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HEPATITES VIRAIS: EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Programa de Educação Médica Continuada CREMESP MARCIA VILLANOVA Divisão de Gastroenterologia.

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1 HEPATITES VIRAIS: EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Programa de Educação Médica Continuada CREMESP MARCIA VILLANOVA Divisão de Gastroenterologia Departamento de Clínica Médica HCFMRP-USP

2 HEPATITE B Cerca de 1/3 da população mundial tem evidência sorológica de infecção atual ou passada de infecção pelo HBV 350 milhões cronicamente infectados 1 milhão de mortes por ano por cirrose e/ou carcinoma hepatocelular 5-10% dos transplantes de fígado Genótipos A, B, C, D, E, F, G, H Epidemiologia

3 Transfusões de sangue e hemoderivados Mecanismos de transmissão do vírus B Vertical * Sexual Exposições parenterais Horizontal Transplantes de órgãos Hospitalar

4 Infecção sintomática (%) Infecção crônica (%) Nasc. 1 a 6 meses 7 a 12 meses > 5 anos e adultos 1 a 4 anos Idade em que ocorre a infecção Infecção sintomática Infecção crônica Evolução do vírus B de acordo com a idade em que ocorre a infecção

5 8% - Alta 2-7% - Intermediária <2% - Baixa Distribuição geográfica da hepatite B crônica 77% 16% 3% 0,5%

6 Norte(ocidental) 0,8-28,6% 0,8-28,6% Norte Norte(oriental) 1-7% 1-7% Nordeste 2 -7% Sudeste<1-7% Sul < 1% Centro-oeste2-7% Prevalência estimada do VHB no Brasil (população geral) (população geral) Bensabath G et al 1973, 1985; Fonseca JCF et al, 1983,1986, 1987,1988; Gayotto LC et al,1984

7 Estrutura do vírus da hepatite B HBsAg HBcAg HBeAg Anti-HBsAg Anti-HBeAg Anti-HBcAg Genoma viral (DNA) DNA polimerase Envoltório externo Porção central (core)

8 Vírus da hepatite B Estrutura Genoma 42 nm preS1 p recore Envoltório externo-HBsAg Nucleocapsídeo-HBcAg - DNA polimerase - Genoma viral (DNA) Gene S - proteínas de superfícies gene P- DNA polimerase gene X- proteína X gene C - core: HBcAg - pré-core: HBeAg - pré-core: HBeAg

9 Ciclo de replicação do vírus B Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:

10 anti-HBc anti-HBc IgM HBsAg anti-HBs Semanas após a exposição Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com recuperação Título Sintomas HBeAg Anti-HBe

11 anti-HBc anti-HBc IgM HBsAg anti-HBs Semanas após a exposição Padrão sorológico de infecção aguda pelo VHB com recuperação Título Sintomas HBeAg Anti-HBe

12 anti-HBc IgM anti-HBc HBsAg anos Padrão sorológico de infecção crônica pelo VHB Título Semanas após a exposição Aguda (6 meses) Crônica (anos) anti-HBe HBeAg

13 Hepatite B História natural Soroconversão espontânea HBeAg para anti-HBe Portador inativo Resolução espontânea Infecção aguda 0,2%/ano 0,2%/ano Hepatite crônica HBeAg (+) HBeAg (-) CIRROSE CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC) 8-10%/ ano 2-5%/ ano 90-95%: RN 30%: infância 5-10%: adultos Descompensação 20%/5 anos 5-15%/ano HBsAg (-) Anti-HBs (+) resolução espontânea reversão 1-3%/ano 2-5%/ano 4-20% reativação 10-20% vários anos 90% dos adultos

14 Hepatite B crônica HBeAg negativo Mutações no promotor core (A1762T/A1764G) Mutações na região precore (G1896A/G1899A) redução na transcrição do RNAm precore redução da síntese do HBeAg Bloqueio da tradução da proteína pre-core HBeAg

