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Medidas seriadas da fosfatase alcalina sérica para a predicção precoce da osteopenia da prematuridade Apresentação: Marcela Amorim-UTI Pediátrica Unidade.

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1 Medidas seriadas da fosfatase alcalina sérica para a predicção precoce da osteopenia da prematuridade Apresentação: Marcela Amorim-UTI Pediátrica Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul Brasília, 21 de novembro de 2011

2 Introdução Osteopenia : complicação comum em recém- nascidos (RN) prematuros Incidência varia de 16 a 55% nos RN com peso < 1000 gramas Fatores associados ao risco de osteopenia : - ingesta inadequada de cálcio e fósforo - uso de diuréticos e esteróides - Nutrição parenteral total (NPT) prolongada - imobilidade

3 Introdução Diagnóstico baseado em alterações radiológicas detecção tardia (redução da densidade óssea em 20%) Alternativamente : dual energy X-ray absorptiometry (DXA) detecta pequenas alterações na mineralização óssea Marcadores bioquímicos de remodelação óssea: fosfatase alcalina sérica (ALP), fosfatase alcalina forma óssea (BALP)

4 Introdução Importante detectar precocemente alterações na remodelação óssea a partir da 3ª semana pós natal RN pré-termo: NPT, baixa ingesta de cálcio e fósforo, medicamentos e imobilização alteram a mineralização óssea neste período Dificuldade em prever o desenvolvimento da osteopenia precocemente

5 Introdução Objetivo - avaliar a previsibilidade dos marcadores de remodelação óssea da 3ª semana pós- natal até 40 semanas de idade gestacional pós-concepção (IGPC) sobre o risco de osteopenia com a idade de termo em RN prematuros

6 Métodos Aprovado pelo comitê de ética do Hospital da Universidade Nacional de Taiwan Consentimento informado dos pais antes da inserção no estudo

7 Métodos Inclusão : 62 RNPT com IG menor ou igual a 34 semanas internados na UTIN no período de abril a dezembro de 2004 Exclusão : RN com anormalidades genéticas ou com suspeita de doença óssea ou muscular

8 Métodos Idade gestacional (IG) média : 29, ,8 semanas Peso de nascimento médio : 1224, ,3 gramas Amostras de sangue coletadas a cada 15 dias a partir de 3 semanas de idade pós – natal até 40 semanas de IGPC - cálcio e fósforo séricos - fosfatase alcalina sérica (ALP) - fosfatase alcalina forma óssea (BALP)

9 Métodos Exame radiográfico do antebraço foi realizado com 40 semanas de IGPC Método de pontuação de Koo et al para osteopenia : - grau zero achado radiográfico de osso normal - grau 1 rarefação mineral - grau 2 desgaste e escavação das metáfises - grau 3 fratura * Osteopenia : grau 1, 2 ou 3

10 Métodos Todos RN receberam : - Hidratação Venosa com glicose nas primeiras 24h - Gluconato de cálcio a 10% bem como solução de glicose com eletrólitos com 24h de vida - NPT iniciada no 3° dia de vida - NPT suspensa se dieta enteral com 100 – 120 mL/Kg/dia

11 Métodos Dieta enteral por sonda orogástrica foi iniciada de acordo com a decisão médica Leite humano ou fórmulas especiais para prematuros Fortificante associado ao leite humano quando aporte oral em 80 mL/Kg/dia Dieta enteral plena : 150 – 200 mL/Kg/dia Suplementação vitamínica oral se fez uso de fórmulas para prematuros por pelo menos 2 semanas

12 Analise Estatistica Programa SPSS (versão 11.5, SPSS, Chicago, IL, EUA) P < 0,05 estatisticamente significativo Regressão linear : relações entre as medidas simultâneas entre dosagem sérica de cálcio, fósforo, ALP e BALP

13 Analise Estatistica Variáveis demográficas e perinatais foram comparadas entre RN com e sem osteopenia usando X² para variáveis categóricas e Mann – Whitney U-test para variáveis contínuas com distribuição assimétrica Regressão logística : análise individual da previsibilidade dos marcadores de remodelação óssea no risco de osteopenia

14 Resultados

15 Amostras pareadas de sangue foram coletadas quinzenalmente a partir de 3 semanas de idade pós – natal até 40 semanas de IGPC * ALP e BALP * ALP e Pi * ALP e Ca

16 Resultados Associação positiva entre ALP e BALP de 3 semanas a 17 semanas de idade pós – natal em 62 prematuros (n = 158, R² = 0.93, p< 0,001): (ALP = x BALP)

