil: dose: 0,1-0,2 mg, podendo repetir após 30min. (máximo: 3mg)

Intoxicação por Barbitúricos
Uso Terapêutico: anticonvulsivante, anestésico. Mecanismo de ação: potencializam os efeitos inibitórios do GABA, porém ligam-se em local diferente sobre o receptor GABAA.São menos seletivos, possuindo ação depressora sobre neurotransmissores excitatórios. Devido a esta multiplicidade de locais de ação, produzem maior efeito depressivo sobre o SNC, comparados com os BDZ.

Farmacocinética Absorção: são absorvidos, rapidamente, por via oral no estômago e no intestino delgado Distribuição: penetram rapidamente no SNC, ligam-se às proteínas e, quanto maior a lipossolubilidade, mais rápido é o início da ação, maior a redistribuição, mais curto é o tempo de ação.

Biotransformação: são metabolizados no fígado. Farmacocineticamente, os barbitúricos se diferenciam em: de Ultra-Curta Ação, de Curta Ação, de Ação Intermediária e de Ação Prolongada Excreção: são excretados na urina após metabolização hepática. Cerca de 25% do fenobarbital e quase todo aprobarbital são excretados inalterados.

Toxicidade Aguda A toxicidade dos Barbitúricos varia de acordo com a droga, a via e a dose administradas e com a tolerância individual de cada paciente A dose tóxica é aproximadamente 5-10 vezes a dose hipnótica

Manifestações clínias da Intoxicação Aguda Leve a moderada: letargia, fala arrastada, nistagmo e ataxia Grave: hipotensão, miose seguida de midríase, hipotermia, depressão respiratória e coma

Diagnóstico clínico História, exame físico. D.D. com ingestão de outras drogas e outras patologias que levam à depressão do SNC Diagnóstico laboratorial Análise toxicológica do sangue ou urina Hemograma e bioquímica para D.D.

Tratamento Medidas de suporte e manutenção dos sinais vitais Tratamento da hipotensão e da hipotermia Medidas de Descontaminação: indução da êmese ou lavagem gástrica + carvão ativado, em múltiplas doses, seguido de catártico

Tratamento Aumento da eliminação Diurese forçada, com alcalinização da urina (ex. fenobarbital, pKa= 7,2) Alcalinização: 1 a 2 mEq/Kg de NaHCO3, EV., manter pH arterial entre 7,45-7,50 e pH urinário de 8. Potássio sérico deve estar acima de 4mEq/L

Tratamento Aumento da eliminação Hemodiálise ou hemoperfusão são úteis nos casos de intoxicação por barbitúricos de longa duração

Intoxicação por Hidrato de Cloral
Uso Terapêutico: hipnótico-sedativo, utilizado, principalmente, como sedativo, em crianças, para procedimentos diagnósticos Mecanismo de Ação: semelhantes aos barbitúricos, no receptor GABAA

Farmacocinética Absorção: rápida no AGI Biotransformação: metabolizado, no fígado, rapidamente, em metabólito ativo (tricloroetanol), que é altamente lipossolúvel, penetrando e agindo rapidamente no SNC. Sofre nova biotransformação em metabólitos inativos.

Excreção: urinária. Meia vida de eliminação em torno de h Toxicidade Aguda Dose tóxica varia entre 4 a 10 g. Casos fatais estão relacionados com a toxicidade cardíaca

Manifestações clínicas da Intoxicação Aguda Náuseas, vômitos com odor semelhante à pêra e irritação do AGI Letargia, miose, depressão respiratória Arritmias cardíacas: atrial ou ventricular e bloqueio AV e assistolia. Há um aumento da sensibilidade do miocárdio às catecolaminas. Hipotensão Hepatotoxidade e nefrotoxicidade

Diagnóstico clínico História e exame físico. D.D. com outras drogas depressoras do SNC e arritmogênicas Diagnóstico laboratorial Hemograma e bioquímica do sangue para D.D. Análise toxicológica da urina ou sangue

Tratamento Medidas de Suporte Medidas de Descontaminação: L.G + C.A. Tratamento das Arritmias Cardíacas: antiarrítmicos padrões são geralmente ineficazes. Antagonista -adrenérgico (Propranolol) é o fármaco de escolha nestas arritmias secundárias à overdose de cloral hidratado

Intoxicação por Buspirona
Uso Terapêutico: ansiolítico Mecanismo de Ação: Não atua em receptores GABA, mecanismo de ação ainda incerto, parece atuar à nível de receptores dopaminérgicos e serotoninégicos. Não possui efeito sedativo, nem anticonvulsivante e nem relaxante muscular

Farmacocinética Absorção: rápida no AGI Biotransformação: metabolizado no fígado em vários metabólitos de atividade desprezível. Meia-vida: 2 a 4 horas.

Excreção: fecal. Meia vida em torno de 2 a 3 horas Toxicidade aguda Dose letal e concentração tóxica desconhecidas.