15 Hepatite B: levantamento dos casos atendidos no Ambulatório Hepatites HC-FMRP-USP de Chacha S, 2008 HBeAg (+) 319 (60,5%) 14 (21,5%) Infecção crônica pelo HBV Portador inativo HBeAg (-) Hepatite crônica 202 (38%) 238 (75%) 9 (0,4% ao ano) N= (0,4%) Cirrose CHC Soroconversão HBsAg 65 (12,5%) 81 (25%) 659 casos

16 Fase aguda HEPATITE B: Avaliação diagnóstica Avaliação clínica ALT/ AST Função hepática HBsAg IgM anti-HBc HBeAg/antiHBe Fase crônica Avaliação clínica ALT/ AST Avaliação da função hepática (Albumina, BT, INR) HbsAg; IgG anti-HBc HBeAg; anti-HBe HBVDNA (carga viral) Biópsia hepática US abdômen Fase avançada: endoscopia digestiva alta Avaliar comunicantes: HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total Atenção: Todos os casos devem ser notificados!!!

17 Quem deve ser submetido a triagem sorológica? História de hemotransfusão Comunicantes sexuais Comunicantes domésticos Filhos de mães portadoras do vírus B Pacientes HIV positivo Pacientes renais crônicos/tratamento hemodialítico Grávidas HBsAg / IgG antiHBc Vacinação dos susceptíveis

18 Objetivos do tratamento da hepatite B Suprimir a replicação viral –Normalização das enzimas hepáticas –Soroconversão HBeAg antiHbe –Soroconversão HBsAg antiHBs –Melhora das alterações histológicas Evitar a progressão para cirrose, insuficiência hepática e CHC (melhora da qualidade de vida/sobrevida) Interromper a propagação da doença - A infecção não pode ser completamente erradicada pela persistência do cccDNA no núcleo dos hepatócitos

19 Tratamento da Hepatite B Decisão de tratar: Avaliar risco de evolução da doença X risco de desenvolvimento de cepas resistentes Dar preferência a drogas eficazes com alta barreira genética para evitar o desenvolvimento de resistência Conscientizar quanto a importância de adesão ao tratamento Monitorização do paciente a fim de reconhecer/ diagnosticar resposta inadequada ou resistência Rastreamento do carcinoma hepatocelular EASL, 2011; AASLD, 2009

20 Tratamento da Hepatite B Interferon convencional/ peguilado (imunomodulador) Vantagens:. Tempo finito de tratamento. Sem risco de resistência viral Desvantagens. Efeitos colaterais. Via subcutânea Análogos nucleosídeos/nucleotídeos Vantagens:. Via oral. Poucos efeitos colaterais Desvantagens. Uso por tempo indeterminado. Risco de resistência viral

21 Resposta imunocelular ao vírus B Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:

22 EFEITOS COLATERAIS INTERFERONs EFEITOS COLATERAISINCIDÊNCIA COM PEGIFN ALFA E RBV Cefaléia47-62% Febre40-46% Mialgia37-56% Calafrios24-48% Artralgia24-34% Náuseas35-43% Perda de apetite21% Perda de peso29% Diarréia22% Alopecia21-36% Rash/dermatite20-24% Inflamação no local da injeção25% Prurido25-29% Dispnéia26% Fadiga48-64% Insônia33-40% Irritabilidade24-35% Depressão22-31% Fried, 2002; Hadziyannis, 2004; Manns, 2001; Cornberg & col., 2009) Flu-like symptons paracetamol Desordens neuropsíquicas tratamento psiquiátrico antidepressivos Síndromes autoimunes - Alterações tireoidianas Supressão medula óssea leucopenia, neutropenia plaquetopenia GM-CSF (Filgrastima) Eltrombopag (agonista receptor trombopoetina, vo)

23 Tratamento da Hepatite B Interferon convencional/ peguilado (imunomodulador) Vantagens:. Tempo finito de tratamento. Sem risco de resistência viral Desvantagens. Efeitos colaterais. Via subcutânea Análogos nucleosídeos/nucleotídeos Vantagens:. Via oral. Poucos efeitos colaterais Desvantagens. Uso por tempo indeterminado. Risco de resistência viral