17 Resultados Associação negativa entre ALP e Pi (fósforo inorgânico) de 3 semanas a 17 semanas de idade pós – natal em 62 prematuros (n=155, R² = 0.089, p< 0,001) (ALP = – x Pi)

18 Resultados Não houve significância estatística entre ALP sérico e Ca (ALP e Ca) (R² = 0.002, p = 0,552)

19 Resultados Dos 62 RN participante, 16 não completaram o follow-up devido alta hospitalar 46 RN completaram (20 masculino e 26 feminino) o período de acompanhamento até 40 semanas de IGPC

20 Resultados Duração NPT : 20 dias (variação 1 – 84 dias) Início dieta enteral : 7 dias idade pós – natal (variação 1 – 26 dias) Segundo os critérios de Koo et al dezoito (39%) RN tiveram osteopenia com IGPC 40 semanas : * Grau 3 = 1 RN * Grau 2 = 3 RN * Grau 1 = 14 RN

21 Resultados Dez dos 13 RN (76,4%) que tiveram um peso de nascimento < 1000 g desenvolveram osteopenia No grupo dos 18 que tiveram osteopenia, a dieta enteral foi alterada em 4 RN devido a atividade persistentemente elevada da ALP sem previsão de suplementação oral de cálcio * (leite humano fortificado fórmula para prematuros)

22 RN c/ osteopenia : - menor IG e peso ao nascer - maior incidência de doença pulmonar crônica, retinopatia da prematuridade e colestase (todos p<0,05)

23 Resultados RN com osteopenia tendem a usar uma maior duração de NPT, ventilação mecânica e oxigenoterapia se comparado ao grupo sem osteopenia * Regressão logística multivariada : não revelou diferenças significativas nestes fatores de risco entre o grupo com e sem osteopenia

24 Resultados Tabela 2 mostra mudanças na dosagem de ALP, BALP, Ca e Pi nas primeiras 11 semanas de vida nos grupos com e sem osteopenia

25 RN com osteopenia apresentaram níveis maiores de ALP e BALP de 3 a 9 semanas de idade pós – natal * p < 0,05

26 RN com osteopenia apresentaram níveis mais baixos de Pi (fosfato inorgânico) com 3 semanas de idade pós - natal e de Ca (cálcio) com 11 semanas de idade pós – natal * p < 0,05

27 Resultados Tabela 3 mostra a curva ROC que evidência a capacidade de predizer osteopenia com as dosagens séricas de ALP, BALP, Ca e Pi com 3 semanas de idade pós - natal

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29 Resultados Área sob a curva ROC para : - Pi : 16,9% - Ca : 43,7% - ALP : 71,6% - BALP : 73,9% * Valor de corte fixado em 700 IU/L para ALP sensibilidade 73% e especificidade de 74% para previsão de osteopenia

30 Discussão Resultados deste estudo mostraram que a ALP sérica > 700 UI / L na idade de 3 semanas pós-natal, pode ser um dos primeiros preditores de osteopenia em prematuros ALP sérica e BALP : útil marcador bioquímico p/ o risco de raquitismo (valor de corte ainda controverso) Estudos anteriores estipularam valores de corte para ALP e BALP nos 1° dias de vida como triagem p/ osteopenia * Há um aumento natural com a idade nos valores de ALP e BALP, portanto prever osteopenia com valores de corte máximo pode retardar tal diagnostico

31 Discussão A partir de 3 semanas de vida : período importante de mineralização óssea insulto osteopenia Este estudo escolheu três semanas pós- natal para medir marcadores precoce de atividade osteoblástica

32 Discussão Prematuros que tinham osteopenia exibiram níveis mais elevados de ALP e BALP com três semanas de idade pós-natal ALP sérica superior a 700 UI / L ou BALP superior a 95 ug / L com 3 semanas de idade pós-natal foi associado a uma satisfatória sensibilidade e especificidade para predizer o risco de osteopenia em prematuros na idade de termo * Interpretar com cautela

33 Discussão Uma única medida de ALP com 3 semanas de idade pós-natal pode subestimar o risco de osteopenia em prematuros expostos a esteróides e diuréticos Nossos resultados mostrou que ALP tinha uma relação muito positiva com BALP de 3 semanas a 17 semanas pós-natal

34 Discussão Neste estudo, as crianças com osteopenia tinham semelhantes concentrações de Ca e Pi em comparação com crianças sem osteopenia *exceto por uma menor concentração de P com menos de 3 semanas de idade pós-natal e um menor nível de Ca com 11 semanas de idade pós-natal Inadequada ingestão de fosfato tem sido considerado o fator que mais contribui para osteopenia em prematuros