Manifestações da Intoxicação Aguda náusea e vômito vertigem, sonolência, miose disforia e reações extrapiramidais que não respondem aos agentes anticolinérgicos bradicardia e hipotensão discretas

Diagnóstico clínico História e exame físico Tratamento Medidas de suporte Medidas de descontaminação: L.G.+ C.A. Sintomático

Intoxicação por Antidepressivos
Tipos de fármacos antidepressivos Antidepressivos tri-cíclicos (TCA) Inibidores da mono-amina-oxidase (IMAO) Inibidores da captação de serotonina Antidepressivos “atípicos” Lítio

Intoxicação por Antidepressivos
Antidepressivos Tricíclicos (TCA) Tricíclicos com amina terciária: Amitriptilina, Clomipramina, Doxepina, Imipramina, Trimipramina Tricíclicos com amina secundária: Amoxapina, Desipramina, Maprotilina, Nortriptilina, Protriptilina

Intoxicação por Antidepressivos Tricíclicos
Uso Terapêutico: depressão endógena; ataques de pânico; estados fóbicos e obsessivos, estados de dor neuropática e enurese em criança Mecanismo de ação: bloqueia a capitação das aminas pelas terminações nervosas, provavelmente por competição pelo transportador de membrana.

Mecanismo de ação A síntese das aminas, o armazenamento nas vesículas sinápticas e a liberação não são afetadas, porém alguns TCA parecem aumentar a liberação do transmissor pelo bloqueio do receptor 2-adrenérgico pré-sináptico.

Mecanismo de ação A maioria dos TCA e seus metabólitos ativos inibe a captação de noradrenalina e de 5-HT pelos sinaptossomos cerebrais, porém exercem muito menos efeitos sobre a captação de dopamina A maioria bloqueia, ainda, os neurorreceptores muscarínicos da Ach e os receptores H1 da histamina

Farmacocinética Absorção: são absorvidos rapidamente por V.O., porém, em doses excessivas, diminuem o esvaziamento gástrico aumentando o tempo de absorção. Pico de concentração é de 2 a 8h após dose terapêutica Distribuição: são lipossolúveis, amplamente distribuídas e ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas e às estruturas teciduais

Farmacocinética Biotransformação: são metabolizados no fígado (1ª passagem) em metabólitos ativos. Durante uso prolongado a concentração plasmática do metabólito ativo é comparável a do medicamento original. A inativação ocorre por conjugação ao ácido glicurônico

Farmacocinética Excreção: lenta, urinária de metabólitos glicuronídicos. A excreção biliar de metabólito ativo ou do fármaco original é desprezível. Meia-vida de eliminação geralmente longa, variando de 10 a 20 horas para imipramina e desipramina até 80 horas para protriptilina. Alguns metabólitos ativos têm meia-vida maior do que o produto original

Toxicidade Aguda: A intoxicação aguda por TCA é comum e com risco potencial de vida. A maioria dos TCA é potencialmente letal nas doses disponíveis para pacientes com risco aumentado de suicídio. A gravidade decorre dos efeitos sobre o SNC e ACV. Maior causa de óbitos nos casos de overdose, dentre todos os fármacos prescritos

Mecanismo da Toxicidade dos TCA SNC: pouco conhecido, bloqueio dos receptores colinérgicos, histamínicos e do GABA e inibição dos canais neurais de sódio podem contribuir para a toxicidade do SNC ACV: efeitos primários sobre o potencial de ação das células cardíacas, efeito direto sobre o tônus vascular e efeitos indiretos mediados pelo sistema nervoso autônomo

Mecanismo de Toxicidade Cardiovascular Retardo de condução, arritmias Prolongamento do QRS, BAV Inibição do canal de Na diminuição da velocidade de despolarização no nódulo AV, feixe de His-Purkinje e miocárdio ventricular Taquicardia Sinusal Bloqueio colinérgico, inibição da recaptação de noradrenalina

Mecanismo de Toxicidade Cardiovascular Retardo de condução, arritmias Taquicardia ventricular Monofórmica “Torsades de poites" Inibição do canal de Na cardíaco  re-entrada Inibição do canal de K  repolarização prolongada Bradicardia ventricuilar Diminuição da automaticidade cardíaca

Mecanismo de Toxicidade Cardiovascular Hipotensão Vasodilatação Bloqueio do receptor  adrenérgico vascular Diminuição da contratilidade cardíaca Inibição do canal de Na cardíaco  redução da excitação-contração cardíaca

Quadro Clínico da Intoxicação Aguda SNC: curta fase de excitação e alucinação, algumas vezes mioclonia, convulsões tônico-clônicas ou distonia, seguidas pelo rápido desenvolvimento de coma, com depressão respiratória, hipóxia, reflexos deprimidos, hipotermia

Quadro Clínico da Intoxicação Aguda SNA: efeitos antimuscarínicos – midríase, pele seca e ruborizada e mucosas secas, peristalse ausente, retenção urinária e taquicardia e outras arritmias cardíacas