24 Dienstag JL NEJM 359(14): , 2008 Ciclo de replicação do vírus B

25 Hepatite crônica B – Fases de doença Quem deve ser tratado? Imuno tolerância Imuno reação Portador inativo Mutante Pre-core HBeAgpositivo negativo ALTN ou pouco elevada elevadanormalflutuante HBVDNA> 10 8 UI/ml> 10 5 UI/ml<2000UI/mlflutuante Bx hepáticaSe> 40a. ou se ALT>1xLSN Opcional/ recomend. nãoOpcional/ recomend. condutaTratar se A2 e/ou F2 nãoTratar se A2 e/ou F2

26 Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B Análogos nucleosídeos Análogos nucleotídeos Não incluído no Protocolo Clinico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Co-infecções Portaria GM/MS nº /10/2009 # No Brasil, apenas comprimidos de 150 mg

27 Tratamento da Hepatite B Interferon convencional/ peguilado Fatores preditivos de resposta:. ALT >3x LSN. Baixa carga viral - HBVDNA <10 7 UI/ml. Biópsia Metavir A2. Genótipos A e B Contra-indicação: Cirrose descompensada Análogos nucleosídeos/nucleotídeos Fatores preditivos de resposta. Baixa carga viral - HBVDNA < 10 7 UI/ml. ALT 3x LSN. Biópsia: METAVIR A2

28 Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B Análogos nucleosídeos Análogos nucleotídeos

29 Resultados obtidos após 2 a 5 anos de tratamento com análogos nucleosídeos/nucleotídeos Pacientes HBeAg positivos LamivudinaAdefovirEntecavirTenofovir Duração tratamento 5 anos 2 anos HBVDNA indetectável <20%39%94%78% Soroconversão HBeAg <30% em 3 anos 48% 47% em 4 anos 26% Perda de HBsAg1-2% 5% em 2 anos 4% Normalização ALT <50% 80% Resistência>70% >20% em 2 anos 1,2% em 6 anos 0

30 Resistência vírus B aos diferentes medicamentos EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection, 2012

31 Hepatite C > 170 milhões de infectados no mundo 1,5 - 3,0 % da população mundial (> 170 milhões de infectados) Brasil – inquérito capitais: 1,38-1,56% 2,6 – 3,0 milhões de infectados Principal causa de doença hepática crônica: 70% dos casos de hepatite crônica 40% dos casos de cirrose hepática Principal indicação de transplante hepático Seis genótipos (1,2,3,4,5,6); 50 subtipos genótipo 1 é o mais prevalente

32 VÍRUS DA HEPATITE C RNARNA ProteínaProteína 3 3 ESTRUTURAL NÃO-ESTRUTURAL AMINOÁCIDOS C C 5 UTR E2 NS-2 NS-3 NS-4 NS-5 E1 Proteína core (C) e 2 glicoproteínas do envelope (E1 e E2) Proteína core (C) e 2 glicoproteínas do envelope (E1 e E2) Proteases (NS2/3 e NS3), helicase (NS3), RNA polimerase RNA dependente (NS5 ) Proteases (NS2/3 e NS3), helicase (NS3), RNA polimerase RNA dependente (NS5 ) Ciclo de vida do vírus

33 Parenteral Transfusões de hemoderivados Compartilhamento de seringas, agulhas e outros objetos cortantes Tatuagens, piercings Acidentes ocupacionais Mecanismos de transmissão do vírus C Vertical: risco < 6% Sexual : monogâmicos <3% promíscuos 2-12% Ribeirão Preto: profissionais do sexo (prostitutas/michês): 3,7% travestis: 11,3% (Passos, 1999/2000)

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35 História natural da infecção pelo HCV estável Infecção aguda Resolução 20-50% 50-80% Hepatite crônica 80% Cirrose estável complicações - carcinoma hepatocelular 20 – 30 anos 10-20% 25% 75% 1-4%/ano Fulminante (rara)