35 Discussão Baixas concentrações de fosfato está associada a distúrbios do processo de mineralização óssea, especialmente naqueles RNPT alimentados com leite humano A precisão da previsão de osteopenia da dosagem serica de fosfato é menor que a ALP serica e BALP Catache e Leone também documentaram que o fosfato sérico não é bom marcador para a detecção precoce de osteopenia. Eles argumentaram que a diminuição da concentração de fosfato pode ser responsável pela osteopenia, não pode adequadamente indicar estado de deficiência mineral óssea

36 Discussão DXA é um método alternativo para avaliar a deposição óssea mineral em RNPT e RNT Vantagens incluem a exatidão diagnóstica, a exposição a baixa radiação, a velocidade de digitalização e boa sensibilidade para mudanças no conteúdo mineral ósseo Desvantagens incluem dificuldade de aparelhos portáteis e no transporte do RN A correlação entre ALP sérica e conteúdo mineral ósseo medido pela DXA permaneceu inconclusive.

37 Discussão Neste estudo a osteopenia da prematuridade foi determinada utilizando o exame radiográfico. A relação observada entre ALP aumentada e alterações radiológicas apresentou provas para apoiar a utilidade de exame radiográfico. Uma limitação deste estudo foi negligenciar aquelas crianças que tinham osteopenia leve sem achados radiológicos

38 Conclusão Dosagem de ALP sérica e BALP com 3 semanas de idade pós-natal poderia ser usado para identificar os prematuros que irão desenvolver osteopenia Foco na prevenção da doença metabólica óssea Uma medida isolada de ALP sérica pareceu ser suficiente para servir como um preditor precoce de doença óssea metabólica em prematuros Dosagens pareadas de ALP sérica com fósforo e cálcio não são significativas para predição de osteopenia em recém-nascido pré-termo

39 O que sabemos sobre Doença Metabólica Óssea do Prematuro 1- A Osteopenia é uma complicação comum em bebês muito prematuros. 2- O diagnóstico de osteopenia é muitas vezes baseada atraso nos achados radiológico. 3- Há um aumento acentuado na atividade osteoblástica óssea durante as 3 primeiras semanas de vida em prematuros.

40 O que este artigo adiciona? 1- A Fosfatase alcalina e a forma óssea da fosfatase alcalina são marcadores úteis na detecção da osteopenia tão precoce como 3 semanas de idade pós- natal nos recém-nascidos pré-termos 2- A fosfatase alcalina sérica superior a 700 UI / L com 3 semanas de vida pode ser um um preditor precoce de doença metabólica óssea em prematuros. 3- a FORMA ÓSSEA DA FOSFATASE ALCALINA não oferecem melhor desempenho diagnóstico do que a fosfatase alcalina na detecção precoce da doença metabólica óssea

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42 Entendo um pouco melhor a análise estatística:Dr.Paulo R. Margotto CORRELAÇÃO E REGRESSÃO LINEAR SIMPLES O termo correlação descreve a associação entre duas variáveis numéricas (quantitativas ou contínuas)); quantifica a força da associação entre estas duas variáveis. O comportamento conjunto de duas variáveis quantitativas pode ser observado através de um gráfico denominado Diagrama de Dispersão e medido através do Coeficiente de correlação. Diagrama de Dispersão: Na representação gráfica, é importante sempre colocar no eixo das abscissas (horizontal) a variável independente ou explanatória ou preditora (X) e no eixo das ordenadas (vertical), a variável dependente ou desfecho. A correlação quantifica quão bem X e Y variam em conjunto Correlação linear de Pearson O coeficiente de correlação (r de Pearson) expressa quantitativamente as relações entre duas variáveis. É um número puro, usado para classificar a correlação em: r = 1: perfeita; r = 0,80 - <1: muito alta; r = <0,80: alta; r = <60: moderada; r = 0,20 - <0.40: baixa; r = 0 - <0.20 muito baixa; r = 0: nula forte.O coeficiente de correlação é um índice de magnitude na qual se associam duas variáveis.