Quadro Clínico da Intoxicação Aguda ACV: hipotensão, arritmias cardíacas representadas principalmente por extra-sístoles atriais ou ventriculares, taquicardia ventricular, morte súbita pode ocorrer por fibrilação ventricular. Pode haver, ainda BAV de 2º e 3º graus. ECG pode mostrar alargamento do complexo QRS

Diagnóstico Clínico: história de ingestão ou de depressão em tratamento, sinais e sintomas característicos. DD: coma de outra etiologia, intoxicação por outras drogas cardiotóxicas, por drogas que afetam o SNC, distúrbios eletrolíticos e doença cardíaca Laboratorial: análise qualitativa no sangue e urina para TCA e seus metabólitos ativos, análise quantitativa não é útil devido ao grande volume de distribuição. Análise sanguínea de eletrólitos, glicose, hemograma

Tratamento Medidas gerais de suporte à vida : a morte pode ocorre nas primeiras 2 horas do atendimento Monitorização cardíaca Lavagem gástrica: indicada até 4 ou 6 horas após a ingestão Carvão ativado: em múltiplas doses Catártico salino Hemoperfusão e hemodiálise não são eficazes devido ao grande volume de distribuição

Tratamento Convulsões: Benzodiazepínicos (diazepan, lorazepan ou midazolan). Barbitúricos são usados nas convulsões que não respondem aos benzodiazepínicos. Fenitoína é contra-indicada, pois pode desencadear arritmias cardíacas

Tratamento Hipotensão: deve ser tratada imediatamente para evitar acidose metabólica, que favorece o aparecimento de arritmias cardíacas graves. Posição de Trendelenburgn e infusão de solução cristalóide são o tratamento inicial de escolha, nos casos de hipotensão refratária usar agonista -adrenérgico ( norepinefrina) ou dobutamina. Dopamina é contra-indicada

Tratamento Arritmias NaHCO3 e/ou hiper-ventilação: manter o pH sanguíneo entre 7,5-7,55 e PCO2 abaixo de 40 mmHg, favorecem o deslocamento do ATC dos canais de sódio Dose: 1 a 2 mEq/Kg de NaHCO3 em bolo, seguido de infusão contínua de mEq de NaHCO3 diluído em S. glicosado à 5% durante 4 a 6 horas

Tratamento Arritmias Lidocaína: 1 a 3 mg/Kg, IV, em 15 minutos, seguido de infusão contínua de 1-4mg/min Drogas do futuro Anticorpos específico anti-TCA Tempo de observação do paciente Assintomático e após descontaminação: 6 horas Sintomático: se o ECG estiver normal após 24 h da suspensão do tratamento

Fármacos contra-indicados: Antiarritmicos do tipo IA e IC (“quinidinelike”): quinidina, procainamida, disopiramida e outros Flumazenil quando há ingestão concomitante de benzodiazepínico (indução de convulsão) Fisostigmina:  cardiotoxicidade e assistolia Fenitoína:  incidência de taquicardia ventricular Propranolol e verapamil: diminuem a velocidade de condução, o débito cardíaco e causam hipotensão

Intoxicação por Inibidores da Monoamina-oxidase
Uso Terapêutico: Depressão grave refratária a qualquer outro tratamento; tratamento das fobias; Selegilina (inibidor seletivo da MAO-B) utilizada no tratamento do Parkinson Principais representantes Hidrazinas: fenelzina, iproniazida Propargilaminas: pargilina, clorgilina, seleginina Ciclopropilaminas: tranicilpromina Inibidor reversível: moclobemida, brofaromine

Mecanismo de Ação: Inibição irreversível (clássicos) ou reversíel (recentes) a enzima monoamina-oxidase, impedindo a degradação das aminas neurotransmissoras. Existe 2 tipos de MAO: MAO-A e MAO-B. A noradrenalina e a dopamina são metabolizadas pelas duas isoenzimas e a 5-HT é sempre metabolizada pela MAO-A. Os IMAOs do tipo hidrazina inibem outras enzimas: piridoxal quinase, L-aminoácido descarboxilase, diaminooxidase e citocromo P450.

Isoenzimas Monoamino-oxidase Localização Especificidade do Substrato MAO-A Placenta Mucosa intestinal Fígado Cérebro Serotonina, Dopamina Norepinefrina, Tiramina Epinefrina MAO-B Cérebro Plaquetas Dopamina,Tiramina, feniletilamina, epinefrina, noradrenalina

Farmacocinética São prontamente absorvidos por V.O.. Produzem inibição máxima da MAO em 5 a 10 dias. São inativados no fígado, principalmente por acetilação. Paciente “acelidadores lentos” apresentam efeitos mais prolongados, variando entre 7 dias (tranicilpromina) a 2 ou 3 semanas (fenelzina) após suspensão do fármaco. Moclobemida é rapidamente absorvida e excretada em até 12 horas.