36 HEPATITE C Anamnese e exame físico Anamnese e exame físico - ênfase na história epidemiológica - na maioria dos casos o diagnóstico é casual - dissociação entre achados clínicos, laboratoriais e histológicos Anamnese e exame físico Anamnese e exame físico - ênfase na história epidemiológica - na maioria dos casos o diagnóstico é casual - dissociação entre achados clínicos, laboratoriais e histológicos Diagnóstico

37 HEPATITE C Diagnóstico 1)Anti HCV Teste sorológico de triagem 2) RNA HCV Mandatório em pacientes antiHCV positivo Confirmação da infecção pelo HCV 3) Genotipagem do VHC Planejamento da dose e duração do tratamento Estimativa de resposta ao tratamento

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40 HEPATITE C Biópsia hepática Biópsia hepática Estadiamento/atividade necroinflamatória Prognóstico Detecção de outras lesões Exames não invasivos Exames não invasivosFibroscan Biópsia hepática Biópsia hepática Estadiamento/atividade necroinflamatória Prognóstico Detecção de outras lesões Exames não invasivos Exames não invasivosFibroscan Diagnóstico

41 HEPATITE C Manifestações extra-hepáticas -forte associação Crioglobulinemia mista Porfiria cutânea tardia Glomerulonefritemembranoproliferativa

42 HEPATITE C Usuários de drogas ilícitas injetáveis (passado recente ou remoto) Usuários de drogas ilícitas injetáveis (passado recente ou remoto) Portadores de condições associadas a alta prevalência Portadores de condições associadas a alta prevalência da infecção pelo HCV: da infecção pelo HCV: a) portadores de HIV a) portadores de HIV b) hemofílicos com história de transfusão por fator b) hemofílicos com história de transfusão por fator de coagulação antes de 1987 de coagulação antes de 1987 c) pacientes submetidos à hemodiálise c) pacientes submetidos à hemodiálise d) pacientes com aumento inexplicável das aminotransferases d) pacientes com aumento inexplicável das aminotransferases e) portadores de tatuagens e) portadores de tatuagens f) uso intranasal de cocaína f) uso intranasal de cocaína Usuários de drogas ilícitas injetáveis (passado recente ou remoto) Usuários de drogas ilícitas injetáveis (passado recente ou remoto) Portadores de condições associadas a alta prevalência Portadores de condições associadas a alta prevalência da infecção pelo HCV: da infecção pelo HCV: a) portadores de HIV a) portadores de HIV b) hemofílicos com história de transfusão por fator b) hemofílicos com história de transfusão por fator de coagulação antes de 1987 de coagulação antes de 1987 c) pacientes submetidos à hemodiálise c) pacientes submetidos à hemodiálise d) pacientes com aumento inexplicável das aminotransferases d) pacientes com aumento inexplicável das aminotransferases e) portadores de tatuagens e) portadores de tatuagens f) uso intranasal de cocaína f) uso intranasal de cocaína Candidatos à triagem sorológica

43 HEPATITE C Receptores de transfusões ou doações de órgãos Receptores de transfusões ou doações de órgãos - Pessoas que receberam hemotransfusões antes - Pessoas que receberam hemotransfusões antes de julho de 1992 de julho de Receptores de transplantes antes de julho de Receptores de transplantes antes de julho de 1992 Crianças de mães infectadas pelo HCV Profissionais da área da saúde Parceiros sexuais de pessoas portadoras de HCV Coorte nascida entre Receptores de transfusões ou doações de órgãos Receptores de transfusões ou doações de órgãos - Pessoas que receberam hemotransfusões antes - Pessoas que receberam hemotransfusões antes de julho de 1992 de julho de Receptores de transplantes antes de julho de Receptores de transplantes antes de julho de 1992 Crianças de mães infectadas pelo HCV Profissionais da área da saúde Parceiros sexuais de pessoas portadoras de HCV Coorte nascida entre Candidatos à triagem sorológica EASL, 2011