43 Regressão linear simples Como vimos, a correlação indica o grau de associação entre duas variáveis, ao passo que a regressão diz respeito à capacidade de prever um valor baseado no conhecimento do outro (de prever Y dado que X seja conhecido). A regressão tem como objetivo quantificar o efeito do X sobre o Y. O conceito de regressão deve-se a Galton e consiste em aproximar uma linha reta (reta de regressão) de uma nuvem de pontos de um diagrama de dispersão, ou seja, representa mediante uma reta a nuvem de pontos. O conceito de linearidade refere-se ao fato de que a relação entre duas variáveis possa ser representada mediante uma função linear, ou seja, o incremento de uma variável produz o mesmo na outra variável, de forma linear e constante O r2 é conhecido como coeficiente de determinação (deve ser interpretado como a proporção da variação total que é explicada)

44 No presente estudo, a correlação entre fosfatase óssea (BALP) e a alcalina (ALP) foi de 0,96*, sendo a primeira a variável INDEPENDENTE e a segunda, a DEPENDENTE e o r2, que é o quadrado de 0,96 foi de 0,93, ou seja, houve uma forte correlação entre fasfatase alcalina óssea e a sérica e aquela explica a fosfatase alcalina sérica em 93% *O trabalho só cita a r2; extraindo a raiz quadrada de r2 (093), temos o coeficiente de Pearson ® que é 0,96 R=0,96 e r2:093 A equação ALP = x BALP possibilita determinar a ALP a partir do conhecimento do valor da BALP. É o que se denomina Equação da reta.

45 Já para o Pi e a fosfatase alcalina (ALP), a correlação é negativa, ou seja, quanto maior o Pi, menor é a ALP e a correlação foi fraca:R=0,298 (raiz quadrada de 0,089)

46 CURVA ROC É uma forma de representar a relação entre sensibilidade e especificidade normalmente antagônicas. A Curva ROC é um gráfico de sensibilidade (ou taxa de verdadeiros positivos ) versus taxa de falsos positivos). A Curva ROC permite comparar dois ou mais exames diagnósticos e aí está uma das suas maiores virtudes. A determinação da área sob a curva determina se duas ou mais Curvas ROC são significativamente diferentes. A linha diagonal pontilhada corresponde a um teste que é positivo ou negativo, aleatoriamente. A Curva ROC permite evidenciar os valores para os quais existe maior otimização da sensibilidade em função da especificidade que corresponde ao ponto em que se encontra mais próxima do canto superior esquerdo do diagrama, uma vez que o índice de positivos verdadeiro é 1 e o de falsos positivos é zero.

47 No presente estudo, a FORMA ÓSSEA da fosfatase alcalina e a FOSFATASE ALCALINA SÉRICA foram melhores que o fósforo inorgânico e o cálcio. Observem que ambas se aproximam mais do canto esquerdo da da curva e a área sob a curva é muito maior em relação ao Ca e o Pi. A área sob a curva ROC é uma medida do desempenho de um teste (índice de exatidão do teste). Um teste totalmente incapaz de discriminar indivíduos doentes e não doentes, teria uma área sob a curva de 0.5 (seria a hipótese nula).Acima de 0,70 é considerado desempenho satisfatório Área sob a curva ROC para : - Pi : 16,9% - Ca : 43,7% - ALP : 71,6% - BALP : 73,9% A área sob a curva é um resumo estatístico útil para a determinação da acurácia do teste. Consultem: ESTAT Í STICA COMPUTACIONAL: USO DO SPSS (STATISTICAL PACKAGE FOR THE SOCIAL SCIENCES): O ESSENCIAL Autor(es): Paulo R. Margotto

48 Consultem também: DOEN Ç A METAB Ó LICA Ó SSEA DO REC É M- NASCIDO PR É -TERMO Autor(es): Cl é a Leone (SP).....Eu desmistifiquei um pouco o fósforo sérico, mas não significa que não deve ser considerado; ele não é um indicador precoce e sim tardio..Para ser menos invasivo, pode-se usar a urina para controle:quando se inicia a suplementação e ela está adequada, observa-se que a calciúria se reduz e começa a aparecer um fósforo excretado na urina, sinal de que está corrigindo a deficiência. Não há necessidade de se trabalhar com níveis séricos.. No estudo apresentado, as crianças que desenvolveram doença óssea metabólica que já tinham deficiência de fósforo, tinham um fósforo que não estava abaixo de 4mg%, o que mostra que você não deve-se basear apenas na concentração sérica de fósforo, pois assim você pode estar deixando de detectar a doença numa fase precoce. Doen ç a metab ó lica ó ssea da prematuridade Autor(es): Miza Maria B.A.Vidigal, Paulo R. Margotto

49 OBRIGADA! Dra Juliane, Dra. Marcela Amorim, Dr. Paulo R. Margotto, Dra. Fabiana Márcia, Isabel, Dra. Débora Cristiny e Dra. Lilian


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