Toxicidade Aguda A overdose com os IMAO-A clássicos, apesar de rara, é associada com taxas de morbidade e mortalidade altas. Ingestão destes fármacos em quantidades maiores de 2 mg/Kg são consideradas potencialmente fatais.

Fatores que contribuem para a Toxicidade dos IMAO Diminuição da degradação das aminas biogênicas Efeitos “anfetamina-like” e aumento da liberação das catecolaminas das vesículas intracelulares Deficiência de GABA (inibiçao da enzima piridoxal-quinase que fosforila a piridoxina, que é cofator na síntese do GABA)

Fatores que contribuem para a Toxicidade dos IMAO Diminuição da recaptação das aminas Depleção dos estoques das aminas biogênicas Antagonismo GABA Aumento da liberação das aminas Metabolizaçaõ em anfetamina (tranicilpromina)

Quadro clínico da Intoxicação Aguda Dividido em 4 fases: 1- Assintomática ou latente: 6 a 12 horas 2- Excitação neuromuscular e hiperatividade simpática 3- Depressão do SNC com risco de falência do ACV 4- Complicações secundárias

Quadro clínico da Intoxicação Aguda Cefaléia, agitação leve, seguida de intensa estimulação do sistema nervoso central e periférico, levando a intensa agitação, hipertermia, hiperreflexia, tremor, mioclonias, convulsões. Pode ocorre rigidez muscular severa. Hipertensão arterial severa seguida de síndrome simpaticolítica com hipotensão e falência cardiovascular. São complicações freqüentes a SARA, CIVD, falência múltipla dos órgãos e rabdomiólise

Diagnóstico Clínico: história e exame físico. D.D. com síndrome neuroléptica malígna, septicemia, insolação, síndrome simpaticomimética, intoxicação pelo lítio, síndrome serotoninérgica e tireotoxicose Laboratorial: dosagem de níveis séricos não são disponíveis. H.C., bioquímica do sangue, T.C. de crânio para D.D.

Tratamento Medidas gerais e de suporte Descontaminação: L.G., C.A. e catártico Controle da hipertermia Tratamento da hipertensão: dever ser feita com cautela, uma vez que é seguida de hipotensão severa. Utiliza-se agentes de curta duração, como o nitroprussiato (vasodilatador) em doses usuais Tratamento das arritmias: lidocaína ou procaína nas doses usuais. Não usar Bretílio

Tratamento Tratamento da hipotensão: inicialmente com infusão de fluidos, se necessário usar aminas simpaticomiméticas de ação direta como norepinefrina, epinefrina Agitação extrema e convulsões: benzodiazepínicos Relaxante muscular do tipo dantrolene pode ser necessário em caso de rigidez intensa Todo paciente, mesmo que assintomático, deve ficar em observação hospitalar por 24 horas

Interações com os IMAO Droga Tipo de interação Simpaticomiméticos de ação indireta Crise hipertensiva e morte Opióides (meperidina, dextrometorfano) Hipertermia e morte Antidepressivos (imipramina, fluoxetina) Desorientação, convulsões e morte Levodopa, triptofano Hipertensão Teofilina, cafeína Hipertemia e morte

Interações com os IMAO Droga Tipo de interação Agentes hipoglicemiantes Aumento da hipoglicemia Barbituratos Aumento da sedação Codeína Cocaína Hipertermia e morte (animais de laboratório)

“Reação ao queijo”: ocorre quando há ingestão de alimentos ricos em aminas, principalmente a tiramina junto com o IMAO, levando a uma exacerbação dos efeitos simpaticomiméticos, apresentando hipertensão aguda, originando uma cefaléia latejante grave e, ocasionalmente, a uma hemorragia intracraniana.

Síndrome Serotoninérgica Descrita pela 1ª vez em 1959 como “encefalite tóxica fatal”. Em 1971 foi identificada a serotinina como agente causador da síndrome Caracterizada por alterações do comportamento/congnitivo, do sistema nervoso autônomo e neuromuscular Manifestações clínicas em ordem decrescente de freqüência: hiperreflexia, alteração do estado mental, rigidez muscular, mioclonia, ataxia, sudorese, hipertermia, tremores e diarréia

Síndrome Serotoninérgica
Agentes serotoninérgicos Agentes Mecanismos MAOIs Inibição do metabolismo da serotonina Clomipramina Inibição da recaptação de serotonina Inibidores seletivos da recaptação de serotonina Triptofano Metabolizado à serotonina Lítio Alteração da liberação de serotonina

Agentes serotoninérgicos Agentes Mecanismos Amitriptilina, imipramina Inibição da recaptação de 5-HT Meperidina Dextrometorfano Levodopa Aumenta a liberação da 5-HT Trazodone Anfetamina, cocaína Aumenta a liberação de 5-HT LSD Agonista 5-HT1A