44 Fatores preditivos de resposta favorável ao tratamento da hepatite C genótipo 2 ou 3 (RVS em cerca de 80% casos) genótipo 2 ou 3 (RVS em cerca de 80% casos) caucasianos caucasianos carga viral baixa carga viral baixa ausência de cirrose ou fibrose em ponte ausência de cirrose ou fibrose em ponte sexo feminino sexo feminino idade < 40 anos idade < 40 anos adesão ao tratamento adesão ao tratamento cinética viral durante o tratamento cinética viral durante o tratamento IL28B: genótipo CC > CT > TT IL28B: genótipo CC > CT > TT genótipo 2 ou 3 (RVS em cerca de 80% casos) genótipo 2 ou 3 (RVS em cerca de 80% casos) caucasianos caucasianos carga viral baixa carga viral baixa ausência de cirrose ou fibrose em ponte ausência de cirrose ou fibrose em ponte sexo feminino sexo feminino idade < 40 anos idade < 40 anos adesão ao tratamento adesão ao tratamento cinética viral durante o tratamento cinética viral durante o tratamento IL28B: genótipo CC > CT > TT IL28B: genótipo CC > CT > TT Poynard & col., 1998; Poynard & col., 1998; Fried, NEJM, 2002 Hadziyannis Ann Int Med., 2004; Rosen, NEJM, 2011

45 Fatores preditivos de resposta desfavorável ao tratamento da hepatite C genótipo 1 ou 4 genótipo 1 ou 4 carga viral elevada carga viral elevada (> UI/ml, independente do genótipo) (> UI/ml, independente do genótipo) cirrose ou fibrose em ponte cirrose ou fibrose em ponte sexo masculino sexo masculino idade > 40 anos idade > 40 anos co-infecção HIV-HCV co-infecção HIV-HCV resistência à insulina, IMC elevado resistência à insulina, IMC elevado alcoolismo, uso de drogas alcoolismo, uso de drogas Foster, EASL, 2005, Romero Gomez, Gastroenterology, 2005; Zeuzem, Gastroenterology, 2005 genótipo 1 ou 4 genótipo 1 ou 4 carga viral elevada carga viral elevada (> UI/ml, independente do genótipo) (> UI/ml, independente do genótipo) cirrose ou fibrose em ponte cirrose ou fibrose em ponte sexo masculino sexo masculino idade > 40 anos idade > 40 anos co-infecção HIV-HCV co-infecção HIV-HCV resistência à insulina, IMC elevado resistência à insulina, IMC elevado alcoolismo, uso de drogas alcoolismo, uso de drogas Foster, EASL, 2005, Romero Gomez, Gastroenterology, 2005; Zeuzem, Gastroenterology, 2005

46 Objetivos do tratamento Erradicar a infecção pelo vírus C Erradicar a infecção pelo vírus C endpoint: resposta virológica sustentada (RVS) – que equivale a cura da infecção em >99% dos casosendpoint: resposta virológica sustentada (RVS) – que equivale a cura da infecção em >99% dos casos Diminuir/impedir a propagação da doença Diminuir/impedir a propagação da doença Prevenir o desenvolvimento de formas avançadas da doença/complicações (CHC) Prevenir o desenvolvimento de formas avançadas da doença/complicações (CHC) Erradicar a infecção pelo vírus C Erradicar a infecção pelo vírus C endpoint: resposta virológica sustentada (RVS) – que equivale a cura da infecção em >99% dos casosendpoint: resposta virológica sustentada (RVS) – que equivale a cura da infecção em >99% dos casos Diminuir/impedir a propagação da doença Diminuir/impedir a propagação da doença Prevenir o desenvolvimento de formas avançadas da doença/complicações (CHC) Prevenir o desenvolvimento de formas avançadas da doença/complicações (CHC)

47 TRATAMENTO DA HEPATITE C INTERFERON alfa 2a ou 2b - 3MUI sc 3x/semana -Brasil: genótipo 2/3; virgens de tto; RNAHCV < UI/ml; não cirróticos INTERFERON PEGUILADO ALFA 2 a – 180 µg sc 1x/semana Seringa com 0,5ml=180µg INTERFERON PEGUILADO ALFA 2b 1,5µg/kg sc 1x/semana Apresentações de 80, 100 e 120 µg RIBAVIRINA 250mg – 15mg/kg/dia Até 75kg – 1000mg/dia > 75kg – 1250mg/dia

48 HEPATITE C Tipos de resposta ao tratamento HEPATITE C Tipos de resposta ao tratamento AASLD 2009

49 TIPOS DE RESPOSTA RVS – RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA : RNAHCV indetectável 24 semanas após término de tratamento RVR – RESPOSTA VIROLÓGICA RÁPIDA : RNA HCV indetectável na semana 4 de tratamento, mantida até o final do tratamento RVP – RESPOSTA VIROLÓGICA PRECOCE : RNA HCV detectável na semana 4, mas indetectável na semana 12, mantida até o final do tratamento RVL – RESPOSTA VIROLÓGICA LENTA : RNA com queda 2log, mas detectável na semana 12, RNAHCV indetectável na semana 24, mantido até o final do tratamento RN – null responder : Queda <2log na semana 12 em relação ao nível basal RP – Partial nonresponse : Queda >2log na semana 12 em relação ao nível basal, porém com RNAHCV detectável nas semanas 12 e 24. Breakthrough : Reaparecimento do RNAHCV a qualquer tempo durante o tratamento após resposta virológica

50 Hepatite C: Evolução do tratamento % IFN/RB V 6m PEGIFN 12m PEGIFN/RBV 12m IFN/RBV 12m IFN 12m IFN 6m Adaptado Strader & col., Hepatology, 2004 Resposta virológica sustentada

51 Ciclo de vida do HCV Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012 Alvos potenciais para ação de drogas Ligação do vírus ao receptor específico na célula Síntese de poliproteína que é clivada pelas proteases Drogas antivirais com alvo no hospedeiro: inibidores ciclofilina e silibinina Empacotamento /maturação do vírus Replicação do RNA viral

52 Protease Inhibitors NS3-4A Protease NS5A Inhibitors NS5ANS5B Polymerase Inhibitors Antivirais de ação direta (DAAs) Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012

53 Ghany MG et al, Hepatology 2011 Pacientes virgens de tratamento Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 Pacientes virgens de tratamento Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 SPRINT-2 *triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem BOC: fixo** BOC-RGT* SOC: PEG+RBV SVR (%) 30% Lead-in: 4 sem

54 resposta virologia rápida (RVR: 4ª sem) e RVS Sprint-2Sprint-2 Ghany MG et al, Hepatology 2011 SVR (%) BOC: fixo** BOC-RGT* SOC: PEG+RIBV Lead-in: 4 sem * triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem Pacientes virgens de tratamento Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 Pacientes virgens de tratamento Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1

55 ADVANCEADVANCE Ghany MG et al, Hepatology 2011 Telaprevir* Telaprevir** SOC PEG+RIBV) Pacientes virgens de tratamento Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 Pacientes virgens de tratamento Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 *triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem: para 24sem **triplo com Telaprevir 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 8 sem + PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem: para 24sem SVR (%) 30%

56 RVR: neg sem 4 e 12 & duração do tratamento ILLUMINATEILLUMINATE Ghany MG et al, Hepatology 2011 SVR (%) Pacientes virgens de tratamento Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 Pacientes virgens de tratamento Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento Genótipo 1 triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + se ERVR na sema 20 recebia mais 4 sem ou 28sem de PEG Ribav; se não eRVR: mais 24sem SOC

57 SVR (%) Ghany MG et al, Hepatology 2011 Pacientes não respondedores a tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina Boceprevir: Pacientes não respondedores a tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina BOC: RGT** BOC- fixo* SOC: PEG+RIBV Lead -in: 4 sem * Triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem (total 48sem) **triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem (se neg nas sem 8 e 12) (total 36sem) **triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem +12 sem SOC (se neg só na 12sem) (total 48sem) RESPOND -2

58 Ghany MG et al, Hepatology 2011 SVR (%) Pacientes não respondedores a Telaprevir: Pacientes não respondedores a tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina Pacientes não respondedores a Telaprevir: Pacientes não respondedores a tratamento prévio com PEG-IFN e Ribavirina TELAPREVIR* TELAPREVIR** SOC PEG+RIBV) REALIZEREALIZE * *triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + 36 SEM PEG Ribavvirina (48sem) **: com lead in