Tratamento Ciproeptadina (antagonista do receptor 5-HT2, além de antagonista histamínico e muscarínico): 4 a 8 mg inicialmente, seguido de 4 mg a cada 2 ou 4 horas (máximo de 0,5 mg/Kg/dose) Metisergida (antagonista do receptor 5-HT): 2 a 6 mg, 2x dia Dantrolene: pode ser usado em caso de rigidez muscular

Uso terapêutico Mecanismo de ação:
Intoxicação por Lítio Uso terapêutico Enfermidade maníaco-depressiva (bipolar), no controle da fase maníaca Mecanismo de ação: O Li+ , usado sob a forma de carbonato de lítio por via oral. Produz várias alterações metabólicas e neuroendócrinas, porém o mecanismo de ação não é compreendido. O Li+ compete com o Na+, K+, Mg²+ e Ca²+, deslocando-os do meio intracelular e do osso. Afeta os impulsos dos neurotransmissores de diversos modos.

Intoxicação por Lítio Farmcacocinética: É absorvido rapidamente por via oral, atingindo concentração plasmática máxima em 1 a 2 horas. Inicialmente distribui-se no líquido extracelular e, em seguida, acumula-se gradualmente em vários tecidos. Não se liga às proteínas. Possui meia vida plasmática longa (20-24 h). 95% é eliminado na urina em 2 fases: 1 a 2/3 é eliminado em 6 a 12 horas e o restante em 10 a 14 dias. É altamente dialisável

Intoxicação por Lítio Toxicidade Aguda: Possui janela terapêutica estreita. Níveis séricos de 0,2 mEq/l podem acarretar intoxicação leve em idosos. Intoxicação grave e morte podem ocorrer com níveis séricos maiores que 2,5 mEq/l. Insuficiência renal ou depleção de Na+, reduzem a taxa de excreção e, desta forma, aumenta a toxicidade

Intoxicação por Lítio Lítio sérico e manifestações clínica Severidade dos sintomas Estágio da toxicidade † Conc. sérica de Li (mEq/l) Nenhuma toxicidade 0,4-1,3 (dose terapêutica) Toxicidade leve I 1,5-2,5 Toxicidade severa II 2,5-3,5 Risco de vida III >3,5

†Classificação de Hansen e Andisen
Intoxicação por Lítio †Classificação de Hansen e Andisen Estágio I e II: apatia, tremor, fraqueza, ataxia, agitação motora, rigidez, miofasciculãção, náusea e vômitos Estágio III: movimentos convulsivos latentes, estupor e coma

Manifestações Clínicas
Intoxicação por Lítio Manifestações Clínicas SNC: Tremores finos das mãos, seguido de hiperatividade reflexa e muscular, espasticidade, movimentos distônicos e coreiformes, rigidez do tipo roda dentada, parkinsonismo, confusão ou lapso de memória, com diminuição prolongada da memória, hiperalgesia cutânea e polineuropatia

Manifestações clínicas
Intoxicação por Lítio Manifestações clínicas AGI: gastroenterite severa ocorre, geralmente, na fase inicial da intoxicação aguda ACV: Arritmias, hipotensão, falência circulatória e miocardite intersticial têm sido relatados. ECG pode mostrar depressão da onda ST e inversão da onda T nas derivações V4 a V6, contrações atriais prematuras, bloqueio AV completo ou infarto do miocárdio

Manifestações clínicas
Intoxicação por Lítio Manifestações clínicas Outras manifestações clínicas: leucocitose com neutrofilia no sangue periférico e na medula óssea e linfopenia. Elevação plasmática do Ca²+, Mg²+ e hormônios da paratireóide Complicações 10% dos pacientes podem apresentar seqüelas neurológicas, mantendo um coma vigil, estado de catatonia e, insuficiência renal

Intoxicação por Lítio Diagnóstico Clínico: história, exame físico. D.D. com: síndrome de abstinência ao álcool e aos sedativos-hipnóticos, disfunção endócrina (tireotoxicose, hipoglicemia), AVC e abuso de drogas estimulantes. Intoxicações por organofosforados e carbamatos, subst. colinérgicas, xantinas, alcalóides derivados do ergot, estricnina, fluoretos, metais pesados e outros

Diagnóstico Laboratorial
Intoxicação por Lítio Diagnóstico Laboratorial Dosagem sérica de Li+: devido ao seus efeitos dependerem do acúmulo do lítio intracelular, podemos, no caso de intoxicação grave com uso crônico, encontrarmos nível sérico baixo incompatível com a clínica e, ao contrário, na intoxicação aguda, o nível sérico pode estar muito elevado e o paciente assintomático.

Diagnóstico Laboratorial
Intoxicação por Lítio Diagnóstico Laboratorial Na+ sérico e liquórico podem estar diminuídos. K+ não se altera. Ca²+ e Mg²+, ADH, horm. da paratireóide e da tireóide, aldosterona e renina podem estar elevados

Tratamento Tratamento de suporte Lavagem gástrica
Intoxicação por Lítio Tratamento Tratamento de suporte Lavagem gástrica Irrigação intestinal: solução de polietileno glicol: 2 l/hora em adultos e 500 ml/hora em crianças até o efluente retal estiver claro Resina de troca iônica: poliestireno sulfonato de sódio (Kayexalate) – em animais de laboratório tem sido eficaz na eliminação do lítio

Intoxicação por Lítio Tratamento Fluidos e diuréticos: monitorização do balanço hídrico e eletrolítico. Paciente com função renal normal, a diurese osmótica e salina têm papel limitado e parece não aumentar, significativamente, o clearance de Li+. Diuréticos de alça podem piorar a intoxicação por Li+ naqueles pacientes com depleção de água e eletrólitos

Intoxicação por Lítio Tratamento Hemodiálise: tratamento de escolha na intoxicação grave. A extração é maior que 90%. A diálise deve ser prolongada até o nível sérico de Li+ permanecer menor do 1 mEq/l duranto 6 a 8 horas após a última diálise

Intoxicação por Lítio Indicações da hemodiálise precoce Indicação Razão Fármaco de liberação lenta Tendência a prolongar e sustentar a toxicidade Ingestão crônica Acúmulo no organismo já é alto Sintomas neurológicos presentes Li+ já atravessou a membrana celular Nível absoluto de Li+ > 4 mEq/l O organismo não é capaz de excretar o Li+ rapidamente

Intoxicação por anticonvulsivantes
Introdução São fármacos de diversos grupos com diferentes mecanismos de ação e toxicidade Intoxicação aguda pode levar a mudanças no estado mental, coma, depressão respiratória, convulsões, arritmias e colapso cardiovascular A quantidade, tempo de ingestão, idade, doença de base, associação de anticonvulsivante e fatores genéticos, que irão determinar a resposta individual aos efeitos tóxicos

Classificação dos anticonvulsivantes De acordo com o mecanismo de ação: Grupo 1: agentes seletivos, não sedativos, que afetam o fluxo do Na+ através da membrana celular. São as hidantoínas (fenitoína, mefenitoína e etotoína) e carbamazepina Grupo 2: agentes não seletivos, sedativos, que estimulam a ação do GABA. São os barbituratos e os benzodiazepínicos

Classificação dos anticonvulsivantes Grupo 3: agentes cujo mecanismo de ação ainda não está bem esclarecido, que incluem a trimetadiona e etossoximida O ácido valpróico e o valproato de sódio possuem mecanismos de ação dos grupos 1 e 2

Intoxicação por Fenitoína
Uso terapêutico: maioria das convulsões, com exceção da crise de ausência. Historicamente usado como antiarrítmico Mecanismo de ação: bloqueia, seletivamente, o canal de Na+, reduzindo a deflagração repetida de potenciais de ação

Farmacocinética Absorção: lenta por V.O., podendo ser incompleta Distribuição: altamente lipossolúvel, 95% se liga às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina e, distribui-se rapidamente para todos os tecidos

Farmacocinética Biotransformação: menos de 5% são excretados inalterados na urina. O restante é metabolizado pelo fígado em metabólitos inativos Excreção: inicialmente na bile e depois na urina na forma de glicuronato. Meia-vida plasmática varia de 12 a 36 horas

Toxicidade aguda Depende da via de administração, duração da exposição e da posologia. Administração I.V. rápida pode causar arritmias cardíacas com ou sem hipotensão e depressão respiratória. Estes efeitos são atenuados com a administração em dose inferior a 50 mg/min. A toxicidade está relacionada com os níveis plasmáticos do fármaco. Raramente ocorre morte por overdose

Toxicidade da fenitoína em relação ao nível plasmático em pacientes com albumina sérica normal Nível (mg/l) Sinais e sintomas < 10 Nenhum 10 – 20 Leve nistagmo 20 – 30 Nistagmo, ataxia leve 30 – 40 Ataxia, fala arrastada e vômito 40 – 50 Letargia, convulsão e agitação > 50 Movimentos atetóicos raros e opistótono

Manifestações clínicas da intoxicação aguda Mudança de comportamento  Freqüência de convulsões Sintomas do AGI Hipotonia Midríase Incontinência Psicose Hemiparesia transitória Sinais extrapiramidais Distonia Tremor Protusao da língua Caretas Outros Movimentos desordenados

Manifestações clínicas na intoxicação aguda Ocorrem 1 a 2 horas após a ingestão Manifestações de disfunção cerbelar (nistagmo, ataxia e sonolência) são os sinais e sintomas clássicos. Convulsões paradoxais podem ocorrer quando o nível sérico de fenitoína for > 50 mg/l. Devido a meia-vida de eliminação prolongada, as manifestações clínicas podem permanecer por vários dias