59 Inibidores de protease: interação droga-droga Boceprevir e Telaprevir: metabolização hepática (via cit. P450 CYP3A ). Inibidores do CYP3A : podem aumentar a concentração plasmática de drogas metabolizadas pela mesma via:.prolongar efeito terapêutico e/ou.provocar toxicidade Uso concomitante de drogas que induzem CYP3A pode : diminuir a concentração plasmática de boceprevir ou telaprevir e reduzir seus efeitos terapêuticos Telaprevir: inibidor do transporte de PGP e pode aumentar a concentração plasmática de drogas que são substratos para PGP transporte e aumentar reações adversas. Boceprevir e Telaprevir: metabolização hepática (via cit. P450 CYP3A ). Inibidores do CYP3A : podem aumentar a concentração plasmática de drogas metabolizadas pela mesma via:.prolongar efeito terapêutico e/ou.provocar toxicidade Uso concomitante de drogas que induzem CYP3A pode : diminuir a concentração plasmática de boceprevir ou telaprevir e reduzir seus efeitos terapêuticos Telaprevir: inibidor do transporte de PGP e pode aumentar a concentração plasmática de drogas que são substratos para PGP transporte e aumentar reações adversas.

60 Inibidores de protease: efeitos colaterais Anemia Disgeusia prurido cutâneo rash cutâneo Desconforto anal dor anal Sangramento anal Náusea Diarreia Anemia Disgeusia prurido cutâneo rash cutâneo Desconforto anal dor anal Sangramento anal Náusea Diarreia Boceprevir prurido cutâneo rash cutâneo Desconforto anal dor anal Sangramento anal Náusea vômitos Diarreia Anemia Insônia cefaleia prurido cutâneo rash cutâneo Desconforto anal dor anal Sangramento anal Náusea vômitos Diarreia Anemia Insônia cefaleia Telaprevir Mauss et al, 2012

61 incorporação do Boceprevir e Telaprevir no arsenal terapêutico melhorou a taxa de RVS em pacientes genótipo 1. A resposta guiada permite encurtar o tratamento para semanas em proporção significativa de pacientes. Uso em combinação com PEG-IFN e Ribavirina Efeito limitado em não respondedores parciais e nulos Limitação: resistência viral, efeitos colaterais, interação de drogas, não tolerância/não resposta em um grupo de pacientes (transplante, imunossuprimido, doença hepática avançada). incorporação do Boceprevir e Telaprevir no arsenal terapêutico melhorou a taxa de RVS em pacientes genótipo 1. A resposta guiada permite encurtar o tratamento para semanas em proporção significativa de pacientes. Uso em combinação com PEG-IFN e Ribavirina Efeito limitado em não respondedores parciais e nulos Limitação: resistência viral, efeitos colaterais, interação de drogas, não tolerância/não resposta em um grupo de pacientes (transplante, imunossuprimido, doença hepática avançada). Mensagens

62 Novas abordagens usando combinações de DAAs sem IFN com ou sem ribavirina estão em estudo, sendo observada rápida e profunda queda HCV RNA. O HCV poderá ser erradicado com regime sem IFN. A combinação ideal ainda não foi encontrada mas espera-se progresso nesse sentido nos próximos 5-10 anos. A eficácia das novas drogas e combinações têm potencial de propiciar tratamento finito e de curar todos os pacientes infectados. Novas abordagens usando combinações de DAAs sem IFN com ou sem ribavirina estão em estudo, sendo observada rápida e profunda queda HCV RNA. O HCV poderá ser erradicado com regime sem IFN. A combinação ideal ainda não foi encontrada mas espera-se progresso nesse sentido nos próximos 5-10 anos. A eficácia das novas drogas e combinações têm potencial de propiciar tratamento finito e de curar todos os pacientes infectados. Mensagens

63 Prof. Dra. Ana Martinelli Dra. Marcia Villanova Divisão de Gastroenterologia Departamento de Clínica Médica HCFMRP – USP


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