Tratamento da intoxicação aguda Manutenção dos sinais vitais Descontaminação gástrica: L.G. até 1 hora da ingestão Carvão ativado: dose única Diurese forçada, alcalinização da urina, depuração extra-renal não são eficazes Internação hospitalar até remissão dos sintomas

Intoxicação por carbamazepina
Uso terapêutico: anticonvulsivante nas crises parciais complexas (epilepsia psicomotora), neuralgia do trigêmio, raramente usado como antidepressivo na enfermidade maníaco-depressiva Mecanismo de ação: semelhante à fenitoína, bloqueando, seletivamente, os canais de sódio

Farmacocinética Absorção: lenta e variável por V.O.. O pico sérico ocorre em 4 a 8 horas após ingestão, mas pode demorar 24 horas Distribuição: é lipossolúvel, 75% ligam-se às proteínas plasmáticas, distribui-se rapidamente em todos os tecidos

Farmacocinética Biotransformação: 1% é excretado inalterado na urina. Metabolizado no fígado em metabólito ativo e é inativado e excretado após conjugação com o ác. glicurônico. Poderoso agente indutor do metabolismo hepático Excreção: urinária sob a forma inativa. Meia-vida plasmática de 30 horas, diminuindo para 15 horas com uso crônico

Toxicidade aguda A toxicidade aguda está relacionada com os níveis séricos da substância. Níveis séricos acima de 25 mg/l está relacionado com coma e depressão respiratória. Weaver et al dividiram a intoxicação aguda em quatro estágios, de acordo com o nível sérico da carbamazepina e os sinais e sintomas presentes

Relação entre os níveis séricos de carbamazepina e as manifestações clínicas Estágio Nível sérico (mg/l) Manifestações Clínicas I > 25 Coma e depressão respiratória II Até 15 Hiperatividade, alucinações e movimentos coreiformes III 11 – 15 Sonolência e ataxia IV < 11 Recaída e potencial deterioração

Manifestações clínicas SNC: convulsões secundárias à overdose (são mais comuns com carbamazepina do que com outros anticonvulsivantes), fala arrastada, estupor, coma, mioclonia, nistagmo, ataxia, distonia e atetose ACV: prolongamento dos intervalos PR, QRS e QT Outras: náuseas e vômitos

Diagnóstico Clínico: história e exame físico. D.D: doenças do SNC, intoxicações por substâncias que afetam o SNC Laboratorial: dosagem plasmática de carbamazepina

Tratamento Tratamento de suporte e manutenção dos sinais vitais Lavagem gástrica e carvão ativado Sintomático

Intoxicação por ácido valpróico
Uso terapêutico: todos os tipos de convulsão, inclusive crise de ausência Mecanismo de ação: age aumentando a concentração do GABA à nível do SNC

Farmacocinética Absorção: rápido e completamente absorvido por V.O. Distribuição: 90 % ligam-se às proteínas plasmáticas e possui pequeno volume de distribuição

Farmacocinética Biotransformação: menos de 3% são excretados inalterados pela urina e fezes. Metabolizado no fígado em metabólitos inativos. Excreção: excretado como glicuronídio na urina. Meia-vida de eliminação de 8 a 14 horas, podendo chegar à 42 h em overdose

Toxicidade aguda As manisfestações de toxicidade aguda após overdose são, freqüentemente, relacionadas ao efeito depressor sobre o SNC, variando de sonolência ao coma. Níveis séricos acima de 100 mg/l podem causar sonolência. Casos fatais são raros

Manifestações clínicas SNC: desde sonolência ao coma. O início e a progressão da depressão do SNC é rápida Alterações metabólicas, de causa desconhecida, incluem: hipoglicemia, hipocalcemia, hipocalcemia, hipernatremia, hipofosfatemia e acidose metabólica grave Outras: plaquetopenia severa é raro

Tratamento Tratamento de suporte Descontaminação: L. G. até 1 hora após a ingestão. Carvão ativado Naloxone: altas doses devem ser administradas em caso de depressão do SNC Depuração extra-renal não é eficaz

Intoxicação por Digitálicos
Uso terapêutico: insuficiência cardíaca Mecanismo de ação: inibe o transporte ativo de Na+, K+ através das membranas celulares, ligando-se, seletiva e reversivelmente, à enzima Na+, K+- ATPase. Possui ainda efeitos vasomotores direto e indireto

Farmacocinética Absorção: digoxina e digitoxina são bem absorvidos por V.O.. Distribuição: a digoxina possui um grande volume de distribuição, sendo seu principal reservatório o músculo esquelético e a ligação às proteínas plasmáticas é pequena. A digitoxina liga-se altamente às proteínas

Farmacocinética Biotransformação: o metabolismo hepático da digoxina é limitado. A digitoxina sofre metabolização hepática, sendo a digoxina um metabólito ativo Excreção: a digoxina é 80% eliminada inalterada pela urina, enquanto que a eliminação da digitoxina independe da função renal. A meia-vida de eliminação da digoxina é de 36 a 48 horas e da digitoxina de 4 a 7 dias

Toxicidade aguda A intoxicação aguda pode ocorrer em qualquer situação, que aumente a quantidade de digitálico no sangue ou modifique a sensibilidade cardíaca ao digitálico. A intoxicação pode apresentar sintomas cardíacos e extra-cardíaco (efeitos sobre o sistema nervoso autônomo). O mecanismo de toxicidade cardíaca é geralmente atribuído à depressão de condução e alterações na formação de impulsos elétricos

Fatores que predispõem a intoxicação digitálica Fatores relacionados ao paciente Idade avançada Doença cardíaca grave Infarto do miocárido Miocardite Cirurgia cardíaca recente Cor pulmonale Falência renal Hipotireoidismo Amiloidose Drogas Diuréticos Esteróides Reserpina Catecolaminas Quinidina Verapamil Amiodarona

Fatores que predispõem a intoxicação digitálica Distúrbios eletrolíticos Hipocalemia Hipernatremia Hipercalcemia Hipomagnesemia Acidose Alcalose

Manifestações clínicas da intoxicação As manifestações cardíacas são as mais freqüentes e perigosas. O coração sadio raramente apresenta sinal de toxicidade a não ser em doses muito altas, por isso a intoxicação acidental em crianças, raramente, apresenta qualquer alteração cardíaca, podendo haver distúrbio de condução AV. A arritmia, por si só, não indica intoxicação digitálica, uma vez que a doença de base pode ser a causa. A mudança do ritmo pode ser um sinal mais importante

Distúrbios do ritmo e da condução na intoxicação digitálica Excitação Batimentos prematuros do átrio Taquicardia atrial Flutter atrial (raro) Fibrilação atrial Batimentos prematuros juncional Ritmo juncional acelerado Batimento prematuro do ventrículo, bigeminismo

Distúrbios do ritmo e da condução na intoxicação digitálica Excitação Taquicardia ventricular Taquicardia bidirecional Fibrilação ventricular Supressão Bradicardia sinusal Bloqueio sinoatrial Bloqueio AV de 2º grau tipo I (wenckebach)

Distúrbios do ritmo e da condução na intoxicação digitálica Supressão Bloqueio AV completo Bloqueio AV de 2º grau do tipo II Combinação de excitação com supressão Taquicardia atrial com bloqueio AV Bradicardia sinusal com taquicardia juncional Wemckebach com batimentos prematuros juncional

Sintomas extra-cardíacos Vômitos Anorexia Vertigem Fatiga Distúrbios visuais Síncope Dor abdominal Diarréia Cefaléia Delírio

Diagnóstico clínico: o reconhecimento requer um alto índice de suspeição naquele paciente em uso de digitálico e que manifesta sintomas cardíaco e extra-cardíaco. D.D.: doença cardíaca Laboratorial: nível sérico do digitálico, dosagem de eletrólitos, ECG

Concentração sérica de digitálico X intoxicação Há uma correlação significativa entre a clínica e o nível sérico da digoxina e da digitoxina. Paciente intoxicado tem concentração sérica (radioimunoensaio) > 2 ng/ml para digoxina e > 40 ng/ml para digitoxina, porém dependendo dos fatores que alteram a sensibilidade cardíaca ao digitálico, esta correlação pode não existir

Tratamento Medidas gerais de suporte Medidas de descontaminação: LG. + C.A em múltiplas doses (em insuf. renal e na ingestão de digitoxina) + catártico Depuração extra-renal não é eficaz Reposição de K+ e Mg2+ Fragmento de Anticorpo anti-digoxina: Fab-digoxina: não há no Brasil Tratamento das arritmias

Tratamento Indicações da reposicação de K+: K+ sérico < 4 mEq/l associado à taquicardia ventricular ou complexo ventricular prematuro ou taquicardia supra-ventricular com BAV e K+ sérico < 3 mEq/l associado com BAV tipo I e II Contra-indicações da reposição de K+: K+ sérico > 4,5 mEq/L e > 3,5 mEq/l associado com BAV

Tratamento Indicações do Fab-digoxina: somente em casos graves, geralmente nos seguintes casos: bradiarritmias progressivas (bradicardia sinusal, BAV de 2º ou 3º grau) que não respondem à atropina; arritmias ventriculares severas e qualquer paciente que apresente K+ sérico > 5 mEq/l (alta propabilidade de óbito). Ingestão aguda em criança > 4 mg e para diagnóstico diferencial

Tratamento das arritmias Fab-digoxina: arritmias supra e ventriculares Fenitoína ou lidocaína: arritmias ventriculares na presença de BAV (quando o antidigoxina não estiver disponível) Atropina: anormalidades na condução sinoatrial e átrio-ventricular Marcapasso: bradicardia e BAV refratários

Tratamento da hipotensão severa Fab-digoxina Vasopressores Controle das arritmias associadas

Intoxicação por Medicamentos Luiz Querino de Araujo Caldas 2007

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